LEVICYTAM 500

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Levicytam 250 (Levicitam 250) Levicytam 500 (Levicitam 500)

Composizione:

Principio attivo: levitiracetam;

1 compressa contiene 250 mg o 500 mg di levitiracetam;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, copovidone, crospovidone, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato, rivestimento filmogeno Opadry II White (polietilenglicole, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levitiracetam. Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), strutturalmente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Mecanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente noto. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca²⁺ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta dall’azione dello zinco e delle β-carbolina. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A correlava con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettica del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levetiracetam impedisce l'insorgenza di convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti pro-convulsivanti. Il suo metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi epilettiche parziali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica

Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e presenta una bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il clearance non cambia. Non sono state osservate evidenze di effetti di genere, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una notevole correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e dopo 4 ore dall’assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è vicina al 100%. Le concentrazioni massime nel plasma (C_max) si raggiungono dopo 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (C_max) sono generalmente pari a 31 e 43 µg/ml dopo una dose singola da 1000 mg e dopo una dose ripetuta da 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è alterato dalla presenza di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levetiracetam nell'uomo è minimo. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoenzimi del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L'idrolisi del gruppo acetammide avviene in molteplici tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall'idrossilazione dell'anello pirrolidonico (1,6% della dose), l'altro dallo scissione dell'anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l'attività delle principali isoenzimi del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell'epossidoidrasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell'acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levetiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardanti le interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarina indicano che in vivo non ci si aspetta un'induzione clinicamente significativa degli enzimi. Pertanto, interazioni farmacologiche del levetiracetam con altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, in media il 95% della dose, viene eliminata attraverso i reni (circa il 93% della dose viene escreta entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L'escrezione cumulativa di levetiracetam e del suo metabolita principale nelle urine entro le prime 48 ore è rispettivamente del 66% e del 24% della dose. Il clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L'eliminazione del levetiracetam correla con il clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Alterazioni della funzionalità renale

Il clearance totale apparente di levetiracetam e del suo metabolita principale correla con il clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adeguare la dose di mantenimento giornaliera di levetiracetam in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Nei pazienti con anuria allo stadio terminale della malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta di dialisi frazionata di 4 ore, viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono state osservate variazioni significative del clearance di levetiracetam. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, il clearance di levetiracetam è ridotto di oltre il 50%, a causa di un’associata compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) a bambini affetti da epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per il peso corporeo, è circa il 30% più elevato rispetto a quello osservato negli adulti epilettici. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini epilettici (4-12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dopo l’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano in modo lineare e proporzionale alla dose. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore; il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima linea) nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata recentemente diagnosticata l'epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• di crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi ultimi, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente significative del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell'interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (dai 4 ai 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con somministrazione orale di levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di regime di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che il clearance del levetiracetam è del 20% più elevato nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori di enzimi epatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

Il probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce il clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metotrexato.

È stato riportato che l'assunzione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance del metotrexato, portando ad un aumento e/o prolungamento della concentrazione ematica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexato e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono un trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli di LH e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi.

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un'ora prima e un'ora dopo l'assunzione di levetiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall'assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto con i pasti. Non sono disponibili dati riguardo all'interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levitiracetam. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta.

L’uso di levitiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo.

Sono stati riportati raramente casi di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in seguito all’uso di levitiracetam, di solito all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso levitiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi di meta-analisi degli studi randomizzati controllati con placebo sui farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere avvertiti della necessità di informare il medico in caso di sintomi depressivi, pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento anomalo e aggressivo.

Il levitiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levitiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indicano cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. Se si osserva tale comportamento, si deve considerare la possibilità di modificare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per informazioni sull’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi.

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levitiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle convulsioni. Questo effetto paradossale è stato generalmente riportato entro il primo mese dall’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione o la riduzione della dose. Ai pazienti si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia. Ad esempio, una ridotta efficacia del trattamento o un peggioramento delle crisi è stato segnalato in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali del sodio voltaggio-dipendenti.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG.

È noto che durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi rari di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il levitiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QTc, o nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o alterazioni elettrolitiche.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è adatto per l’uso in neonati e bambini di età inferiore a 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano effetti sullo sviluppo e la maturazione sessuale. Tuttavia, l’impatto a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levitiracetam deve essere riesaminato se una donna prevede una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa di levitiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive, con possibili conseguenze gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la terapia monodose, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

È noto che un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levitiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni gravi. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con Levicytam in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Il levitiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levitiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levitiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). È necessario garantire un’adeguata sorveglianza clinica delle donne in gravidanza trattate con levitiracetam.

Allattamento al seno.

Il levitiracetam passa nel latte materno; pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se il levitiracetam deve essere usato durante l’allattamento, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio del trattamento e l’importanza dell’allattamento al seno.

Effetto sulla funzione riproduttiva.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva.

Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il levitiracetam ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono una maggiore concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di autoveicoli e dall’uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 somministrazioni uguali.

Attacchi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg.

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può prescrivere una dose iniziale più bassa di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle convulsioni e potenziali effetti indesiderati. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in funzione del peso corporeo, vedere la sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere l'assunzione del medicinale, si raccomanda di farlo gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Popolazioni particolari di pazienti.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

È raccomandata una correzione del dosaggio nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere la sezione «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale.

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per la correzione del dosaggio negli adulti, utilizzare la tabella riportata di seguito.

Per correggere il dosaggio sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearance della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato sulla base della concentrazione sierica di creatinina, utilizzando la seguente formula:

[140 ─ età (in anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = ________________________________________________________ × 0,85 (per le donne)

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SCT), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = ___________________________ × 1,73

SCT del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg.

* Nel primo giorno di trattamento si raccomanda l'assunzione di una dose di carico di 750 mg.

** Dopo la dialisi si raccomanda l'assunzione di una dose aggiuntiva di 250-500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearance del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti adulti con compromissione della funzione renale.

Per adolescenti, bambini e neonati, la clearance corporea (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata sulla base della concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei bambini di età fino a 13 anni e nelle adolescenti femmine, ks = 0,55; negli adolescenti maschi, ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzione renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosaggi inferiori a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, deve essere utilizzata la soluzione orale Levicytam.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo la dialisi si raccomanda un’ulteriore dose di 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre del 50% la dose giornaliera di mantenimento.

Fanciulli.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, la concentrazione e il dosaggio più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare il medicinale Levicytam in forma di soluzione orale. Inoltre, le concentrazioni disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi il trattamento deve essere iniziato con il medicinale Levicytam in soluzione orale.

Monoterapia.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Levicytam nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni come monoterapia non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con epilessia diagnosticata per la prima volta

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Per i neonati e i bambini di età inferiore ai 6 anni è preferibile utilizzare il medicinale Levicytam in forma di soluzione orale.

Nei bambini di età pari o superiore a 6 anni, la soluzione orale Levicytam deve essere utilizzata per dosaggi del medicinale inferiori a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, nonché per pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Per i bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio deve essere stabilito secondo lo schema previsto per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi.

Nei neonati deve essere utilizzato il medicinale in forma di soluzione orale.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Il medicinale Levicytam in soluzione orale deve essere utilizzato nei neonati di età superiore a 1 mese e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Sovradosaggio .

Sintomi.

In caso di sovradosaggio sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, confusione mentale e coma.

Trattamento .

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si effettua un trattamento sintomatico,

incluso l'uso di emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e fino al 74% del metabolita primario).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono faringite nasale, sonnolenza, cefalea, affaticamento e vertigini. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo, nei quali hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati dall'esperienza con l'uso di levetiracetam in studi aperti estesi e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile tra diverse fasce d'età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (relativamente ad adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella seguente tabella secondo la classificazione per sistemi e organi, con indicazione della relativa frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Tabella 3

* La prevalenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

** Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi molto rari di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Il rischio di anoressia aumenta con l’uso concomitante di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l’interruzione del levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti si è osservata una soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono verificati generalmente all’inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Bambini.

È noto che, complessivamente, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi clinici controllati con placebo e studi aggiuntivi in aperto. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto levetiracetam negli studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi clinici controllati con placebo e studi aggiuntivi in aperto. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto levetiracetam negli studi controllati con placebo. In entrambi i gruppi di età menzionati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull’uso di levetiracetam nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-marketing sulla sicurezza del trattamento con levetiracetam, sono stati inclusi 101 neonati di età inferiore a 12 mesi. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell’uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è in generale simile tra i diversi gruppi di età e per tutte le indicazioni approvate nell’epilessia. I risultati sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei bambini, ottenuti negli studi clinici controllati con placebo, sono coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitabilità (frequente, 3,4%), alterazione dell’umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o rispetto al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o rispetto al profilo generale di sicurezza.

È noto che in uno studio sulla sicurezza condotto nei bambini al fine di dimostrare l’equivalenza terapeutica rispetto a un controllo attivo, è stato valutato l’effetto di levetiracetam sugli aspetti cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Levetiracetam non si è dimostrato differente (non meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al basale nell’attenzione e nella memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). È stato riportato che nei pazienti trattati con levetiracetam durante lo studio di follow-up, in media, non si è verificato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive; in particolare, i punteggi relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al basale.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione. 10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SRL «Farmа Start».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 03124, città di Kiev, viale Vatslava Havela, 8.