ESORMA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ESORMA (ESORMA)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flacone contiene esomeprazolo sodico equivalente a 40 mg di esomeprazolo;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa porosa o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nei disturbi dell'acidità. Preparati per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica.

Codice ATC A02B C05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione dell’acido gastrico attraverso un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo possiedono attività farmacologica simile.

Localizzazione e meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canali secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi (pompa protonica), inibendo così sia la secrezione basale che quella stimolata dell’acido.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di assunzione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH gastrico superiore a 4 è stato mantenuto in media rispettivamente per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (MRGE). L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), utilizzata come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione dose-dipendente tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione continua endovenosa alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico superiore a 4 e superiore a 6 è stato mantenuto in media rispettivamente per 21 ore e da 11 a 13 ore nell’arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida

Dopo somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso è guarito dopo 4 settimane e il 93 % dopo 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con ulcera peptica endoscopicamente confermata di classe Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9 %, 43 %, 38 % e 10 %) secondo la classificazione di Forrest, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con soluzione per infusione di esomeprazolo (n=375) o placebo (n=389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione continua alla velocità di 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a trattamento orale aperto con esomeprazolo 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo esomeprazolo e del 10,3 % nel gruppo placebo. Dopo 30 giorni di terapia, l’incidenza di emorragia ricorrente è stata rispettivamente del 7,7 % nel gruppo esomeprazolo e del 13,6 % nel gruppo placebo.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento del livello di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere sospeso per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA, in modo che questo possa normalizzarsi, poiché può risultare elevato dopo trattamento con IPP.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente correlato all’aumento del livello di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamento prolungato con esomeprazolo orale.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali, è stato osservato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono un effetto fisiologico conseguente all’accentuata inibizione della secrezione gastrica, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compreso l’uso di IPP, porta ad un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 mese e 1 anno) sono stati valutati efficacia e sicurezza dell’uso del farmaco in pazienti con segni e sintomi di MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase cieca a doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo nel raggiungimento dell’endpoint primario e nell’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età <1 mese) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza dell’esomeprazolo in pazienti con MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo rispetto all’endpoint primario, ovvero il cambiamento nel numero di episodi di sintomi di MRGE rispetto al valore basale.

I risultati ottenuti negli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età <1 mese e 1–11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo intraluminale < 4,0. Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con MRGE (età da <1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con IPP, nel 61 % dei bambini è stata osservata una iperplasia delle cellule ECL di grado lieve, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stato osservato sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione del solfone dell’esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono prevalentemente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, cioè metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non si osserva tendenza all’accumulo con l’uso una volta al giorno.

Dopo somministrazione ripetuta del farmaco alla dose di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima (C_max) è di circa 13,6 µmol/l. La C_max media dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un aumento minore (circa il 30 %) dell’AUC con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una crescita lineare dose-dipendente dell’AUC dopo somministrazione di esomeprazolo come infusione endovenosa della durata di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Quasi l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene eliminato sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1 % della sostanza originale viene escreto nelle urine.

Pazienti di gruppi particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ±1,5 % della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionante e viene definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100 % più alta nei metabolizzatori lenti rispetto a soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). La C_max media è risultata aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate anche dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Sesso

Dopo singola somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, l’AUC media nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non si osserva differenza legata al sesso dopo somministrazione ripetuta del farmaco una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo in pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate può essere compromesso. In pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’AUC dell’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nei casi di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale in bolo di 80 mg, un’infusione prolungata del farmaco alla velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non ci si aspetta un cambiamento nel metabolismo nei pazienti con alterazioni renali.

Anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente modificato negli individui anziani (71-80 anni).

Popolazione pediatrica

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, a dosi ripetute, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione di 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

La Tabella 1 riporta i risultati dell’impatto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione della durata di 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata mediante infusione della durata di 30 minuti. La concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (C_{ss, max}) è stata valutata 5 minuti dopo la somministrazione della dose in tutti i gruppi d’età pediatrica, e 7 minuti dopo la somministrazione della dose di 40 mg e al termine dell’infusione di 20 mg negli adulti.

Tabella 1

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno probabilmente a causa di ridotta attività del CYP2C19, l'altro a causa dell'assunzione concomitante di un inibitore del CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione di 10, 20 e 30 minuti diminuirà mediamente rispettivamente del 37–49 %, 54–66 % e 61–72 % in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione di tre minuti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio.

• Prevenzione della ricomparsa di emorragia in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• MRGE in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale.

L’esomeprazolo non deve essere usato contemporaneamente al nelfinavir (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni»).

Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’interazione tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell’inibizione del CYP2C19.

È stato osservato un calo dei livelli plasmatici di atazanavir e nelfinavir con l’uso concomitante di omeprazolo; pertanto, l’associazione di questi farmaci non è raccomandata. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione all’atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione all’atazanavir. L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione all’atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo a 20 mg al giorno. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del nelfinavir del 36–39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del suo metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%.

Un aumento della concentrazione plasmatica di saquinavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) dell’80–100% è stato osservato con l’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo a 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). L’esomeprazolo a 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo a 40 mg al giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato, mentre l’associazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata.

Metotrexato

Con l’uso concomitante di metotrexato e IPP, nei pazienti alcuni livelli del metotrexato sono aumentati. Potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente l’assunzione di esomeprazolo durante la terapia con alte dosi di metotrexato.

Tacrolimus

Con l’uso concomitante di esomeprazolo sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere adeguata.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e altri IPP può causare un ridotto o aumentato assorbimento di farmaci la cui assunzione dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con l’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità della digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici della digossina sono stati raramente segnalati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo nei pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione plasmatica di digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Studi sull’interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo sui farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di tre giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

L’assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha ridotto il clearance del substrato CYP2C19 diazepam del 45%.

Fenitoina

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, le concentrazioni minime plasmatiche di fenitoina in pazienti con epilessia sono aumentate del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

L’omeprazolo, come l’esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In uno studio incrociato su volontari sani, l’uso di omeprazolo a 40 mg ha causato un aumento della Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

L’assunzione concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell’AUC del 32% e del periodo di dimezzamento (t1/2) del 31%, ma non è stato osservato un significativo aumento della Cmax di cisapride nel plasma. Un lieve allungamento dell’intervallo QTc osservato con l’uso di cisapride da solo non è aumentato con l’uso concomitante di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo in pazienti in trattamento con warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione del sangue è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, con l’uso orale di esomeprazolo sono stati segnalati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo del rapporto normalizzato internazionale (INR) con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio all’inizio e alla fine del trattamento concomitante di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica del 14%.

In uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato assunto insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente) rispetto all’uso di clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica in questi soggetti sono stati simili nei gruppi trattati con clopidogrel come monoterapia e con clopidogrel in associazione a esomeprazolo e ASA. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell’interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere evitato.

Farmaci studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante brevi studi sull’uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’uso concomitante orale di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’AUC dell’esomeprazolo. L’uso concomitante di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può causare un aumento dell’esposizione all’esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci (come la rifampicina e l’erba di San Giovanni) in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo con pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di qualsiasi sintomo preoccupante (ad esempio, marcata perdita di peso imprevista, vomito ricorrente, disfagia, ematemesis o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, va esclusa la presenza di una patologia maligna, poiché esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

Esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò va tenuto in considerazione nei pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento a lungo termine.

Ipermagnesiemia

Casi di grave ipomagnesiemia sono stati riportati in pazienti trattati con IPP, come esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi dopo un anno di trattamento. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, crampi, capogiri e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, il quadro clinico è migliorato con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione degli IPP.

Nei pazienti che necessitano di un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci in grado di indurre ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare il livello di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente se utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Questo aumento può essere in parte attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e devono ricevere un'adeguata assunzione di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni cutanee, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgia, il paziente deve consultare immediatamente il medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con esomeprazolo. Il verificarsi di LECS in pazienti precedentemente trattati con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con IPP è considerata necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

Esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, va considerata la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata pienamente chiarita. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Sono stati riportati casi molto rari di reazioni cutanee avverse gravi (SCARs) in seguito al trattamento con esomeprazolo, inclusa eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi di reazioni cutanee avverse gravi EM/SJS/TEN/DRESS e devono consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

In caso di comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva / deve essere garantito un rigoroso monitoraggio del paziente.

Non è consigliato ripetere la somministrazione del medicinale in pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Livelli elevati di CgA possono interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitare ciò, l'assunzione di esomeprazolo deve essere sospesa temporaneamente almeno cinque giorni prima della misurazione del CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si raccomanda una nuova misurazione dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con IPP.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indica rischio di malformazioni congenite o effetti tossici del farmaco sul feto. Negli studi sugli animali, esomeprazolo non ha mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale.

Gli studi sulla miscela racemica negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Esorma deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici di esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

Gli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva a causa del suo effetto tossico.

Allattamento

Non è noto se esomeprazolo passi nel latte materno. Le informazioni sull'effetto di esomeprazolo su neonati/lattanti sono insufficienti. Esorma non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sulla miscela racemica di omeprazolo negli animali indicano l'assenza di effetti di omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Esomeprazolo ha un impatto minimo sulla capacità di guidare automezzi o di lavorare con macchinari. Sono state osservate reazioni avverse come capogiri (non comune) e visione offuscata (non comune) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Se tali disturbi si manifestano, i pazienti non devono guidare automezzi né lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il farmaco può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20-40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti che ricevono trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio deve essere somministrato il medicinale alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale del farmaco il più rapidamente possibile.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo trattamento endoscopico terapeutico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale sotto forma di infusione bolus in 30 minuti, seguita da un’infusione endovenosa prolungata del farmaco alla velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (quando applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Dosaggio 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio bolus 80 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dosaggio 8 mg/ora

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora).

Pazienti appartenenti a gruppi particolari

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Poiché l’esperienza con il farmaco nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

ERGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di esomeprazolo di 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di 80 mg di esomeprazolo per infusione, un’ulteriore somministrazione mediante infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore potrebbe essere sufficiente (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Bambini

Dosaggio

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Come inibitore della secrezione gastrica quando la somministrazione orale del farmaco non è possibile

Nei pazienti che non possono assumere il farmaco per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno durante il periodo completo di trattamento dell’ERGE (le dosi sono indicate nella tabella 2).

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata e i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale del farmaco il più rapidamente possibile.

Tabella 2

Dosaggi raccomandati di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi applicabili)»).

Iniezioni

Dose da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi applicabili)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso singolo.

Se non è necessario l’intero contenuto ricostituito del flaconcino, il farmaco non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Preparare la soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa al flaconcino di Esorma 40 mg.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flaconcino di Esorma 40 mg in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa.

Soluzione per infusione da 80 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini di Esorma 40 mg in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica

Esorma può essere somministrato ai bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretoio quando l’assunzione orale del medicinale non è possibile.

Sovradosaggio

L’esperienza riguardo a sovradosaggio volontario è attualmente molto limitata. I sintomi osservati dopo l’assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e pertanto è scarsamente eliminato con la dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve fornire un trattamento sintomatico e adottare misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse che si verificano più frequentemente durante gli studi clinici (nonché nel periodo successivo alla commercializzazione del medicinale), si segnalano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale risulta essere coerente per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Le reazioni avverse al medicinale elencate di seguito sono state osservate o sospettate durante i programmi di studi clinici sull'esomeprazolo con somministrazione orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-marketing relativa alla somministrazione orale del medicinale. Le reazioni sono classificate per categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1000 - <1/100); raro (≥1/10000 - <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

* Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni visive irreversibili sono state segnalate sporadicamente in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente ad alte dosi, tuttavia non è stato stabilito un nesso di causalità.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio internazionale randomizzato e aperto per valutare la farmacocinetica dell'amministrazione endovenosa multipla di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del medicinale (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni). I dati sulla sicurezza del farmaco sono coerenti con il noto profilo di sicurezza di Esorma; non sono emerse nuove preoccupazioni relative alla sicurezza dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezionamento.

1 o 10 flaconi in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Immacul Lifesciences Private Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Località Tantewal, Ropar Road, Nalagarh, distretto Solan, 174101, India.