ELUXA®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ELUXA® (ELUXA)

Composizione:

Principio attivo: apixaban;

1 compressa contiene 5 mg di apixaban;

Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina silicatata, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, magnesio stearato;

Film di rivestimento: Opadry II Pink 85F240069 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, biconvesse, rivestite con film di colore dal rosa al rosa scuro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antitrombotici.

Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01AF02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrato per via orale. Per la sua azione antitrombotica non richiede l'antitrombina III. Apixaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato al trombo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente il processo di aggregazione piastrinica indotto dalla trombina. Inibendo il fattore Xa, apixaban impedisce la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'efficacia antitrombotica di apixaban nella prevenzione del tromboembolismo arterioso e venoso con dosi che non alteravano i processi emostatici.

Effetti farmacodinamici

La farmacodinamica di apixaban riflette il suo meccanismo d'azione (inibizione del fattore Xa). L'inibizione del fattore Xa da parte di apixaban determina un aumento dei valori di tempo protrombinico (PT), rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri della coagulazione con l'uso di dosi terapeutiche sono minime e altamente variabili, e non sono raccomandate per valutare le proprietà farmacodinamiche di apixaban. Nell'analisi della generazione della trombina, apixaban riduce il potenziale endogeno della trombina, un parametro quantitativo della formazione della trombina nel plasma umano.

Apixaban mostra inoltre attività inibitoria nei confronti del fattore Xa, confermata dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa, valutata mediante diverse metodiche commerciali per la rilevazione dell'inibizione dell'attività del fattore Xa, sebbene i risultati specifici varino a seconda del test. I dati clinici sono disponibili soltanto per l'analisi cromogenica Rotachrom® heparin (risultati riportati di seguito). L'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è correlata alla concentrazione plasmatica di apixaban. Questa relazione è approssimativamente lineare e l'attività massima inibitoria si verifica al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi.

La Tabella 1 (vedi sotto) mostra la concentrazione plasmatica prevista a stato stazionario e l'attività anti-Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti con fibrillazione atriale trattati con apixaban per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica, i dati ottenuti mostrano una fluttuazione inferiore a 1,7 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti trattati con apixaban per la terapia della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la fluttuazione tra i livelli massimi e minimi è risultata inferiore a 2,2 volte.

Concentrazione plasmatica prevista a stato stazionario di apixaban e attività inibitoria nei confronti del fattore Xa

Tabella 1

* Il dosaggio per la popolazione è stato aggiustato in base a 2 dei 3 criteri di riduzione del dosaggio nello studio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 volte al giorno.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando l'informazione sul livello di esposizione ad apixaban può aiutare a prendere una decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'emergenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l'attività inibitoria del fattore Xa con Rotachrom®.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FA).

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban in confronto con warfarin e AVERROES: apixaban in confronto con acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23.799 pazienti, di cui 11.927 nel gruppo di trattamento con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con FA e con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, ovvero:

• anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA);
• età ≥ 75 anni;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE.

Nello studio ARISTOTLE sono stati complessivamente randomizzati 18.201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati in modo doppio cieco al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (4,7 %), 2,5 mg due volte al giorno, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con warfarin (valore obiettivo dell'INR compreso tra 2,0–3,0). I pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio per una media di 20 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l'indice medio CHADS2 era 2,1. Il 18,9 % dei pazienti aveva anamnesi di ictus o TIA.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al warfarin per quanto riguarda il punto finale primario di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere tabella 2).

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio ARISTOTLE

Tabella 2

Nei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con warfarin, la mediana del tempo in percentuale all'interno dell'intervallo terapeutico (INR 2,0–3,0) è stata del 66%.

Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarin) a diversi livelli di tempo medio nell'intervallo terapeutico. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto dei rischi per apixaban e warfarin è stato pari a 0,73 (IC 95% 0,38, 1,40).

I principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità totale sono stati valutati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi per il controllo dell'errore di tipo I complessivo nello studio. Per i principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità totale è stata inoltre ottenuta una significatività statistica (vedere Tabella 3). Con un più rigoroso controllo dell'INR, i vantaggi di apixaban rispetto al warfarin in termini di mortalità totale diminuivano.

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Tabella 3

*Sanguinamento grave, definito secondo i criteri della Società Internazionale per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (ISTH).

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio ARISTOTLE era del 1,8% con apixaban e del 2,6% con warfarin.

I risultati di efficacia nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi in base a parametri quali l’indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, AIT e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia nell’intera popolazione dello studio.

La frequenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti dal tratto gastrointestinale superiore, inferiore e dal retto) era del 0,76% all’anno con apixaban e del 0,86% all’anno con warfarin.

I tassi di sanguinamento grave nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi in base a parametri quali l’indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, AIT e diabete) erano coerenti con i risultati nell’intera popolazione.

Studio AVERROES.

Complessivamente, nello studio AVERROES sono stati randomizzati 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare un trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK). I partecipanti allo studio sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o, per alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi») oppure con acido acetilsalicilico (AAS). L’AAS è stato somministrato una volta al giorno alle dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata determinata dall’investigatore. I pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio per una media di 14 mesi. L’età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l’indice CHADS2 medio era 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva avuto precedentemente un ictus o un AIT.

Tra le ragioni più comuni per cui non era possibile il trattamento con AVK vi erano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli richiesti di INR nel tempo necessario (42,6%), rifiuto del paziente al trattamento con AVK (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con AVK (21,3%), impossibilità di garantire l’aderenza del paziente alle istruzioni per l’uso dell’AVK (15%) e difficoltà o prevista difficoltà nel contattare tempestivamente il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa dell’ottenimento di evidenze convincenti di riduzione dell’incidenza di ictus ed embolia sistemica in combinazione con un profilo di sicurezza favorevole del farmaco.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio AVERROES era del 1,5% con apixaban e dell’1,3% con AAS.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all’AAS per il punto finale primario di prevenzione dell’ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o embolia sistemica (vedere tabella 4).

Risultati chiave di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale

che hanno partecipato allo studio AVERROES

Tabella 4

* Valutazione mediante strategia di testing ipotesi sequenziale, progettata per controllare l'errore di tipo I complessivo nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel tasso di sanguinamenti maggiori tra apixaban e ASA.

Pazienti con FA non valvolare con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)

Lo studio AUGUSTUS, uno studio controllato randomizzato in aperto con disegno fattoriale 2 × 2, ha arruolato 4614 pazienti con FA non valvolare che avevano avuto SCA (43 %) e/o PCI (56 %). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), somministrato secondo gli standard terapeutici locali.

I pazienti sono stati randomizzati entro 14 giorni da SCA e/o PCI per ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfaceva due o più criteri per riduzione del dosaggio; il 10 % ha ricevuto la dose ridotta) oppure AVK e ASA (81 mg una volta al giorno) oppure placebo. L'età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94 % dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47 % dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la proporzione di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2–3) era del 56 %, con il 32 % di tempo al di sotto del TTR e il 12 % di tempo al di sopra del TTR.

L'obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era valutare la sicurezza, e l'endpoint primario era il sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint primario – sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante secondo ISTH a 6 mesi – si è verificato in 241 (10,5 %) e 332 (14,7 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82, p < 0,0001 bilaterale per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità). Per AVK, un'analisi aggiuntiva con sottogruppi di TTR ha mostrato che la frequenza più alta di sanguinamenti era associata al quartile più basso di TTR. La frequenza di sanguinamenti era simile confrontando apixaban con AVK nel sottogruppo del quartile più alto di TTR. Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint primario – sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante secondo ISTH a 6 mesi – si è verificato in 367 (16,1 %) e 204 (9,0 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23, p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante si è verificato in 157 (13,7 %) e 84 (7,4 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante si è verificato in 208 (18,5 %) e 122 (10,8 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio con endpoint combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint combinato – morte o reospedalizzazione – si è verificato in 541 (23,5 %) e 632 (27,4 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK. L'endpoint combinato – morte o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) – si è verificato in 170 (7,4 %) e 182 (7,9 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint combinato – morte o reospedalizzazione – si è verificato in 604 (26,2 %) e 569 (24,7 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo. L'endpoint combinato – morte o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) – si è verificato in 163 (7,1 %) e 189 (8,2 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE – uno studio aperto multicentrico che ha coinvolto 1500 pazienti con FA non valvolare che non assumevano anticoagulanti o che avevano ricevuto trattamento per meno di 48 ore e per i quali era prevista una cardioversione.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere apixaban o eparina e/o AVK per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata eseguita dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in singoli pazienti*) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in singoli pazienti)*, se necessario eseguire la cardioversione in anticipo (*vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nel gruppo di trattamento con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto 10 mg, 11 hanno ricevuto 5 mg).

Nel gruppo di trattamento con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0 %), mentre nel gruppo di trattamento con eparina e/o AVK (n = 747, RR 0,00, IC 95 % 0,00, 0,64) si sono verificati 6 ictus (0,80 %).

Un esito fatale (senza specificazione della causa) è stato osservato in 2 pazienti (0,27 %) nel gruppo di trattamento con apixaban e in 1 paziente (0,13 %) nel gruppo di trattamento con eparina e/o AVK. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

Casi di sanguinamenti maggiori e non maggiori ma clinicamente rilevanti sono stati osservati rispettivamente in 3 (0,41 %) e 11 (1,50 %) pazienti nel gruppo di trattamento con apixaban rispetto a 6 (0,83 %) e 13 (1,80 %) pazienti nel gruppo di trattamento con eparina e/o AVK.

Uno studio esplorativo ha mostrato un'efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi di trattamento con apixaban e con eparina e/o AVK durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV).

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfarina, AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o EP (AMPLIFY) e le potenzialità estese del farmaco nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento con anticoagulanti per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano studi randomizzati, in doppio cieco, paralleli, internazionali, condotti su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint primari di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati in cieco.

Studio AMPLIFY.

Nello studio AMPLIFY, 5.395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban per via orale 10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da apixaban per via orale 5 mg due volte al giorno per 6 mesi, al trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR ≥ 2) e al trattamento con varfarina (intervallo terapeutico target di INR 2,0–3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni e l'89,8 % dei pazienti randomizzati presentava eventi di tromboembolia venosa (TEV) non provocati.

Per i pazienti inclusi nel gruppo varfarina, la percentuale media di TTR (INR 2,0–3,0) era del 60,9. Apixaban ha dimostrato una riduzione della frequenza di recidiva di TEV sintomatica o decessi correlati a TEV a diversi livelli di tempo medio nell'intervallo terapeutico di INR. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio tra apixaban ed enoxaparina/varfarina era di 0,79 (IC 95 % 0,39; 1,61).

In questo studio è stato dimostrato che apixaban non è inferiore a enoxaparina/varfarina per l'endpoint primario combinato di recidiva di TEV sintomatica classificata (TVP o EP senza esito fatale) o decesso correlato a TEV.

L'efficacia di apixaban durante il trattamento iniziale della TEV è stata comparabile nei pazienti trattati per EP [rischio relativo 0,9; IC 95 % (0,5; 1,6)] e per TVP [rischio relativo 0,8; IC 95 % (0,5; 1,3)]. L'efficacia nei diversi sottogruppi, inclusi quelli classificati per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzione renale, entità dell'EP, localizzazione del trombo TVP e uso precedente di eparina parenterale, era in generale simile.

L'endpoint primario principale per l'analisi della sicurezza era il sanguinamento. In questo studio, apixaban ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto a enoxaparina/varfarina per l'endpoint primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, intervallo di confidenza (IC) 95 % (0,17; 0,55), valore p < 0,0001] (vedere tabella 5).

Risultati dell'analisi del sanguinamento nello studio AMPLIFY

Tabella 5

Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti di tipo CVCN (clinicamente non critici) in qualsiasi sede anatomica, in generale, sono risultati meno frequenti nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/warfarina. Emorragie gastrointestinali classificate come maggiori secondo la scala ISTH si sono verificate in 6 pazienti (0,2 %) trattati con apixaban e in 17 pazienti (0,6 %) trattati con enoxaparina/warfarina.

Studio AMPLIFY-EXT.

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale oppure al trattamento con placebo per 12 mesi, successivamente al completamento di un periodo iniziale di trattamento anticoagulante della durata di 6-12 mesi. Tra questi, 836 pazienti (33,7 %) avevano partecipato allo studio AMPLIFY prima di essere inclusi nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media dei pazienti era di 56,7 anni e nel 91,7 % dei pazienti randomizzati si era verificato un episodio di TVP non provocato.

In questo studio, entrambe le dosi di apixaban hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo riguardo al parametro primario di efficacia rappresentato dalla TVP ricorrente sintomatica (TVP o EP non letali) o morte per qualsiasi causa (vedere tabella 6).

Risultati dell'efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

Tabella 6

¥ valore p <0,0001.

* Per i pazienti in cui si è verificato più di un evento componente dell’endpoint complesso, è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante allo studio si è verificato prima un evento di TVP e successivamente un evento di ETEP, nel rapporto è stato riportato solo l’evento di TVP).

† Singoli individui possono aver avuto più di un evento, che può essere stato incluso in entrambe le categorie.

L’efficacia dell’apixaban nella prevenzione delle recidive di TEV è rimasta costante in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate per età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamenti maggiori per entrambe le dosi di apixaban non differiva statisticamente dal placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, sanguinamenti CRNM e di tutti i sanguinamenti tra il gruppo che assumeva apixaban 2,5 mg due volte al giorno e il gruppo placebo.

Il sanguinamento gastrointestinale maggiore classificato secondo i criteri ISTH si è verificato in 1 (0,1 %) paziente trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, non si è verificato in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed è stato osservato in

1 (0,1 %) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con apixaban in pazienti pediatrici appartenenti a una o più sottopopolazioni con tromboembolia venosa o arteriosa (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta dell’apixaban dopo somministrazione di dosi fino a 10 mg inclusi è di circa il 50 %. L’apixaban viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influenza l’AUC né la Cmax dell’apixaban alla dose di 10 mg. L’apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica dell’apixaban è lineare, con un aumento proporzionale all’esposizione. Per dosi ≥ 25 mg, l’assorbimento dell’apixaban è limitato dalla solubilità e la biodisponibilità è ridotta. I parametri di esposizione dell’apixaban mostrano una variabilità bassa o moderata, con una variabilità intra-soggetto di circa il 20 % del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-soggetto di circa il 30 % CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata comparabile a quella osservata dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e mescolate con 30 g di purea di mele, i valori di Cmax e AUC sono risultati rispettivamente del 20 % e del 16 % inferiori rispetto all’assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa da 5 mg di apixaban frantumata e sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5 % di destrosio, somministrata tramite sonda nasogastrica, l’esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici con volontari sani ai quali era stata somministrata per via orale una compressa da 5 mg di apixaban.

Considerando il profilo farmacocinetico prevedibile dell’apixaban, caratterizzato da una dipendenza proporzionale dalla dose, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili anche alle dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione.

Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87 %. Il volume di distribuzione (Vs) è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione.

L’apixaban viene eliminato dall’organismo attraverso diversi percorsi. Circa il 25 % della dose somministrata viene escreta come metaboliti, principalmente con le feci. Il clearance renale dell’apixaban contribuisce per circa il 27 % al clearance totale. Negli studi clinici e preclinici è stata osservata un’ulteriore contribuzione dei percorsi biliare e intestinale diretto all’eliminazione del farmaco.

Il clearance totale dell’apixaban è di circa 3,3 l/ora e l’emivita è di circa 12 ore.

I principali meccanismi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l’idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinilico. Il metabolismo dell’apixaban avviene principalmente tramite CYP3A4/5. Un ruolo minore è svolto da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, l’apixaban inalterato rappresenta la principale specie circolante associata al farmaco. Non sono presenti metaboliti circolanti attivi nel plasma. L’apixaban è substrato di proteine di trasporto, in particolare P-gp e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Compromissione renale.

La compromissione renale non ha influenzato la concentrazione massima di apixaban. In base alla valutazione della clearance della creatinina, si è osservata una correlazione tra riduzione della funzionalità renale e aumento dell’esposizione all’apixaban. In soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata rispettivamente del 16 %, 29 % e 44 % rispetto ai soggetti con normale clearance della creatinina. La compromissione renale non ha avuto un impatto marcato sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e intensità dell’inibizione del fattore Xa.

Dopo somministrazione di una dose singola di apixaban (5 mg) immediatamente dopo emodialisi in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale, la concentrazione di apixaban è aumentata del 36 % rispetto ai soggetti con normale clearance della creatinina.

Compromissione epatica.

In uno studio in cui 8 partecipanti con lieve compromissione epatica (classe A di Child-Pugh con punteggio 5 (n = 6) e 6 (n = 2)) e 8 partecipanti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh con punteggio 7 (n = 6) e 8 (n = 2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono risultate alterate in presenza di compromissione epatica. Le variazioni nell’attività di inibizione del fattore Xa e nei tempi di coagulazione (PT, aPTT) sono risultate comparabili tra volontari sani e pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) si è osservata una concentrazione plasmatica più elevata del farmaco rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC nei pazienti anziani erano circa il 32 % più elevati.

Sesso.

Il livello di esposizione all’apixaban nelle donne era circa il 18 % superiore rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale.

I risultati degli studi di fase I indicano l’assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’apixaban tra soggetti di razza caucasica, mongoloide e negra. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelli degli studi di fase I.

Peso corporeo.

Confrontando l’esposizione all’apixaban in soggetti con diverso peso corporeo, si è osservata una riduzione dell’esposizione di circa il 30 % in soggetti con peso superiore a 120 kg rispetto a soggetti con peso normale (65-85 kg), mentre per soggetti con peso inferiore a 50 kg si è osservato un aumento dell’esposizione di circa il 30 %.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcuni endpoint farmacodinamici (attività di inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, ACT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. Il modello lineare descrive meglio l’interdipendenza tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività di inibizione del fattore Xa. Le relazioni tra parametri farmacocinetici e farmacodinamici osservate in pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelle osservate in volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio, età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (almeno classe II secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (informazioni relative ai pazienti con EP e instabilità emodinamica instabile sono riportate nella sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.

Emorragia clinicamente significativa in atto.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia.

Patologie o condizioni associate a un elevato rischio di emorragia grave (ad esempio ulcera peptica in atto o recentemente insorta, neoplasie maligne con alto rischio emorragico, traumi recenti al cervello o al midollo spinale, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o interventi oftalmologici, emorragia intracranica recente, varici esofagee diagnosticata o sospetta, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari, gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche).

Somministrazione concomitante di qualsiasi altro anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, dabigatran, ecc.), ad eccezione di specifici casi di cambio di terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»): oppure somministrazione di eparina non frazionata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure somministrazione di eparina non frazionata durante ablazione cateteristica per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un raddoppio dell'AUC media e un aumento di 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

Il medicinale Eluxa® non è raccomandato nei pazienti in trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir) (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Si prevede che sostanze attive non considerate potenti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e debole inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media e di 1,3 volte della Cmax media di apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg), inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,5 volte dell'AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,6 e 1,3 volte rispettivamente dell'AUC media e della Cmax media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e della P-gp) ha determinato una riduzione dell'AUC media e della Cmax media di apixaban rispettivamente di circa il 54% e il 42%. La somministrazione concomitante di apixaban con altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch'essa portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban in caso di somministrazione concomitante con tali medicinali.

Tuttavia, per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con FA non valvolare e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, l'apixaban deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L'apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e dell'EP in pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento sistemico con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

A causa dell'aumentato rischio emorragico, la somministrazione di qualsiasi altro anticoagulante è controindicata, salvo specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante, quando l'eparina non frazionata viene somministrata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure quando l'eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione cateteristica per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) è stato osservato un effetto cumulativo sull'attività anti-fattore Xa.

La somministrazione concomitante di apixaban e ASA (325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative.

La somministrazione concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di ASA una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale 60 mg, dose successiva 10 mg una volta al giorno) negli studi di Fase I non ha evidenziato un aumento significativo del tempo modello di sanguinamento o un ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica rispetto all'uso di antiaggreganti senza apixaban. Gli aumenti dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con gli effetti dell'apixaban in monoterapia.

Il naprossene (500 mg), inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,5 volte dell'AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. L'apixaban ha causato un aumento corrispondente dei parametri di coagulazione. La somministrazione concomitante di naprossene e apixaban non ha modificato l'effetto del naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, né ha determinato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Nonostante ciò, in singoli soggetti può svilupparsi una risposta farmacodinamica più marcata alla somministrazione concomitante di antiaggreganti e apixaban. Il medicinale Eluxa® deve essere somministrato con cautela in associazione con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

L'esperienza disponibile sulla somministrazione concomitante con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destriano o sulfapirazone) o con agenti trombolitici è limitata. Poiché tali agenti aumentano il rischio emorragico, la loro somministrazione concomitante con il medicinale Eluxa® non è raccomandata (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Altri medicinali concomitanti.

Con la somministrazione concomitante di apixaban con atenololo o famotidina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo ulteriore assunzione contemporanea dei due medicinali, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati inferiori rispettivamente del 15% e del 18% rispetto alla monoterapia. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban.

Effetto dell'apixaban su altri medicinali.

Studi in vitro con apixaban hanno mostrato l'assenza di effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e un debole effetto inibitorio su CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni molto superiori alle concentrazioni massime plasmatiche nei pazienti. L'apixaban a concentrazioni fino a 20 µmol/l non induce l'attività di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che l'apixaban non alteri il clearance metabolico di medicinali concomitanti il cui metabolismo coinvolge questi enzimi. L'apixaban non inibisce in modo significativo l'attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi su volontari sani, l'apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina. La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina, substrato della P-gp (0,25 mg una volta al giorno), non ha modificato l'AUC o la Cmax di digossina. Pertanto, l'apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp di substrati.

Naprossene. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un FANS tipico come il naprossene (500 mg) non ha influenzato l'AUC o la Cmax di naprossene.

Atenololo. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un beta-bloccante tipico come l'atenololo (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo.

L'uso di carbone attivo riduce i livelli di esposizione all'apixaban (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia.

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono il medicinale Eluxa® devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di emorragia. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso del medicinale Eluxa® deve essere interrotto (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dell'esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sul livello di esposizione all'apixaban possono aiutare a prendere decisioni cliniche (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per la determinazione dell'attività di inibizione del fattore Xa Rotachrom® (vedere sezione «Farmacodinamica»).

È disponibile un medicinale per neutralizzare l'attività degli inibitori del fattore Xa.

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione del sangue.

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, il trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante del medicinale Eluxa® con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di emorragia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela se i pazienti ricevono contemporaneamente trattamento con SSRI, SNRI o FANS, inclusa l'acido acetilsalicilico (ASA).

Non è raccomandato l'uso concomitante di altri inibitori dell'aggregazione piastrinica con apixaban dopo un intervento chirurgico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Per i pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono terapia antiaggregante singola o doppia, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale rispetto ai rischi prima di iniziare la combinazione con apixaban.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di ASA aumentava il rischio di emorragia grave associata al trattamento con apixaban dal 1,8% all'anno al 3,4% all'anno, e con warfarin dal 2,7% all'anno al 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di terapia antiaggregante doppia era limitato (2,1%) (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Uno studio clinico ha incluso pazienti con fibrillazione atriale e/o sottoposti a PCI con un periodo pianificato di trattamento con inibitore P2Y12, con o senza ASA, e un anticoagulante orale (apixaban o AVK) per 6 mesi. L'assunzione concomitante di ASA nei soggetti che ricevevano apixaban aumentava il rischio di emorragia maggiore o minore clinicamente significativa secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) dal 16,4% al 33,1% all'anno (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su pazienti ad alto rischio, dopo un sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, con comorbidità cardiache e non cardiache multiple, e trattati con ASA o con la combinazione di ASA e clopidogrel, l'uso di apixaban era associato a un significativo aumento del rischio di emorragie gravi secondo la classificazione ISTH – 5,13% all'anno rispetto al 2,04% all'anno nel gruppo placebo.

Uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto.

L'esperienza sull'uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti che assumono apixaban è estremamente limitata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti con valvola cardiaca artificiale.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Eluxa® non sono state studiate in pazienti con valvola cardiaca artificiale, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato in questi casi.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi apixaban, non sono raccomandati per pazienti con storia di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti positivi per tre fattori (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con AVK.

Interventi chirurgici e procedure invasive.

Il trattamento con il medicinale Eluxa® deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico eletivo o procedure invasive con rischio moderato o elevato di emorragia. Questo riguarda interventi in cui non può essere escluso lo sviluppo di emorragie clinicamente significative e procedure in cui il rischio di emorragia è inaccettabile.

Il trattamento con il medicinale Eluxa® deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico eletivo o procedure invasive con basso rischio di emorragia. Questo riguarda interventi in cui eventuali emorragie previste sono di entità trascurabile, non critiche per la sede o facilmente controllabili.

Se un intervento chirurgico o una procedura invasiva non possono essere rimandati, devono essere adottate adeguate precauzioni, considerando il rischio aumentato di emorragia. Si deve valutare il rischio di emorragia rispetto al grado di urgenza dell'intervento.

Il trattamento con il medicinale Eluxa® deve essere ripreso il prima possibile dopo un intervento chirurgico o una procedura invasiva, purché la situazione clinica lo permetta e siano state prese adeguate misure per garantire l'emostasi (per la cardioversione vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con il medicinale Eluxa® (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sospensione temporanea del trattamento con il medicinale.

L'interruzione del trattamento con anticoagulanti (incluso apixaban) a causa di emorragia attiva, intervento chirurgico eletivo o procedure invasive aumenta il rischio di trombosi nei pazienti. Si deve evitare di interrompere il trattamento e, nei casi in cui il trattamento con il medicinale Eluxa® deve essere temporaneamente sospeso (per qualsiasi motivo), si deve riprendere il prima possibile.

Pazienti con embolia polmonare (TEP) e instabilità emodinamica, o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.

Il medicinale Eluxa® non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata nei pazienti con TEP e instabilità emodinamica o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di apixaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo.

L'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP, nel trattamento della TEP e nella prevenzione delle recidive di TVP e TEP (VTEt) nei pazienti con cancro attivo non sono state stabilite.

Pazienti con insufficienza renale.

Alcuni dati clinici indicano che la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per la prevenzione della VTE durante interventi eletivi di protesi dell'anca o del ginocchio (VTEp), per il trattamento della TVP, trattamento della TEP e prevenzione delle recidive di TVP e TEP (VTEt), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FAN, in presenza di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) o livello di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con fattori come età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, deve essere utilizzata una dose inferiore di apixaban – 2,5 mg due volte al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione»).

Non vi è esperienza clinica sull'uso di apixaban nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o nei pazienti in dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Con l'aumentare dell'età, il rischio di emorragia può aumentare (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Inoltre, il medicinale Eluxa® in combinazione con ASA deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa dell'aumentato rischio di emorragia.

Peso corporeo.

Un peso corporeo ridotto (< 60 kg) può aumentare il rischio di emorragia (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

Il medicinale Eluxa® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il medicinale non è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Il medicinale Eluxa® deve essere usato con cautela per il trattamento di pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica (classe A o B secondo Child-Pugh) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) superiori al limite superiore normale di oltre 2 volte) o bilirubina totale superiore al limite superiore normale di 1,5 volte o più non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, il medicinale Eluxa® deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»). Prima dell'inizio del trattamento con apixaban, è necessario effettuare un esame della funzionalità epatica.

Interazioni con inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina-P (P-gp).

Il medicinale Eluxa® non è raccomandato per pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp, come antifungini azolici (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di circa due volte (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») o anche di più in presenza di ulteriori fattori che possono aumentare l'esposizione ad apixaban (come grave compromissione della funzionalità renale).

Interazioni con medicinali che sono contemporaneamente induttori di CYP3A4 e P-gp.

L'uso concomitante del medicinale Eluxa® con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può portare a una riduzione dell'esposizione ad apixaban di circa il 50%. In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp riduceva l'efficacia dell'anticoagulante e aumentava il rischio di emorragia rispetto all'uso di apixaban come monoterapia.

Per i pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp, si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»):

• apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FAN e per la prevenzione delle recidive di TVP e TEP;
• non deve essere usato apixaban per il trattamento della TVP e della TEP, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa.

Parametri di laboratorio.

I risultati degli esami della coagulazione (ad esempio PT, INR e aPTT) cambiano come previsto in relazione al meccanismo d'azione dell'apixaban. Le variazioni osservate nei risultati di questi esami con dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Informazioni sugli eccipienti.

Il medicinale Eluxa® contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla funzione riproduttiva. Apixaban non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento. Attualmente non è noto se apixaban o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Dati ottenuti da studi sugli animali indicano che apixaban passa nel latte. Non si può escludere un rischio per neonati e lattanti allattati al seno.

Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento con apixaban.

Effetto sulla funzione riproduttiva. Studi sugli animali a cui è stato somministrato direttamente apixaban non hanno evidenziato effetti sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Il medicinale Eluxa® non ha alcun effetto o quasi nessun effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Eluxa® deve essere assunto per via orale con acqua, indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Eluxa® possono essere frantumate e sospese in acqua, in soluzione acquosa al 5 % di destrosio o in succo di mela, oppure possono essere mescolate con purea di mela; il medicinale deve essere assunto immediatamente per via orale (vedi sezione «Farmacocinetica»). Inoltre, le compresse di Eluxa® possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o di soluzione acquosa al 5 % di destrosio ed immediatamente somministrate tramite sonda nasogastrica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Il medicinale Eluxa® in forma di compresse, dopo frantumazione, risulta stabile in acqua, in soluzione acquosa al 5 % di destrosio, in succo di mela o in purea di mela per un periodo fino a 4 ore.

Dosaggio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

La dose raccomandata di Eluxa® è di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Riduzione del dosaggio.

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con almeno due dei seguenti fattori: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello ematico di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata di Eluxa® è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno (è necessario utilizzare il medicinale nella formulazione da 2,5 mg). Il trattamento deve essere protratto per un lungo periodo.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

La dose raccomandata di Eluxa® per il trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) è di 10 mg per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni, con una dose massima giornaliera di 20 mg. Successivamente, il medicinale deve essere assunto alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno, con una dose massima giornaliera di 10 mg. Secondo le linee guida mediche attuali, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto di fattori di rischio transitori (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di Eluxa® per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno, con una dose massima giornaliera di 5 mg. Se al paziente è indicata la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di un trattamento di 6 mesi con Eluxa® alla dose di 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante (vedi anche «Farmacodinamica»).

La durata complessiva del trattamento deve essere stabilita dal medico in modo individuale, dopo un’attenta valutazione dei benefici del trattamento e del rischio di emorragia (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Omissione della dose.

Se si dimentica di assumere il medicinale, il paziente deve assumere immediatamente Eluxa® e continuare il trattamento secondo il normale regime di due volte al giorno.

Sostituzione dei medicinali.

La transizione dal trattamento con anticoagulanti somministrati per via parenterale all’apixaban (e viceversa) può essere effettuata al momento dell’assunzione della successiva dose programmata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Passaggio dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con Eluxa®.

Quando si passa dal trattamento con un antagonista della vitamina K al trattamento con Eluxa®, si deve interrompere l’assunzione di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con Eluxa® quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) è < 2,0.

Passaggio dal trattamento con Eluxa® al trattamento con antagonisti della vitamina K.

Quando si passa dal trattamento con Eluxa® al trattamento con un antagonista della vitamina K, si deve continuare ad assumere Eluxa® per almeno 2 giorni dopo l’inizio della terapia con l’antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di trattamento concomitante con apixaban e antagonista della vitamina K, prima della somministrazione della successiva dose di Eluxa®, si deve determinare l’INR. Il trattamento combinato con Eluxa® e antagonista della vitamina K deve essere proseguito finché l’INR non raggiunge un valore ≥ 2,0.

Alterazioni della funzionalità renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, le raccomandazioni sono le seguenti:

• per il trattamento della TVP, del trattamento dell’EP e della prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEV), non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedi sezione «Farmacocinetica»);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA) e livello ematico di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con uno dei seguenti fattori: età > 80 anni o peso corporeo < 60 kg, si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban, come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione del dosaggio (età, peso corporeo), non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), le raccomandazioni sono le seguenti (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»):

• per il trattamento della TVP, del trattamento dell’EP e della prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEV), l’apixaban deve essere utilizzato con cautela;
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA), si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban – 2,5 mg due volte al giorno.

Non esiste esperienza clinica sull’uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti in dialisi; pertanto, l’apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Il medicinale Eluxa® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’uso del medicinale non è raccomandato per il trattamento di pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Il medicinale Eluxa® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica lievi o moderate (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh); tali pazienti non richiedono alcuna correzione del dosaggio (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici (ALT/AST superiori al limite superiore della norma (LSN) per più di 2 volte) o con bilirubina totale (superiore al LSN di 1,5 volte o più) non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, il medicinale Eluxa® deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»). Prima dell’inizio del trattamento con apixaban, è necessario effettuare un esame della funzionalità epatica.

Peso corporeo.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedi sezione «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio, salvo nei casi indicati sopra (vedi «Riduzione del dosaggio» nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sesso.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio, salvo nei casi indicati sopra (vedi «Riduzione del dosaggio» nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere.

I pazienti possono continuare a ricevere apixaban durante l’ablazione catetere (vedi sezioni «Controindicazioni», «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Cardioversione (fibrillazione atriale non valvolare).

Il trattamento con apixaban può essere iniziato o proseguito nei pazienti con FA che potrebbero necessitare di cardioversione.

Nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto anticoagulanti, si deve escludere la presenza di trombo atriale sinistro mediante tecniche di imaging (ad esempio ecocardiografia transesofagea (TEE) o tomografia computerizzata (TC)) prima della cardioversione, in conformità con le raccomandazioni mediche stabilite.

Ai pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, si deve somministrare 5 mg di medicinale due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi) prima della cardioversione, al fine di garantire un’adeguata anticoagulazione (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione del dosaggio (vedi i paragrafi precedenti «Riduzione del dosaggio» e «Alterazioni della funzionalità renale»), il dosaggio deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi).

Se è necessaria una cardioversione urgente, si deve somministrare una dose di carico di 10 mg prima di assumere le 5 dosi di apixaban, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg, seguita da 2,5 mg due volte al giorno, se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione del dosaggio (vedi i paragrafi precedenti «Riduzione del dosaggio» e «Alterazioni della funzionalità renale»). La dose di carico deve essere assunta almeno 2 ore prima della cardioversione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, si deve confermare che il paziente abbia ricevuto apixaban secondo prescrizione. La decisione riguardo all’inizio e alla durata del trattamento deve essere presa in conformità con le raccomandazioni stabilite per l’uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA) e/o sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)

L’esperienza sull’uso di apixaban alla dose raccomandata in pazienti con FA, in combinazione con agenti antiaggreganti, in pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi, è limitata (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza di Eluxa® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Uno sovradosaggio di apixaban può aumentare il rischio di emorragia. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve effettuare un esame per identificare la fonte dell’emorragia. Si deve considerare l’inizio di un trattamento appropriato, ad esempio emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o l’uso di un agente neutralizzante per l’inibitore del fattore Xa.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione orale di apixaban a volontari sani a dosi fino a 50 mg al giorno per 3–7 giorni (25 mg due volte al giorno per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno per 3 giorni) non ha causato eventi avversi clinicamente significativi.

In soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media di apixaban rispettivamente del 50 % e del 27 %, senza influire sulla Cmax del farmaco. La somministrazione di carbone attivo 2 o 6 ore dopo l’assunzione di apixaban ha ridotto il tempo di emivita di apixaban, che in monoterapia era di 13,4 ore, rispettivamente a 5,3 e 4,9 ore. Pertanto, l’uso di carbone attivo può essere utile nel trattamento di un sovradosaggio o di un’assunzione accidentale di apixaban.

Per la neutralizzazione in caso di necessità di anticoagulazione dovuta a emorragia potenzialmente letale o emorragia incontrollata, è disponibile un agente neutralizzante specifico per l’inibitore del fattore Xa (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). Si può anche considerare la somministrazione di concentrati del complesso protrombinico o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di Eluxa®, confermata dai cambiamenti nell’analisi della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione e ha raggiunto i livelli basali entro 4 ore dall’inizio di un’infusione di 30 minuti del concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico in volontari sani. Tuttavia, non esiste esperienza clinica sull’uso del concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico per controllare l’emorragia in persone che assumono Eluxa®. Al momento non esiste esperienza sull’uso del fattore VIIa ricombinante per il trattamento di persone che ricevono apixaban. Si deve considerare la possibilità di somministrazioni ripetute del fattore VIIa ricombinante e l’adeguamento della dose in base alla normalizzazione dell’emorragia.

In caso di emorragia significativa, si deve considerare la possibilità di consultare un ematologo.

Con una singola somministrazione orale di 5 mg di apixaban, l’emodialisi ha ridotto l’AUC di apixaban del 14 % in persone con insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo efficace per il trattamento di un sovradosaggio di apixaban.

Effetti indesiderati.

La sicurezza dell’apixaban è stata valutata in 4 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 15.000 pazienti: oltre 11.000 pazienti negli studi NVAF e oltre 4.000 pazienti negli studi di trattamento della TVP (TVPt); la durata media complessiva del trattamento è stata rispettivamente di 1,7 anni e 221 giorni (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Gli effetti indesiderati comuni sono stati emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (profilo degli eventi avversi e frequenza, classificati per indicazione, riportati di seguito).

Negli studi NVAF, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate all’emorragia nel gruppo trattato con apixaban è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e ASA. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi gli episodi provenienti dal tratto gastrointestinale superiore, dal tratto gastrointestinale inferiore e dal retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,76% all’anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,18% all’anno.

Negli studi TVPt, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate all’emorragia nel gruppo trattato con apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse per classi di sistemi e organi e frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1.000 a <1/100), rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non noti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili) per NVAF e TVPt rispettivamente.

Ematologici e del sistema linfatico: anemia – frequente (NVAF*, TVPt); trombocitopenia – frequente (TVPt), non frequente (NVAF*).

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, angioedema allergico e anafilassi – non frequente (NVAF*, TVPt); prurito – non frequente (NVAF*), non frequente** (TVPt); angioedema – non noto (NVAF*, TVPt).

Sistema nervoso: emorragia intracerebrale – non frequente (NVAF*), raro (TVPt).

Organi della vista: emorragia oculare (inclusa emorragia congiuntivale) – frequente (NVAF*), non frequente (TVPt).

Sistema vascolare: emorragia, ematoma – frequente (NVAF*, TVPt); ipotensione (inclusa ipotensione durante procedure) – frequente (NVAF*), non frequente (TVPt); emorragia intraddominale – non frequente (NVAF*), non noto (TVPt).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: emorragia nasale – frequente (NVAF*, TVPt); emottisi – non frequente (NVAF*, TVPt); emorragie delle vie respiratorie – raro (NVAF*, TVPt).

Apparato gastrointestinale: nausea – frequente (NVAF*, TVPt); emorragia gastrointestinale – frequente (NVAF*, TVPt); emorragie emorroidali – non frequenti (NVAF*, TVPt); emorragie orali – non frequenti (NVAF*), frequenti (TVPt); ematochezia – non frequente (NVAF*, TVPt); emorragia rettale, emorragia gengivale – frequente (NVAF*, TVPt); emorragia retroperitoneale – raro (NVAF*), non noto (TVPt).

Disturbi del sistema epatobiliare: alterazioni degli esami di funzionalità epatica, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dell’attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli ematici di bilirubina – non frequenti (NVAF*, TVPt); aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi – frequente (NVAF*, TVPt); aumento dei livelli di alanina aminotransferasi – frequente (TVPt), non frequente (NVAF*).

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea – frequente (TVPt), non frequente (NVAF*); alopecia – non frequente (NVAF*, TVPt); eritema multiforme – molto raro (NVAF*), non noto (TVPt); vasculite cutanea – non noto (NVAF*, TVPt).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: ematoma muscolare – raro (NVAF*), non frequente (TVPt).

Disturbi renali e urinari: ematuria – frequente (NVAF*, TVPt).

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: emorragie vaginali patologiche, emorragie del tratto genito-urinario – frequente (TVPt), non frequente (NVAF*).

Disturbi generali: emorragia nel sito di somministrazione – non frequente (NVAF*, TVPt).

Esami di laboratorio: test positivo per sangue occulto – non frequente (NVAF*, TVPt).

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: ecchimosi – frequente (NVAF*, TVPt); secrezione ematica dalla ferita dopo procedura medica (inclusa ematoma dopo procedura medica, emorragia da ferita postoperatoria, ematoma nel sito di puntura vascolare ed emorragia dal sito di inserzione del catetere), secrezione dalla ferita, emorragia dal sito chirurgico (incluso ematoma nel sito chirurgico), emorragia chirurgica – non frequente (NVAF*, TVPt); emorragia traumatica – non frequente (NVAF*, TVPt).

* NVAF con uno o più fattori di rischio

** Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TVP) non sono stati osservati casi di prurito generalizzato.

† Il termine «Emorragia intracerebrale» include tutti gli ematomi intracranici o intraspinali (ad esempio ictus emorragico, ematomi putamenali, cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L’uso del medicinale Eluxa® può essere associato a un aumento del rischio di emorragia occulta o evidente da qualsiasi tessuto o organo, che può portare a anemia post-emorragica. I sintomi e la loro gravità varieranno in base alla localizzazione, al grado e alla durata dell’emorragia (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 6 blister in una confezione.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.C. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.