LEMTRADA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEMTRADA (LEMTRADA®)

Composizione:

principio attivo: alemtuzumab;

1,2 ml di concentrato contengono 12 mg di alemtuzumab;

1 flaconcino contiene 12 mg di alemtuzumab;

eccipienti: sodio idrogenofosfato (E 339); edetato disodico diidrato; cloruro di potassio (E 508); diidrogenofosfato di potassio (E 340); polisorbato 80 (E 433); cloruro di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: concentrato limpido, incolore o leggermente giallastro, pH 7,0–7,4.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Alemtuzumab. Codice ATC L04A A34.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ottenuto mediante tecnologia del DNA ricombinante, diretto contro la glicoproteina CD52 presente sulla superficie cellulare, con una massa molecolare di 21-28 kDa. Alemtuzumab è un anticorpo della classe IgG1 kappa con regioni costanti e regioni di impalcatura variabili umane e regioni determinanti la complementarietà derivate da un anticorpo monoclonale murino (prodotto nell'organismo del ratto). La massa molecolare approssimativa dell'anticorpo è di 150 kDa.

Alemtuzumab si lega all'antigene CD52 presente sulla superficie cellulare, espresso in alte concentrazioni sui linfociti T (CD3+) e B (CD19+) e in concentrazioni più basse sui linfociti natural killer, monociti e macrofagi. CD52 è presente in concentrazioni trascurabili o assente sui neutrofili, plasmacellule e cellule staminali del midollo osseo. L'azione di alemtuzumab si realizza attraverso la citolisi mediata dagli anticorpi e il lisi mediato dal complemento dopo il legame superficiale con i linfociti T e B.

Il meccanismo attraverso cui Lemtrada esercita i suoi effetti terapeutici nella sclerosi multipla (SM) non è attualmente completamente chiarito. Tuttavia, studi indicano effetti immunomodulatori tramite eliminazione e successiva ripopolazione dei linfociti, inclusi:

• modifiche nel numero, rapporto e caratteristiche di alcune sottopopolazioni linfocitarie dopo il trattamento;
• aumento del numero di sottopopolazioni regolatorie di cellule T;
• aumento del numero di linfociti T e B della memoria;
• effetto transitorio sui componenti dell'immunità innata (cioè neutrofili, macrofagi, cellule NK).

La riduzione del numero di linfociti T e B circolanti indotta da Lemtrada e la loro successiva ripopolazione possono ridurre il potenziale di recidiva della malattia, rallentandone così la progressione.

Effetti farmacodinamici. Lemtrada riduce i livelli di linfociti T e B circolanti dopo ogni ciclo di trattamento, con i livelli più bassi osservati un mese dopo il ciclo (corrispondente al punto temporale più precoce di valutazione post-trattamento negli studi di fase III). Nel tempo si verifica una ripopolazione linfocitaria, con il recupero dei livelli delle cellule B che generalmente avviene entro 6 mesi. I livelli di linfociti CD3+ e CD4+ aumentano più lentamente verso la normalità, ma di solito non tornano ai livelli basali entro 12 mesi dal trattamento. Circa il 40% dei pazienti ha raggiunto il limite inferiore della norma (LIN) per il conteggio totale di linfociti entro 6 mesi dopo ogni ciclo di trattamento, e circa l'80% dei pazienti ha raggiunto il LIN entro 12 mesi dopo ogni ciclo.

Neutrofili, monociti, eosinofili, basofili e cellule natural killer mostrano solo variazioni transitorie in risposta al trattamento con Lemtrada.

Efficacia e sicurezza clinica. La sicurezza e l'efficacia di alemtuzumab nella SM sono state valutate in 3 studi clinici randomizzati, in cieco per il valutatore, con confronto attivo e in 1 ulteriore studio non controllato, in cieco per il valutatore, su pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR).

La Tabella 1 riporta informazioni sul disegno degli studi/dati demografici dei pazienti (studi 1, 2, 3 e 4).

Tabella 1

* Sono stati definiti pazienti con almeno 1 ricaduta durante il trattamento con interferone beta o acetato di glatiramer dopo aver ricevuto tale terapia per almeno 6 mesi.

‡ Il punto finale primario dello studio è stato valutato dopo 3 anni. Un ulteriore follow-up ha fornito dati per un periodo con mediana della durata di 4,8 anni (con un periodo di osservazione massimo di 6,7 anni).

Nella Tabella 2 sono riportati i risultati ottenuti negli studi 1 e 2.

Tabella 2

1. Gli endpoint primari erano la RAR e la PCI. Lo studio era considerato positivo se si raggiungeva almeno uno di questi due endpoint primari.

2. La PCI era definita come un aumento di almeno 1,0 punto nella scala EDSS ampliata (EDSS) rispetto al valore basale (per i pazienti con valore basale EDSS pari a 0, si considerava un aumento di 1,5 punti), mantenuto per almeno 6 mesi.

3. Valutato mediante un modello misto per misurazioni ripetute.

Fig. Tempo al peggioramento confermato della disabilità (per un periodo di 6 mesi) nello studio 2

Gravità delle ricadute

Negli studi sull’impatto del trattamento sulla frequenza delle ricadute, analisi secondarie condotte nello studio 1 (CAMMS323) hanno mostrato che il trattamento con Lemtrada alla dose di 12 mg/giorno determinava un numero statisticamente significativo di pazienti con ricadute gravi ridotto del 61% (p = 0,0056) e un numero statisticamente significativo di ricadute che richiedevano l’uso di farmaci steroidei ridotto del 58% (p < 0,0001), rispetto al gruppo trattato con IFNB-1a.

Analisi secondarie condotte nello studio 2 (CAMMS32400507) hanno mostrato che il trattamento con Lemtrada alla dose di 12 mg/giorno determinava un numero statisticamente significativo di pazienti con ricadute gravi ridotto del 48% (p = 0,0121) e un numero statisticamente significativo di ricadute che richiedevano l’uso di farmaci steroidei ridotto del 56% (p < 0,0001) o ricoveri ridotti del 55% (p = 0,0045), rispetto al gruppo trattato con IFNB-1a.

Miglioramento confermato dello stato di disabilità (MCD)

Il tempo al MCD era definito come una riduzione di almeno 2 punti in almeno un item della scala EDSS rispetto al valore basale, mantenuta per almeno 6 mesi. Il MCD è un indicatore di miglioramento sostenuto della disabilità. Nello studio 2, il 29% dei pazienti trattati con Lemtrada ha raggiunto questo endpoint, rispetto al 13% nel gruppo trattato con IFNB-1a sottocutaneo. Tale differenza è risultata statisticamente significativa (p = 0,0002).

Lo studio 3 (studio di Fase II CAMMS223) ha valutato la sicurezza ed efficacia di Lemtrada in pazienti con SMRR per un periodo di 3 anni. Al momento dell’inclusione, i pazienti avevano un punteggio EDSS compreso tra 0 e 3,0, almeno 2 episodi clinici di SM nei 2 anni precedenti e almeno una lesione cerebrale con captazione di gadolinio. I pazienti non avevano ricevuto alcun trattamento precedente per la SM. I pazienti hanno ricevuto Lemtrada alla dose di 12 mg/giorno (N = 108) o 24 mg/giorno (N = 108), somministrato una volta al giorno per 5 giorni nel mese 0 e per 3 giorni nel mese 12, oppure iniezioni sottocutanee di IFNB-1a 44 mcg (N = 107) tre volte alla settimana per 3 anni. 46 pazienti hanno ricevuto un terzo ciclo di trattamento con Lemtrada alla dose di 12 mg/giorno o 24 mg/giorno per 3 giorni nel mese 24.

Dopo 3 anni di trattamento con Lemtrada, si è osservata una riduzione del 76% del rischio di PCI mantenuto per 6 mesi (rapporto di rischio 0,24 [IC 95%: 0,110; 0,545], p < 0,0006) e una riduzione della RAR del 67% (rapporto di frequenza 0,33 [IC 95%: 0,196; 0,552], p < 0,0001) rispetto al trattamento con IFNB-1a sottocutaneo. Il trattamento con Lemtrada alla dose di 12 mg/giorno ha determinato punteggi EDSS statisticamente significativi più bassi (miglioramento rispetto al basale) durante 2 anni di osservazione rispetto a IFNB-1a (p < 0,0001).

In un sottogruppo di pazienti con SMRR con 2 o più ricadute nell’anno precedente e almeno una lesione con captazione di gadolinio in T1, la frequenza annua di ricadute era di 0,26 (IC 95%: 0,20; 0,34) nel gruppo trattato con Lemtrada (n = 205) e di 0,51 (IC 95%: 0,40; 0,64) nel gruppo trattato con IFNB-1a (n = 102) (p < 0,0001). Questa analisi includeva dati solo dagli studi di Fase III (CAMMS324 e CAMMS323) a causa delle differenze nei protocolli di lettura delle immagini RM tra gli studi di Fase II e III. Questi risultati derivano da un’analisi post hoc e devono essere interpretati con cautela.

Dati di efficacia a lungo termine

Lo studio 4 era uno studio di Fase III, multicentrico, aperto, in cieco per la valutazione, esteso per la valutazione dell’efficacia e sicurezza, che includeva pazienti con SMRR precedentemente arruolati negli studi 1, 2 o 3 (studi di Fase II e III), per valutare l’efficacia e sicurezza a lungo termine di Lemtrada. Questo studio ha fornito dati di efficacia e sicurezza per un periodo la cui mediana di durata era di 6 anni dall’arruolamento negli studi 1 e 2. I pazienti in questo studio esteso (studio 4) potevano ricevere cicli aggiuntivi di Lemtrada in caso di ripresa dell’attività della malattia documentata, definita come ≥ 1 ricaduta di SM e/o comparsa di ≥ 2 nuove lesioni o aumento di ≥ 2 lesioni esistenti al cervello o midollo spinale alla risonanza magnetica (RM). I cicli aggiuntivi di Lemtrada erano somministrati alla dose di 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale 36 mg), non prima di 12 mesi dal ciclo precedente.

Il 91,8% dei pazienti trattati con Lemtrada 12 mg negli studi 1 e 2 è stato incluso nello studio 4. L’82,7% di questi pazienti ha completato lo studio. Circa la metà (51,2%) dei pazienti che inizialmente ricevevano Lemtrada 12 mg/giorno negli studi 1 o 2 e inclusi nello studio 4 ha ricevuto solo i due cicli iniziali di Lemtrada e non ha ricevuto altri farmaci modificanti la malattia per 6 anni di osservazione.

Il 46,6% dei pazienti che inizialmente ricevevano Lemtrada 12 mg/giorno negli studi 1 o 2 ha ricevuto cicli aggiuntivi a seguito di documentata riattivazione della SM (ricadute e/o cambiamenti alla RM) e sulla base della decisione del medico curante di ripetere il trattamento. Nessuna caratteristica basale ha permesso di identificare i pazienti che in seguito hanno ricevuto uno o più cicli aggiuntivi.

Per 6 anni dopo il trattamento iniziale con Lemtrada, i pazienti seguiti hanno mostrato frequenze di ricadute di SM, formazione di lesioni cerebrali alla RM e perdita di tessuto cerebrale simili a quelle osservate durante gli studi 1 e 2, con punteggi di disabilità prevalentemente stabili o migliorati. Considerando il periodo di osservazione dello studio 4, i pazienti che inizialmente ricevevano Lemtrada negli studi 1 e 2 hanno avuto una RAR di 0,17 e 0,23, una PCI nel 22,3% e 29,7% e un MCD nel 32,7% e 42,5%. Ogni anno nello studio 4, i pazienti dai due studi principali hanno continuato a mostrare un basso rischio di nuove lesioni in T2 (dal 27,4% al 33,2%) o lesioni con captazione di gadolinio (dal 9,4% al 13,5%), e la mediana della variazione annuale del parenchima cerebrale in percentuale era compresa tra 0,19% e -0,09%.

Nei pazienti che hanno ricevuto uno o due cicli aggiuntivi di Lemtrada, si è osservato un miglioramento della frequenza di ricadute, dell’attività della malattia alla RM e del punteggio medio di disabilità dopo il primo o secondo ciclo di ripetizione (cicli 3 e 4) rispetto all’anno precedente. In questi pazienti, la RAR è diminuita da 0,79 nell’anno precedente il ciclo 3 a 0,18 nell’anno successivo, e il punteggio medio EDSS è diminuito da 2,89 a 2,69. La percentuale di pazienti con nuove o aumentate lesioni in T2 è diminuita dal 50,8% nell’anno precedente il ciclo 3 al 35,9% nell’anno successivo, e per lesioni con captazione di gadolinio dal 32,2% al 11,9%. Miglioramenti simili nella RAR, punteggio medio EDSS, lesioni in T2 e lesioni con captazione di gadolinio sono stati osservati anche dopo il ciclo 4 rispetto all’anno precedente. Questi miglioramenti si sono mantenuti, ma non è possibile trarre conclusioni definitive sull’efficacia a lungo termine del trattamento (ad es. a 3 e 4 anni dai cicli aggiuntivi), poiché molti pazienti hanno terminato la partecipazione allo studio prima di raggiungere questi punti temporali.

I benefici e i rischi di 5 o più cicli di trattamento non sono attualmente stabiliti.

Immunogenicità

Come per altri medicinali proteici, questo prodotto è potenzialmente immunogeno. I dati disponibili indicano che una certa percentuale di pazienti ha mostrato risultati positivi per anticorpi anti-alemtuzumab mediante saggio immunoenzimatico (ELISA), confermati con metodo di legame competitivo. I campioni positivi sono stati ulteriormente valutati per inibizione in vitro mediante citometria a flusso. Negli studi clinici sulla SM, campioni di siero sono stati prelevati a 1, 3 e 12 mesi dopo ogni ciclo di trattamento per determinare la presenza di anticorpi anti-alemtuzumab. Circa l’85% dei pazienti trattati con Lemtrada ha mostrato risultati positivi per anticorpi anti-alemtuzumab durante lo studio, e in ≥ 90% di questi pazienti è stato confermato un risultato positivo per anticorpi inibitori del legame di alemtuzumab in vitro. Nei pazienti che sviluppavano anticorpi anti-alemtuzumab, ciò si verificava entro 15 mesi dalla prima somministrazione. Durante i due cicli di trattamento, non è stata osservata alcuna correlazione tra la presenza di anticorpi anti-alemtuzumab o anticorpi inibitori e riduzione dell’efficacia del farmaco, variazioni della farmacodinamica o insorgenza di reazioni avverse, comprese quelle associate alle infusioni. Alcuni pazienti hanno mostrato alti titoli di anticorpi anti-alemtuzumab, associati a una eliminazione incompleta dei linfociti dopo il terzo o quarto ciclo di trattamento, ma non è stato osservato un impatto chiaro degli anticorpi anti-alemtuzumab sull’efficacia clinica o sul profilo di sicurezza di Lemtrada.

I dati sulla frequenza di formazione di anticorpi dipendono fortemente dalla sensibilità e specificità del saggio. Inoltre, diversi fattori possono influenzare i risultati ottenuti sulla frequenza di anticorpi positivi (inclusi anticorpi inibitori), come la metodologia del saggio, la manipolazione dei campioni, il tempo di prelievo, i farmaci concomitanti e la malattia di base. Pertanto, il confronto della frequenza di anticorpi anti-Lemtrada con quella di altri medicinali potrebbe non essere appropriato.

Pazienti pediatrici

L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato il produttore dall’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di alemtuzumab in bambini dalla nascita a meno di 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla (informazioni sull’uso del medicinale in bambini sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L’Agenzia europea per i medicinali ha concesso al produttore una deroga temporanea dall’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di Lemtrada in una o più sottopopolazioni pediatriche con SMRR (informazioni sull’uso del medicinale in bambini sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica. Le proprietà farmacocinetiche di alemtuzumab sono state valutate in 216 pazienti con SMRR che hanno ricevuto il farmaco per infusione endovenosa alla dose di 12 mg/giorno o 24 mg/giorno per 5 giorni consecutivi e successivamente per 3 giorni consecutivi a 12 mesi dal ciclo iniziale. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentavano con ogni dose successiva durante il ciclo, con concentrazioni massime osservate dopo l’ultima infusione del ciclo. Il trattamento con 12 mg/giorno ha determinato una Cmax media di 3014 ng/ml al giorno 5 del ciclo iniziale e di 2276 ng/ml al giorno 3 del secondo ciclo. La fase alfa dell’emivita era di circa 4-5 giorni ed era comparabile tra i cicli, determinando concentrazioni plasmatiche basse o non rilevabili circa 30 giorni dopo ogni ciclo.

Alemtuzumab è una proteina il cui percorso metabolico atteso è la degradazione in piccoli peptidi e singoli amminoacidi da parte di una vasta gamma di enzimi proteolitici. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Sulla base dei dati disponibili, non è possibile trarre conclusioni definitive sull’impatto della razza e del sesso del paziente sulla farmacocinetica di alemtuzumab. La farmacocinetica di alemtuzumab nella SMRR non è stata studiata in pazienti di età superiore a 55 anni.

Dati preclinici di sicurezza

Carcinogenicità e mutagenicità

Non sono stati condotti studi sulla potenziale carcinogenicità o mutagenicità di alemtuzumab.

Fertilità e riproduzione

L’amministrazione endovenosa di alemtuzumab a dosi fino a 10 mg/kg/giorno per 5 giorni consecutivi (incremento dell’AUC di 7,1 volte rispetto alla dose giornaliera raccomandata) non ha determinato effetti sulla fertilità e funzioni riproduttive nei topi transgenici huCD52 maschi. Il numero di spermatozoi normali è significativamente diminuito (< 10%) rispetto ai controlli, e la percentuale di spermatozoi anomali (con teste staccate o senza teste) è significativamente aumentata (fino al 3%). Tuttavia, questi cambiamenti non hanno influenzato la fertilità e non sono stati considerati avversi.

Nei topi femmina trattati con alemtuzumab endovenoso a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (incremento dell’AUC di 4,7 volte rispetto alla dose giornaliera raccomandata) per 5 giorni consecutivi prima dell’accoppiamento con topi maschi selvatici, il numero medio di corpi gialli e siti di impianto per topo è significativamente diminuito rispetto agli animali trattati con placebo. In topi gravidi trattati con alemtuzumab alla dose di 10 mg/kg/giorno, si è osservata una riduzione dell’aumento di peso durante la gravidanza rispetto ai controlli trattati con placebo.

In uno studio sulla tossicità riproduttiva in topi gravidi trattati con alemtuzumab endovenoso a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (incremento dell’AUC di 2,4 volte rispetto alla dose raccomandata di 12 mg/giorno) per 5 giorni consecutivi durante la gravidanza, si è osservato un significativo aumento del numero di femmine con aborto o riassorbimento di tutti gli embrioni/feti, con conseguente riduzione del numero di femmine con feti vitali. Con dosi fino a 10 mg/kg/giorno, non sono state osservate malformazioni o variazioni anomale nei tessuti esterni, molli o scheletrici.

Durante la gravidanza e dopo la nascita della prole, si è osservata la traversata placentare del farmaco e l’attività farmacologica potenziale di alemtuzumab. Negli studi sui topi, la prole esposta ad alemtuzumab durante lo sviluppo intrauterino alla dose di 3 mg/kg/giorno per 5 giorni consecutivi (incremento dell’AUC di 0,6 volte rispetto alla dose raccomandata di 12 mg/giorno) ha mostrato alterazioni nel numero di linfociti. Con dosi fino a 10 mg/kg/giorno, non sono state osservate alterazioni dello sviluppo cognitivo, fisico o sessuale nella prole esposta ad alemtuzumab durante l’allattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Lemtrada è indicato come farmaco modificatore della malattia per la monoterapia di adulti con sclerosi multipla ricorrente-remittente altamente attiva, appartenenti ai seguenti gruppi:

• pazienti con malattia ancora altamente attiva nonostante un trattamento adeguato e completo con almeno un farmaco modificatore della malattia, oppure
• pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente grave e rapidamente progressiva, definita come 2 o più ricadute invalidanti nell'arco di un anno, con 1 o più lesioni che accumulano gadolinio all’RM del cervello o con un significativo aumento del volume totale delle lesioni in modalità pesata in T2 rispetto ai dati di una precedente RM cerebrale eseguita di recente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Infezione grave in atto (fino al completo recupero del paziente).

Ipertensione arteriosa non controllata.

Anamnesi di dissecazione delle arterie della testa e del collo.

Anamnesi di ictus.

Anamnesi di angina pectoris o infarto miocardico.

Coagulopatia nota o contemporanea somministrazione di terapia antiaggregante o anticoagulante.

Altre malattie autoimmuni concomitanti (esclusa la SM).

Precauzioni particolari.

Il contenuto della fiala deve essere ispezionato prima dell'uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Il medicinale non deve essere utilizzato se sono presenti particelle estranee o se il colore non è appropriato.

Non agitare le fiale prima dell'uso.

Per l'infusione endovenosa, prelevare 1,2 ml di Lemtrada dalla fiala in una siringa, utilizzando una tecnica asettica. Il medicinale deve essere somministrato in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione o soluzione di glucosio (5%) per infusione. Questo medicinale non deve essere diluito con altri solventi. Per mescolare la soluzione, capovolgere delicatamente il sacchetto.

Occorre prestare attenzione per garantire la sterilità della soluzione preparata. La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Ogni fiala è destinata all'uso monouso.

Eventuali residui di medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere eliminati in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi formali sull'interazione farmacologica con Lemtrada alle dosi raccomandate nei pazienti con SM. In uno studio clinico controllato su SM, ai pazienti che avevano recentemente ricevuto interferone beta e acetato di glatiramer è stato richiesto di interrompere il trattamento con questi farmaci 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con Lemtrada.

Caratteristiche di impiego.

Non è raccomandato l'uso di Lemtrada in pazienti con malattia inattiva o in pazienti la cui malattia è stabile con la terapia attuale.

Ai pazienti trattati con Lemtrada devono essere forniti il Foglio illustrativo, la Scheda informativa per il paziente e le Raccomandazioni per il paziente. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono ricevere informazioni sui rischi e i benefici dell'uso del medicinale e sulla necessità di sottoporsi a controlli dal momento dell'inizio del trattamento fino al completamento di un periodo di almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del secondo ciclo di trattamento con Lemtrada. Se viene prescritto un ciclo di trattamento aggiuntivo, il periodo di osservazione per la valutazione della sicurezza deve essere esteso fino al completamento di un periodo di almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale.

Tracciabilità

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente indicati nella documentazione medica del paziente.

Reazioni autoimmuni

Il trattamento con questo medicinale può portare alla formazione di autoanticorpi e aumentare il rischio di sviluppare condizioni mediato da autoimmunità, che possono essere gravi e potenzialmente letali. Le malattie autoimmuni riportate includono disturbi della tiroide, purpura trombocitopenica immune (PTI), nefropatie (ad esempio, malattia da anticorpi contro la membrana basale dei glomeruli renali), epatite autoimmune, emofilia acquisita A, purpura trombotica trombocitopenica, sarcoidosi ed encefalite autoimmune. Durante l'uso post-commercializzazione dopo il trattamento con Lemtrada sono stati osservati casi di più disturbi autoimmuni. Nei pazienti in cui si verificano reazioni autoimmuni, è necessario valutare la presenza di altre condizioni mediato da autoimmunità (vedi sezione «Controindicazioni»). I pazienti e i medici devono essere informati sulla possibile insorgenza tardiva di disturbi autoimmuni dopo il periodo di monitoraggio di 48 mesi.

Emofilia acquisita A

Sono stati riportati casi di emofilia acquisita A (con formazione di anticorpi contro il fattore di coagulazione del sangue VIII) sia negli studi clinici che durante l'uso post-commercializzazione di questo medicinale. In genere, nei pazienti si osservano ematomi sottocutanei spontanei e lividi estesi, anche se possono verificarsi ematuria, epistassi, emorragie gastrointestinali o altri tipi di emorragie. In tutti i pazienti con tali sintomi è necessario eseguire un'analisi della coagulazione, inclusa la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). In caso di prolungamento dell'aPTT, il paziente deve essere indirizzato a una consulenza ematologica. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi dell'emofilia acquisita A e devono essere avvisati della necessità di richiedere immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Sono stati riportati casi di PTT in pazienti che hanno ricevuto Lemtrada durante l'uso post-commercializzazione, inclusi casi fatali. La PTT è una condizione grave che richiede una valutazione urgente e un trattamento immediato e può svilupparsi anche mesi dopo l'ultima infusione di Lemtrada. La PTT può manifestarsi con trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, sintomi neurologici, aumento della temperatura corporea e insufficienza renale.

Encefalite autoimmune

Sono stati riportati casi di encefalite autoimmune in pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Lemtrada. L'encefalite autoimmune è caratterizzata da un'insorgenza subacuta (con rapido peggioramento nel giro di alcuni mesi) di disturbi della memoria, alterazioni dello stato mentale o sintomi psichici, di solito in combinazione con l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici focali e convulsioni. I pazienti sospetti di encefalite autoimmune devono sottoporsi a esami neuroimmagini (RM), elettroencefalogramma (EEG), puntura lombare e test sierologici per i biomarcatori appropriati (ad esempio autoanticorpi contro antigeni del tessuto nervoso) per confermare la diagnosi ed escludere un'eziologia alternativa.

Purpura trombocitopenica immune (PTI)

Casi gravi di PTI sono stati osservati in 12 (1 %) pazienti trattati durante studi clinici controllati sulla SM (corrispondente a una frequenza annuale di 4,7 casi/1000 pazienti-anno). Durante il periodo di osservazione successivo, con una mediana di 6,1 anni (massimo di 12 anni), si sono verificati ulteriori 12 casi gravi di PTI (frequenza annuale cumulativa di 2,8 casi/1000 pazienti-anno). In un paziente, la PTI non fu riconosciuta finché non fu introdotto l'obbligo di controllo mensile degli emogrammi, e il paziente è deceduto a causa di un'emorragia intracerebrale. Nell'80 % circa dei casi, la PTI si è sviluppata entro 4 anni dalla prima somministrazione del medicinale. Tuttavia, in alcuni casi la PTI si è manifestata anche diversi anni dopo. I sintomi della PTI possono includere (l'elenco proposto non è esaustivo): maggiore predisposizione alla formazione di lividi, petecchie, emorragie spontanee della pelle e delle mucose (ad esempio epistassi, emottisi), mestruazioni più abbondanti (rispetto al normale) o irregolari. L'emottisi può anche indicare una malattia da anticorpi contro la membrana basale dei glomeruli renali (vedi sotto), pertanto è necessaria una diagnosi differenziale adeguata. I pazienti devono essere informati sulla necessità di monitorare i sintomi che potrebbero manifestarsi e di richiedere immediatamente assistenza medica in caso di preoccupazione.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo con formula leucocitaria e ripeterlo mensilmente durante il trattamento e fino al completamento di un periodo di almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale. Successivamente, gli esami devono essere eseguiti in base ai dati clinici che potrebbero indicare lo sviluppo di PTI. In caso di sospetto di PTI, è necessario eseguire immediatamente un emocromo completo.

In caso di conferma di PTI, è indicato un trattamento immediato e appropriato, compreso l'invio immediato del paziente a uno specialista. I risultati degli studi clinici sulla SM hanno dimostrato che il rispetto delle indicazioni per il monitoraggio degli emogrammi e l'educazione dei pazienti sui segni e sintomi della PTI assicurano un'identificazione precoce e un trattamento della PTI, con la maggior parte dei casi che risponde al trattamento farmacologico di prima linea.

Nefropatie

Nefropatie, inclusa la malattia da anticorpi contro la membrana basale dei glomeruli renali (anti-GBM), sono state osservate in 6 (0,4 %) pazienti negli studi clinici sulla SM durante il periodo di osservazione successivo, con una mediana di 6,1 anni (massimo di 12 anni), e si sono sviluppate generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima somministrazione di Lemtrada. Negli studi clinici sono stati registrati 2 casi di malattia anti-GBM. Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente grazie al monitoraggio clinico e di laboratorio e si sono risolti favorevolmente dopo il trattamento.

Le manifestazioni cliniche della nefropatia possono includere aumento della creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria. Sebbene non siano stati osservati nei trial clinici, con la malattia anti-GBM può verificarsi emorragia alveolare, manifestata come emottisi. L'emottisi può anche indicare PTI o emofilia acquisita A (vedi sopra), pertanto è necessaria una diagnosi differenziale adeguata. I pazienti devono essere informati sulla necessità di monitorare i sintomi che potrebbero manifestarsi e di richiedere immediatamente assistenza medica in caso di preoccupazione. La malattia anti-GBM può portare a insufficienza renale che richiede dialisi e/o trapianto renale se non si intraprende un trattamento terapeutico immediato, e può essere pericolosa per la vita se non trattata.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario determinare i livelli di creatinina nel siero e ripetere questo esame mensilmente durante il trattamento e fino al completamento di un periodo di almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale. Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire un esame generale delle urine con microscopia del sedimento urinario e ripeterlo mensilmente durante il trattamento e fino al completamento di un periodo di almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale. La rilevazione di cambiamenti clinicamente significativi dei livelli di creatinina sierica rispetto ai livelli basali, ematuria di origine sconosciuta e/o proteinuria richiede un'indagine immediata per la presenza di nefropatia, compreso l'invio immediato del paziente a uno specialista. L'identificazione precoce e il trattamento delle nefropatie possono ridurre il rischio di conseguenze cliniche avverse. Successivamente, gli esami devono essere eseguiti in base ai dati clinici che potrebbero indicare lo sviluppo di nefropatie.

Disturbi della tiroide

Disturbi endocrini della tiroide, inclusi disturbi autoimmuni della tiroide, sono stati osservati nel 36,8 % dei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada alla dose di 12 mg negli studi clinici sulla SM, con una mediana della durata del periodo di osservazione di 6,1 anni (massimo di 12 anni) dopo la prima somministrazione di Lemtrada. La frequenza di eventi avversi della tiroide era più alta nei pazienti con anamnesi di disturbi della tiroide sia nel gruppo di Lemtrada che in quello di interferone beta-1a (IFNB-1a). I disturbi autoimmuni della tiroide registrati includevano ipertiroidismo e ipotiroidismo. La maggior parte dei casi era di gravità lieve o moderata. Eventi avversi endocrini gravi si sono sviluppati nel 4,4 % dei pazienti, con condizioni come morbo di Basedow (noto anche come malattia di Graves), ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite autoimmune e gozzo osservati in più di un paziente. La maggior parte degli eventi avversi della tiroide è stata trattata con interventi farmacologici standard, ma alcuni pazienti hanno richiesto un intervento chirurgico. Nei pazienti in cui si è sviluppata tiroidite autoimmune confermata con biopsia durante il periodo post-commercializzazione, in precedenza erano stati registrati disturbi autoimmuni della tiroide.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire esami per valutare la funzione tiroidea, come la determinazione dei livelli di ormone tireotropo, e ripeterli ogni 3 mesi durante il trattamento e fino al completamento del periodo di 48 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale. Successivamente, gli esami devono essere eseguiti in base ai dati clinici che potrebbero indicare lo sviluppo di disturbi della funzione tiroidea o in caso di gravidanza.

Le malattie della tiroide rappresentano un rischio particolare per le donne in gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Negli studi clinici, gli eventi avversi della tiroide si sono verificati nel 74 % dei pazienti con risultati positivi per gli anticorpi contro la perossidasi tiroidea (TPO) al basale, rispetto al 38 % dei pazienti con risultati negativi per questi anticorpi al basale. La maggior parte (circa l'80 %) dei pazienti in cui si sono verificati eventi avversi della tiroide dopo il trattamento aveva risultati negativi per gli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto, una reazione avversa della tiroide può verificarsi indipendentemente dallo stato degli anticorpi anti-TPO prima del trattamento con il medicinale, quindi è necessario eseguire regolarmente tutti gli esami appropriati come descritto sopra.

Citopenie

Negli studi clinici sulla SM sono stati osservati casi rari di sospette citopenie autoimmuni, come neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia. È necessario eseguire emocromi completi (vedi sopra nella sezione sulla PTI) per monitorare le citopenie, inclusa la neutropenia. In caso di conferma di citopenia, è indicato un trattamento immediato e appropriato, compreso l'invio del paziente a uno specialista.

Epatite autoimmune e danni epatici

Nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada sono stati osservati casi di epatite autoimmune (inclusi casi fatali o che richiedono trapianto epatico) e danni epatici associati a infezioni (vedi sezione «Controindicazioni»). È necessario valutare la funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia con il medicinale e mensilmente fino al completamento di un periodo di almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale. I pazienti devono essere informati del rischio di epatite autoimmune, danni epatici e dei sintomi corrispondenti.

Linfoistiocitosi emofagocitica (LHE)

Durante l'uso post-commercializzazione del medicinale in pazienti che hanno ricevuto Lemtrada, sono stati osservati casi di LHE (inclusi casi fatali). La LHE è un sindrome pericoloso per la vita caratterizzato da un'eccessiva attivazione immunitaria patologica, con segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estremamente marcata. La LHE si manifesta con febbre, epatomegalia e citopenie. È associata a un'elevata mortalità in assenza di diagnosi e trattamento precoci. Si è osservato che i sintomi si manifestano da alcuni mesi fino a quattro anni dopo l'inizio del trattamento. I pazienti devono essere informati sui sintomi della LHE e sul loro tempo di insorgenza. Nei pazienti in cui si manifestano segni precoci di attivazione immunitaria patologica, è necessario effettuare immediatamente una valutazione e considerare la diagnosi di LHE.

Reazioni associate all'infusione (RAI)

Negli studi clinici, le reazioni associate all'infusione (RAI) sono state definite come qualsiasi evento avverso che si verifica durante o entro 24 ore dopo l'infusione di Lemtrada. La maggior parte di questi eventi può essere attribuita al rilascio di citochine durante l'infusione. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada negli studi clinici sulla SM ha manifestato RAI di lieve o moderata gravità durante o entro 24 ore dopo l'infusione di Lemtrada a 12 mg. La frequenza delle RAI è stata più alta durante il primo ciclo di trattamento rispetto ai cicli successivi. Considerando tutti i dati disponibili sul follow-up, inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli di trattamento aggiuntivi, le RAI più comuni sono state cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, iperemia, affaticamento, dispnea, disgeusia, sensazione di disagio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, bradicardia, dispepsia, vertigini e dolore. Reazioni gravi si sono verificate nel 3 % dei pazienti e hanno incluso cefalea, piressia, orticaria, tachicardia, fibrillazione atriale, nausea, sensazione di disagio al torace e ipotensione arteriosa. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono essere simili a quelle associate alle reazioni da infusione, ma tendono a essere più gravi o potenzialmente pericolose per la vita. Le reazioni dovute ad anafilassi sono state riportate raramente rispetto alle reazioni associate all'infusione.

Per attenuare gli effetti delle reazioni da infusione, si raccomanda la premedicazione nei pazienti (vedi sezione «Modalità e via di somministrazione»).

La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati ha ricevuto antistaminici e/o antipiretici prima di almeno un'infusione di Lemtrada. Le RAI possono verificarsi nei pazienti nonostante la premedicazione. Si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di reazioni da infusione durante e per almeno 2 ore dopo l'infusione di Lemtrada. Se necessario, può essere opportuno un monitoraggio più prolungato (ospedalizzazione). In caso di reazioni da infusione gravi, l'infusione endovenosa deve essere interrotta immediatamente. Devono essere disponibili mezzi per il trattamento di anafilassi e altre reazioni gravi (vedi sotto).

Morbo di Still dell'adulto (MSA)

Durante l'uso post-commercializzazione, sono stati riportati casi di morbo di Still dell'adulto (MSA) in pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Lemtrada. Il MSA è una malattia infiammatoria rara che richiede una valutazione e un trattamento immediati. I pazienti con MSA possono presentare una combinazione di febbre, artrite, eruzione cutanea e leucocitosi in assenza di infezioni, neoplasie maligne e altre malattie reumatiche. Deve essere considerata la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento con Lemtrada se non viene identificata un'eziologia alternativa per questi segni o sintomi.

Altre reazioni gravi correlate temporalmente all'infusione di Lemtrada

Durante l'uso post-commercializzazione del medicinale sono stati osservati casi rari, gravi, talvolta fatali e imprevedibili di eventi avversi gravi in diversi sistemi organici. Nella maggior parte dei casi, il tempo di insorgenza di tali reazioni era entro 1-3 giorni dall'infusione di Lemtrada. Le reazioni si sono verificate dopo qualsiasi dose del medicinale e anche dopo il secondo ciclo di terapia. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste condizioni e sul loro tempo di insorgenza. Ai pazienti deve essere raccomandato di richiedere immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di insorgenza tardiva di tali eventi.

Emorragia cerebrale

Diversi pazienti con casi documentati di emorragia cerebrale avevano meno di 50 anni, non avevano anamnesi di ipertensione arteriosa, disturbi emorragici e non assumevano anticoagulanti o inibitori piastrinici. In alcuni pazienti, prima dello sviluppo dell'emorragia, si è osservato un aumento della pressione arteriosa rispetto ai livelli basali.

Ischemia miocardica e infarto miocardico

Diversi pazienti con casi documentati di queste condizioni avevano meno di 40 anni e non avevano fattori di rischio per malattia coronarica. Si è osservato che in alcuni di questi pazienti durante l'infusione del medicinale si sono verificati cambiamenti temporanei rispetto ai valori normali della pressione arteriosa e/o della frequenza cardiaca.

Dissecazione delle arterie della testa e del collo

Casi di dissecazione delle arterie della testa e del collo, inclusa dissecazione multipla, sono stati osservati sia nei primi giorni dopo l'infusione di Lemtrada che in periodi successivi entro il primo mese dopo l'infusione.

Emorragia polmonare alveolare

Sono stati documentati casi di questo disturbo, correlati temporalmente all'uso del medicinale, senza legame con la malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasture).

Trombocitopenia

Sono stati documentati casi di trombocitopenia che si sono verificati nei primi giorni dopo l'infusione del medicinale (a differenza della PTI). La trombocitopenia spesso si risolve spontaneamente ed è relativamente lieve, sebbene in molti casi la gravità e le conseguenze cliniche siano sconosciute.

Pericardite

Sono stati riportati casi rari di pericardite, versamento pericardico e altri eventi pericardici sia come reazione acuta da infusione che in seguito.

Pneumonite

Sono stati riportati casi di pneumonite in pazienti che hanno ricevuto infusione di Lemtrada. La maggior parte di questi casi si è verificata entro il primo mese dopo il trattamento con Lemtrada. I pazienti devono essere informati sulla necessità di segnalare i sintomi di pneumonite, che possono includere dispnea, tosse, respiro sibilante, dolore al torace o sensazione di oppressione al torace ed emottisi.

Istruzioni per l'infusione per ridurre il rischio di reazioni gravi correlate temporalmente all'infusione di Lemtrada

• Valutazioni da eseguire prima dell'infusione:
  • È necessario eseguire una valutazione dei parametri basali dell'ECG e dei segni vitali fondamentali, inclusi la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa.
  • È necessario eseguire analisi di laboratorio (emocromo completo con formula leucocitaria, determinazione dei livelli di transaminasi nel siero, determinazione dei livelli di creatinina nel siero, analisi per valutare la funzione tiroidea e esame generale delle urine con microscopia del sedimento urinario).
• Durante l'infusione:
  • È necessario monitorare costantemente/frequentemente (almeno ogni ora) la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e lo stato clinico generale dei pazienti.
    • L'infusione deve essere interrotta:
• In caso di evento avverso grave.
• Se il paziente presenta sintomi clinici che indicano lo sviluppo di un evento avverso grave correlato all'infusione (ischemia miocardica, emorragia cerebrale, dissecazione delle arterie della testa e del collo o emorragia polmonare alveolare).
• Dopo l'infusione:
  • Si raccomanda di monitorare lo stato del paziente per la comparsa di reazioni da infusione per almeno 2 ore dopo l'infusione di Lemtrada. Nei pazienti in cui si osservano sintomi clinici che indicano lo sviluppo di un evento avverso grave correlato all'infusione (ischemia miocardica, emorragia cerebrale, dissecazione delle arterie della testa e del collo o emorragia polmonare alveolare), è necessario un monitoraggio attento fino alla completa scomparsa di tali sintomi. Se necessario, può essere opportuno un monitoraggio più prolungato (ospedalizzazione). È necessario informare i pazienti sulla possibilità di insorgenza tardiva di reazioni associate all'infusione e istruirli sulla necessità di segnalare i propri sintomi e di richiedere assistenza medica appropriata.

I livelli di piastrine devono essere determinati immediatamente dopo l'infusione al giorno 3 e 5 del primo ciclo di infusione e immediatamente dopo l'infusione al giorno 3 di qualsiasi ciclo successivo. In caso di trombocitopenia clinicamente significativa, è necessario monitorare lo stato del paziente fino alla risoluzione. Deve essere considerata l'opportunità di indirizzare il paziente a un ematologo per il trattamento.

Infezioni

Negli studi clinici controllati sulla SM della durata di fino a 2 anni, le infezioni si sono verificate nel 71 % dei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada a 12 mg, rispetto al 53 % dei pazienti che hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di interferone beta-1a [IFNB-1a] (44 mcg 3 volte a settimana), e sono state prevalentemente di lieve o moderata gravità. Le infezioni osservate più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada rispetto a quelli che hanno ricevuto IFNB-1a sono state nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite. Le infezioni gravi negli studi clinici controllati sulla SM si sono verificate nel 2,7 % dei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada, rispetto all'1 % dei pazienti che hanno ricevuto IFNB-1a. Le infezioni gravi nel gruppo di Lemtrada hanno incluso appendicite, gastroenterite, polmonite, herpes zoster e infezione dentale. Le infezioni hanno generalmente avuto una durata tipica e si sono risolte con farmaci standard.

La frequenza annuale cumulativa di infezioni è stata di 0,99 con una mediana della durata del periodo di osservazione di 6,1 anni (massimo di 12 anni) dopo la prima somministrazione di Lemtrada rispetto a 1,27 negli studi clinici controllati.

Negli studi clinici, le infezioni da virus della varicella-zoster, inclusa la varicella primaria e la riattivazione del virus della varicella-zoster, si sono verificate più frequentemente (0,4 %) nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada a 12 mg rispetto ai pazienti che hanno ricevuto IFNB-1a (0 %). Inoltre, nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada a 12 mg sono stati registrati casi (2 %) di infezione del collo dell'utero da papillomavirus umano (HPV), inclusa displasia del collo dell'utero e verruche anogenitali. Si raccomanda alle pazienti di sottoporsi a screening HPV annuale.

Le infezioni da citomegalovirus (CMV), inclusi casi di riattivazione del CMV, sono state registrate nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada. La maggior parte dei casi si è verificata entro 2 mesi dall'assunzione di alemtuzumab. Prima dell'inizio della terapia, è possibile valutare lo stato immunologico (sierologico) secondo le raccomandazioni locali.

Nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada sono stati osservati casi di infezione, inclusa la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV), epatiti gravi e talvolta letali dovute all'EBV.

Negli studi clinici controllati sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti che hanno ricevuto Lemtrada o IFNB-1a. Casi di tubercolosi attiva e latente, inclusi diversi casi di tubercolosi disseminata, sono stati osservati nello 0,3 % dei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada, più frequentemente in regioni endemiche per questa malattia. Prima dell'inizio dell'uso del medicinale, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la presenza di infezione tubercolare attiva o inattiva (latente) secondo le linee guida locali.

Nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada sono stati registrati casi di listeriosi/listeriosi meningite, generalmente entro 1 mese dall'infusione di Lemtrada. Per ridurre il rischio di infezione, ai pazienti che ricevono Lemtrada è necessario evitare il consumo di carne non cotta o insufficientemente cotta, formaggi morbidi e prodotti lattiero-caseari non pastorizzati per 2 settimane prima, durante e per almeno 1 mese dopo l'infusione di Lemtrada.

Negli studi clinici controllati sulla SM, le infezioni fungine superficiali, in particolare candidosi orale e vaginale, si sono verificate più frequentemente (12 %) nei pazienti che hanno ricevuto Lemtrada rispetto ai pazienti che hanno ricevuto IFNB-1a (3 %).

Per i pazienti con infezioni gravi attive, il trattamento con Lemtrada deve essere ritardato fino al recupero. I pazienti che ricevono Lemtrada devono essere istruiti sulla necessità di segnalare i sintomi di infezione.

È necessario iniziare la profilassi con un agente antierpetico orale dal primo giorno del trattamento con Lemtrada e continuare per almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici, ai pazienti è stato prescritto aciclovir a 200 mg due volte al giorno o un agente equivalente.

Lemtrada non è stato utilizzato per il trattamento della SM contemporaneamente a farmaci antineoplastici o immunosoppressori o dopo il loro utilizzo. Come con altri immunomodulatori, è necessario considerare l'effetto potenziale della combinazione di questi farmaci sul sistema immunitario del paziente quando si valuta la prescrizione di Lemtrada. L'uso contemporaneo di Lemtrada con qualsiasi di questi farmaci può aumentare il rischio di immunosoppressione.

Attualmente non ci sono dati sulla relazione tra l'uso di Lemtrada e la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV), poiché i pazienti con segni di infezione attiva o cronica da questi virus sono stati esclusi dagli studi clinici. È necessario considerare la possibilità di screening per i pazienti con alto rischio di infezione da HBV e/o HCV prima dell'inizio dell'uso di Lemtrada, e quando si prescrive Lemtrada a pazienti identificati come portatori di HBV e/o HCV, è necessario agire con cautela, poiché questi pazienti possono avere un rischio aumentato di danno epatico irreversibile associato alla potenziale riattivazione del virus a causa dello stato di infezione preesistente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi rari di PML (inclusi casi fatali) in pazienti con SM dopo il trattamento con alemtuzumab. I pazienti che ricevono alemtuzumab devono essere monitorati per segni che potrebbero indicare PML. Un fattore di rischio particolarmente importante è la terapia immunosoppressiva precedente, in particolare altri trattamenti per la SM con fattori di rischio noti per PML.

Prima dell'insorgenza di segni o sintomi clinici, la presenza di PML può essere sospettata dai risultati della RM. Prima del trattamento iniziale e di quello ripetuto con alemtuzumab, è necessario eseguire una scansione RM e valutarne i risultati per segni di PML. Se necessario, devono essere eseguiti ulteriori esami, inclusa l'analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC e ulteriori esami neurologici. Il medico deve sottolineare particolarmente i sintomi che indicano PML, che il paziente potrebbe non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichici). Ai pazienti deve anche essere raccomandato di informare i familiari o chi si prende cura di loro del loro trattamento, poiché potrebbero notare tali sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. In tutti i pazienti con SM che assumono alemtuzumab e presentano sintomi neurologici e/o segni di lesioni focali cerebrali alla RM, deve essere considerata la PML come diagnosi differenziale.

In caso di diagnosi di PML, il trattamento con alemtuzumab non deve essere iniziato o ripreso.

Colecistite acuta acalcolica

Lemtrada può aumentare il rischio di sviluppare colecistite acuta acalcolica (senza formazione di calcoli). Negli studi clinici controllati, la colecistite acuta acalcolica si è sviluppata nello 0,2 % dei pazienti con SM che hanno ricevuto Lemtrada, rispetto allo 0 % dei pazienti che hanno ricevuto IFNB-1a. Durante l'uso post-commercializzazione del medicinale sono stati segnalati ulteriori casi di colecistite acuta acalcolica in pazienti che hanno ricevuto Lemtrada. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da meno di 24 ore a 2 mesi dopo l'infusione di Lemtrada. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento conservativo con antibiotici e si è ripresa senza intervento chirurgico, sebbene in alcuni pazienti sia stata eseguita una colecistectomia. I sintomi della colecistite acuta acalcolica includono dolore addominale, dolore alla palpazione addominale, aumento della temperatura corporea, nausea e vomito. La colecistite acuta acalcolica è una condizione che può essere associata a un'elevata morbilità e mortalità in assenza di diagnosi e trattamento precoci. In caso di sospetto di colecistite acuta acalcolica, è necessario valutare immediatamente lo stato del paziente e prescrivere un trattamento adeguato.

Neoplasie maligne

Come con altri immunomodulatori, è necessario agire con cautela nell'iniziare il trattamento con Lemtrada in pazienti con neoplasie maligne preesistenti e/o attuali. Attualmente non è noto se l'uso di Lemtrada aumenta il rischio di sviluppare neoplasie maligne della tiroide, poiché le reazioni autoimmuni della tiroide stesse possono essere un fattore di rischio per le neoplasie maligne della tiroide.

Contraccezione

Negli studi su topi durante la gestazione e dopo la nascita della prole è stato osservato il passaggio di Lemtrada attraverso la placenta e una potenziale attività farmacologica. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo il ciclo di trattamento con Lemtrada (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Vaccini

Si raccomanda che i pazienti completino tutte le procedure di vaccinazione necessarie secondo i requisiti locali almeno 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con Lemtrada. La capacità dell'organismo di rispondere a qualsiasi vaccino dopo il trattamento con Lemtrada non è stata studiata.

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento con Lemtrada non è stata studiata formalmente negli studi clinici controllati su pazienti con SM, pertanto tali vaccini non devono essere somministrati a pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di trattamento con Lemtrada.

Test per gli anticorpi contro il virus della varicella-zoster / vaccinazione contro il virus della varicella-zoster. Come con qualsiasi farmaco immunomodulante, prima dell'inizio del ciclo di trattamento con Lemtrada, nei pazienti che non hanno avuto la varicella e non sono stati vaccinati contro il virus della varicella-zoster (VZV), è necessario eseguire un test per gli anticorpi contro il VZV. Nei pazienti con risultati negativi per questi anticorpi, si deve considerare la possibilità di vaccinazione contro il VZV prima dell'inizio del trattamento con Lemtrada. Per garantire l'efficacia completa della vaccinazione contro il VZV, il trattamento con Lemtrada deve essere ritardato di 6 settimane dopo la vaccinazione.

Analisi di laboratorio raccomandati per il monitoraggio dei pazienti

Esami clinici e di laboratorio che devono essere eseguiti regolarmente per almeno 48 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento con Lemtrada per monitorare precocemente i segni di malattie autoimmuni:

• emocromo completo con formula leucocitaria, determinazione dei livelli di transaminasi nel siero e determinazione dei livelli di creatinina nel siero (prima dell'inizio del trattamento e mensilmente successivamente);
• esame generale delle urine con microscopia del sedimento urinario (prima dell'inizio del trattamento e mensilmente successivamente);
• analisi per valutare la funzione tiroidea, ad esempio determinazione del livello di ormone tireotropo (prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi).

Informazioni sull'uso di alemtuzumab prima dell'autorizzazione commerciale di Lemtrada al di fuori degli studi sponsorizzati dall'azienda

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state identificate prima della registrazione di Lemtrada con l'uso di alemtuzumab per il trattamento della leucemia linfocitica cronica a cellule B (CLL) e per il trattamento di altri disturbi, generalmente a dosi più elevate (ad esempio, 30 mg) e con una frequenza di somministrazione maggiore rispetto a quanto raccomandato per il trattamento della SM. Poiché queste reazioni sono state riportate su base volontaria e la popolazione di pazienti era di dimensioni indefinite, non è sempre possibile valutare con certezza la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso di alemtuzumab.

Malattia autoimmune

Nei pazienti che hanno ricevuto alemtuzumab sono stati registrati disturbi autoimmuni come neutropenia, anemia emolitica (incluso un caso fatale), emofilia acquisita, malattia anti-GBM e disturbi della tiroide. Nei pazienti senza SM che hanno ricevuto alemtuzumab sono stati registrati disturbi autoimmuni gravi e talvolta fatali, come anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. Nei pazienti oncologici che hanno ricevuto alemtuzumab sono stati registrati casi di test di Coombs positivo. In un paziente oncologico che riceveva alemtuzumab è stato registrato un caso fatale di reazione di trapianto contro l'ospite associata a trasfusione.

Reazioni associate all'infusione

Nei pazienti senza SM che hanno ricevuto alemtuzumab a dosi più elevate e con una frequenza di somministrazione maggiore rispetto a quella utilizzata nella SM, sono state osservate RAI gravi e talvolta fatali, inclusi broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta e arresto cardiaco. Sono stati riportati anche casi di anafilassi grave e altre reazioni di ipersensibilità, inclusi shock anafilattico e angioedema.

Infezioni e malattie parassitarie

Nei pazienti senza SM che hanno ricevuto alemtuzumab a dosi più elevate e con una frequenza di somministrazione maggiore rispetto a quella utilizzata nella SM, sono state osservate infezioni virali, batteriche, protozoarie e fungine gravi e talvolta fatali, inclusi casi dovuti a riattivazione di infezioni latenti.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Nei pazienti senza SM sono state osservate reazioni emorragiche gravi.

Disturbi del cuore

Nei pazienti senza SM che hanno ricevuto alemtuzumab e che erano stati precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotoxici, sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e riduzione della frazione di eiezione.

Disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr

Al di fuori degli studi sponsorizzati dall'azienda, sono stati osservati casi di disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr.

Lemtrada contiene sodio e potassio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di potassio (39 mg) per infusione, cioè è praticamente privo di potassio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per infusione, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Circa 30 giorni dopo ogni ciclo di terapia, le concentrazioni del medicinale nel siero erano basse o non rilevabili. Per questo motivo, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il ciclo di trattamento con Lemtrada e per 4 mesi dopo ogni ciclo di trattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di alemtuzumab in donne in gravidanza sono attualmente limitati. Lemtrada deve essere somministrato in gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il rischio potenziale per il feto.

È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare; alemtuzumab può anche attraversare la barriera placentare e quindi potenzialmente comportare un rischio per il feto. Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità sulla funzione riproduttiva (vedi sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»). Non è noto se alemtuzumab possa danneggiare il feto quando somministrato a donne in gravidanza o se possa influenzare la funzione riproduttiva.

Le malattie della tiroide (vedi sottosezione «Disturbi della tiroide») comportano rischi particolari per le donne in gravidanza. Senza trattamento dell'ipotiroidismo durante la gravidanza, si osserva un rischio aumentato di aborti e disturbi dello sviluppo fetale, come ritardo dello sviluppo mentale e nanismo. Nelle donne con malattia di Graves, gli anticorpi contro i recettori dell'ormone tireotropo della madre in gravidanza possono passare al feto in via di sviluppo e causare malattia di Graves transitoria nel neonato.

Allattamento

Alemtuzumab è stato rilevato nel latte di femmine di topi durante il periodo di allattamento e nell'organismo della loro prole.

Non è noto se alemtuzumab sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Per questo motivo, l'allattamento deve essere interrotto durante ogni ciclo di trattamento con Lemtrada e per 4 mesi dopo l'ultima infusione di ogni ciclo di trattamento. Tuttavia, il beneficio dell'immunità trasmessa attraverso il latte materno può superare i rischi del potenziale passaggio di alemtuzumab nell'organismo di neonati/lattanti allattati al seno.

Fertilità

Non ci sono dati clinici adeguati sulla sicurezza dell'effetto di Lemtrada sulla fertilità. In un sottostudio con 13 pazienti di sesso maschile che hanno ricevuto Lemtrada (a dose di 12 o 24 mg), non sono state osservate evidenze di aspermia, azoospermia, riduzione persistente del numero di spermatozoi, alterazioni della motilità degli spermatozoi o aumento di anomalie morfologiche degli spermatozoi.

È noto che la proteina CD52 è presente nei tessuti degli organi riproduttivi negli esseri umani e nei roditori. I dati degli studi sugli animali hanno mostrato alcuni effetti del medicinale sulla fertilità in topi umanizzati (vedi sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»), ma l'effetto potenziale sulla fertilità negli esseri umani durante il periodo di trattamento non è noto con i dati attualmente disponibili.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Lemtrada ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Nella maggior parte dei pazienti si verificano RAI che si sviluppano durante o entro 24 ore dopo la somministrazione di Lemtrada. Alcune RAI (ad esempio vertigini) possono temporaneamente influenzare la capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di usare macchinari, pertanto è necessario prestare cautela finché questi fenomeni non scompaiono.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Lemtrada deve essere iniziato e condotto esclusivamente sotto la supervisione di un neurologo esperto nella gestione dei pazienti con sclerosi multipla (SM), in un ospedale dove sia disponibile l'assistenza per terapia intensiva.

Devono essere disponibili personale specializzato e attrezzature necessarie per la diagnosi tempestiva e il trattamento delle reazioni avverse, in particolare ischemia miocardica e infarto miocardico, eventi cerebrovascolari avversi, condizioni autoimmuni e infezioni.

Devono essere disponibili mezzi per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche.

Ai pazienti in trattamento con Lemtrada deve essere consegnata una Carta informativa per il paziente e le Raccomandazioni per il paziente, nonché fornite informazioni sui rischi associati all'uso di Lemtrada (vedere anche il foglio illustrativo del medicinale).

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato di alemtuzumab è di 12 mg/giorno, somministrato per infusione endovenosa in 2 cicli iniziali di trattamento e, se necessario, in fino a 2 ulteriori cicli di trattamento.

Trattamento iniziale in 2 cicli

• Primo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno per 5 giorni consecutivi (dose totale: 60 mg).
• Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale: 36 mg), somministrati 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento.

Se necessario, può essere valutata l'opportunità di fino a 2 ulteriori cicli di trattamento (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche / Farmacodinamica»).

• Terzo o quarto ciclo: 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale: 36 mg), somministrati 12 mesi dopo il ciclo di trattamento precedente (vedere paragrafi «Proprietà farmacologiche / Farmacodinamica», «Indicazioni terapeutiche»).

Se una dose viene saltata, non deve essere somministrata nello stesso giorno della dose programmata.

Monitoraggio del paziente

Il trattamento con il medicinale è raccomandato con 2 cicli iniziali e, se necessario, fino a 2 ulteriori cicli di trattamento (vedere paragrafo «Dosaggio»). I pazienti devono essere monitorati per la valutazione della sicurezza dal momento dell'inizio del trattamento e per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del secondo ciclo di trattamento. Se viene prescritto un terzo o quarto ciclo aggiuntivo, il monitoraggio per la valutazione della sicurezza deve proseguire per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale (vedere paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Premedicazione

I pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi immediatamente prima della somministrazione di Lemtrada nei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici, ai pazienti veniva somministrata una premedicazione con metilprednisolone alla dose di 1000 mg nei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento con Lemtrada.

Può essere considerata anche una premedicazione con antistaminici e/o antipiretici prima della somministrazione di Lemtrada.

A tutti i pazienti deve essere prescritta una profilassi orale contro l'herpes, da iniziare il primo giorno di ogni ciclo di trattamento e da proseguire per almeno 1 mese dopo la fine del trattamento con Lemtrada (vedere anche paragrafo «Precauzioni per l'uso / Infezioni»). Negli studi clinici, ai pazienti veniva somministrato aciclovir 200 mg due volte al giorno o un farmaco equivalente.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani

I pazienti di età superiore a 61 anni non sono stati inclusi negli studi clinici con questo medicinale. Attualmente non è noto se questi pazienti presentino differenze di risposta rispetto ai pazienti più giovani.

Disfunzione renale o epatica

L'uso di Lemtrada nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica non è stato studiato.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di Lemtrada nei bambini con SM di età compresa tra 0 e 18 anni non sono attualmente stabilite. L'esperienza significativa con alemtuzumab nei bambini dalla nascita fino a meno di 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla è attualmente assente. I dati in merito non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Lemtrada deve essere diluito immediatamente prima dell'infusione. La soluzione diluita deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di circa 4 ore.

Le istruzioni per la diluizione di questo medicinale prima della somministrazione sono riportate nel paragrafo «Precauzioni particolari per la sicurezza».

Bambini. La sicurezza e l'efficacia di Lemtrada nei bambini con SM di età compresa tra 0 e 18 anni non sono attualmente stabilite. L'esperienza significativa con alemtuzumab nei bambini dalla nascita fino a 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla è attualmente assente. I dati in merito non sono disponibili.

Sovradosaggio.

In studi clinici controllati, 2 pazienti con SM hanno ricevuto accidentalmente fino a 60 mg di Lemtrada (cioè la dose totale prevista per il ciclo iniziale di trattamento) in una singola infusione, sviluppando reazioni gravi (cefalea, eruzioni cutanee e, in aggiunta, ipotensione arteriosa o tachicardia sinusale). Dosi di Lemtrada superiori a quelle valutate negli studi clinici potrebbero aumentare l'intensità delle reazioni avverse associate all'infusione e/o degli effetti immunitari del farmaco.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio con alemtuzumab. Il trattamento consiste nell'interruzione del medicinale e nella somministrazione di terapia di supporto.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo dai risultati degli studi clinici.
La popolazione di pazienti utilizzata per la valutazione della sicurezza nell'analisi cumulativa dei dati degli studi clinici sulla SM, con una durata mediana di osservazione di 6,1 anni (e un periodo massimo di osservazione di 12 anni), comprendeva complessivamente 1486 pazienti trattati con Lemtrada (a una dose di 12 mg o 24 mg), fornendo 8635 paziente-anni di osservazione per la valutazione della sicurezza.

Le reazioni avverse più importanti sono le reazioni autoimmuni (PTI, alterazioni della tiroide, nefropatie, citopenie), le reazioni avverse immuno-mediate (RAIM) e le infezioni (vedere il paragrafo «*Avvertenze e precauzioni speciali di impiego*»).

Gli effetti indesiderati più comuni con Lemtrada (osservati in ≥ 20% dei pazienti) sono stati eruzioni cutanee, cefalea, piressia e infezioni delle vie respiratorie.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati.
La tabella 3 riportata di seguito è stata elaborata sulla base dei dati aggregati di sicurezza provenienti da tutti i pazienti trattati con Lemtrada alla dose di 12 mg, dai risultati di tutti i dati disponibili di follow-up negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono elencati per categorie di Classe di Sistema-Organo (SOC) e per i termini preferenziali del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La frequenza degli eventi avversi è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3

Effetti indesiderati osservati negli studi 1, 2, 3 e 4 nei pazienti trattati con Lemtrada alla dose di 12 mg e durante il monitoraggio post-commercializzazione