ELIQUIS

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ELIQUIS (ELIQUIS®)

Composizione:

Principio attivo: apixaban;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, laurilsolfato sodico, magnesio stearato, Opadry® II Pink (idrossipropilmetilcellulosa 15 cP; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse rosa, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «894» da un lato e «5» dall'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01AF02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Apixaban è un potente inibitore reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrato per via orale. Per il suo effetto antitrombotico non richiede l'antitrombina III. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al trombo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente il processo di aggregazione piastrinica indotto dalla trombina. Grazie all'inibizione del fattore Xa, apixaban impedisce la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'efficacia dell'azione antitrombotica di apixaban nella prevenzione del tromboembolismo arterioso e venoso, con dosi che non alteravano i processi emostatici.

Effetti farmacodinamici.

La farmacodinamica di apixaban riflette il suo meccanismo d'azione (inibizione del fattore Xa). L'inibizione del fattore Xa da parte di apixaban determina un aumento dei valori di parametri come il tempo di protrombina (PT), il rapporto normalizzato internazionale (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri della coagulazione con l'uso terapeutico di apixaban sono minime e altamente variabili, e non sono raccomandate per la valutazione delle proprietà farmacodinamiche di apixaban. Nell'analisi della generazione della trombina, apixaban riduce il potenziale endogeno della trombina – un parametro quantitativo della formazione della trombina nel plasma umano.

Apixaban mostra inoltre un'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa, confermata dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa, valutata mediante diversi kit commerciali per la rilevazione dell'inibizione dell'attività del fattore Xa, sebbene i risultati specifici variassero a seconda del kit utilizzato. I dati clinici sono disponibili soltanto per l'analisi cromogenica Rotachrom® heparin (risultati riportati di seguito). L'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è correlata alla concentrazione plasmatica di apixaban. Questa relazione è approssimativamente lineare, e l'attività massima inibitoria si osserva al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi di apixaban.

La Tabella 1 (riportata di seguito) mostra la concentrazione plasmatica predetta a stato stazionario e l'attività anti-Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti con fibrillazione atriale trattati con apixaban per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica, i dati ottenuti indicano una fluttuazione inferiore a 1,7 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti trattati con apixaban per la terapia della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si è osservata una fluttuazione inferiore a 2,2 volte tra i livelli massimi e minimi.

Tabella 1

Concentrazione plasmatica predetta a stato stazionario di apixaban e attività inibitoria nei confronti del fattore Xa

* La dose per la popolazione è stata aggiustata in base a 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 volte al giorno.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sui livelli di esposizione ad apixaban possono aiutare a prendere una decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'emergenza), può essere utilizzato un metodo calibrato per la determinazione quantitativa dell'attività di inibizione del fattore Xa con Rotachrom®.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare.

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban confrontato con warfarin e AVERROES: apixaban confrontato con acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23.799 pazienti, di cui 11.927 nel gruppo trattato con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, ovvero:

• anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio;
• età ≥ 75 anni;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE.

Nello studio ARISTOTLE sono stati complessivamente randomizzati 18.201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati in modo doppio cieco al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (4,7%), 2,5 mg due volte al giorno, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o warfarin (valore obiettivo dell'INR compreso tra 2,0 e 3,0). I pazienti hanno ricevuto il principio attivo in media per 20 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l'indice medio CHADS2 era 2,1. Nella storia clinica, il 18,9% dei pazienti aveva avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al warfarin per quanto riguarda il criterio di valutazione primario di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere tabella 2).

Tabella 2

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio ARISTOTLE

Nei pazienti assegnati al trattamento con warfarina, la mediana del tempo durante il quale il RAP era compreso tra 2,0 e 3,0 con trattamento nell'intervallo terapeutico era del 66%.

Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarina) a diversi livelli del tempo medio trascorso nell'intervallo terapeutico. Per il quartile più alto, il rapporto rischio rispetto al valore medio per apixaban e warfarina era di 0,73 (IC 95% 0,38; 1,40).

Gli endpoint secondari principali di emorragia maggiore e mortalità generale sono stati valutati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi per il controllo dell'errore di tipo I complessivo nello studio. Per gli endpoint secondari principali di emorragia maggiore e mortalità generale è stata ottenuta anche una significatività statistica (vedere Tabella 3). Con un controllo più rigoroso del RAP, il vantaggio di apixaban rispetto al warfarina in termini di mortalità generale diminuiva.

Tabella 3

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

*Sanguinamento maggiore, definito secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Sanguinamenti minori clinicamente rilevanti.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio ARISTOTLE è stata del 1,8% con apixaban e del 2,6% con warfarin.

I risultati di efficacia nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia nell'intera popolazione dello studio.

La frequenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti dell'apparato gastrointestinale superiore e inferiore e sanguinamenti rettali) è stata pari allo 0,76% all'anno con apixaban e allo 0,86% all'anno con warfarin.

I tassi di sanguinamento maggiore nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati ottenuti nell'intera popolazione.

Studio AVERROES.

Nello studio AVERROES sono stati randomizzati complessivamente 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare antagonisti della vitamina K. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, in alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»)) o acido acetilsalicilico. L'acido acetilsalicilico è stato somministrato una volta al giorno alle dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata stabilita dal ricercatore. I pazienti hanno ricevuto il principio attivo per un periodo medio di 14 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l'indice CHADS2 medio era pari a 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva avuto in precedenza un ictus o un attacco ischemico transitorio.

Le cause più comuni dell'impossibilità di trattare con antagonisti della vitamina K includevano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli richiesti di rapporto normalizzato internazionale (INR) entro il tempo richiesto (42,6%), rifiuto del paziente al trattamento con antagonisti della vitamina K (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con antagonisti della vitamina K (21,3%), impossibilità di garantire l'aderenza del paziente alle istruzioni per l'uso dell'antagonista della vitamina K (15%) e difficoltà o prevista difficoltà di contattare il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati, a causa dell'ottenimento di evidenze convincenti di riduzione dell'incidenza di ictus ed embolia sistemica, unitamente a un profilo di sicurezza favorevole.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio AVERROES è stata del 1,5% con apixaban e dell'1,3% con acido acetilsalicilico.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'acido acetilsalicilico per quanto riguarda l'endpoint primario di prevenzione di ictus (emorragico, ischemico o non specificato) ed embolia sistemica (vedere tabella 4).

Tabella 4

Risultati principali di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio AVERROES

* Valutazione mediante strategia di test ipotesi sequenziale progettata per controllare l'errore complessivo di tipo I nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamenti maggiori con apixaban rispetto ad acido acetilsalicilico.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA non valvolare) con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)

Lo studio AUGUSTUS è uno studio randomizzato, controllato, in aperto, con disegno fattoriale 2x2, che ha arruolato 4614 pazienti con FA non valvolare, con SCA (43%) e/o sottoposti a PCI (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento di base con un inibitore della P2Y12 (clopidogrel: 90,3%), somministrato in conformità con gli standard terapeutici locali.

I pazienti sono stati randomizzati entro 14 giorni da SCA e/o PCI a ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfaceva due o più criteri per la riduzione del dosaggio; il 4,2% ha ricevuto la dose ridotta) oppure antagonista della vitamina K (AVK) e acido acetilsalicilico (AAS) (81 mg una volta al giorno) oppure placebo. L'età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47% dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la proporzione di tempo nell'intervallo terapeutico (TIT) (INR 2-3) è stata del 56%, con il 32% di tempo al di sotto del TIT e il 12% di tempo al di sopra del TIT.

L'obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era valutare la sicurezza, e l'endpoint primario era il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilaterale per superiorità e per non inferiorità). Per l'AVK, un'analisi aggiuntiva utilizzando sottogruppi di TIT ha mostrato che la frequenza più alta di sanguinamenti era associata al quartile più basso di TIT. La frequenza di sanguinamenti era simile confrontando apixaban con AVK nel sottogruppo con il quartile più alto di TIT. Nel confronto tra AAS e placebo, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo (RR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore si è verificato in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore si è verificato in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio con endpoint combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint combinato (morte o reospedalizzazione) si è verificato in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK. L'endpoint combinato (morte o complicanza ischemica [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione d'urgenza]) si è verificato in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK.

Nel confronto tra AAS e placebo, l'endpoint combinato (morte o reospedalizzazione) si è verificato in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo. L'endpoint combinato (morte o complicanza ischemica [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione d'urgenza]) si è verificato in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE è uno studio aperto, multicentrico, che ha coinvolto 1500 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA non valvolare) non anticoagulati o trattati per meno di 48 ore e nei quali era programmata una cardioversione.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 in gruppi che assumevano apixaban o eparina e/o antagonisti della vitamina K per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata eseguita dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in alcuni pazienti*) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in alcuni pazienti)*, se necessario procedere prima alla cardioversione (*vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Nel gruppo di trattamento con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto una dose di 10 mg e 11 una dose di 5 mg).

Nel gruppo di trattamento con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0%), mentre nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) si sono verificati 6 ictus (0,80%).

La mortalità per tutte le cause è stata osservata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo trattato con apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

Casi di sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti sono stati osservati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo trattato con apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K.

Uno studio esplorativo ha dimostrato un'efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi trattati con apixaban e con eparina e/o antagonisti della vitamina K durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TVE).

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfarina; AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o EP (AMPLIFY) e per valutare le potenzialità del farmaco nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento con anticoagulanti (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi sono stati studi randomizzati, in doppio cieco, paralleli, internazionali, condotti su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint primari di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati in cieco.

Studio AMPLIFY.

Nello studio AMPLIFY, 5.395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban per via orale 10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguito da apixaban per via orale 5 mg due volte al giorno per 6 mesi, al trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR ≥ 2) e al trattamento con varfarina (intervallo terapeutico di INR 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati presentava eventi di TVE non provocati.

Nei pazienti assegnati al gruppo varfarina, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico di INR (2,0-3,0) è stata del 60,9%. Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di recidiva di TVE sintomatica o morte correlata a TVE, indipendentemente dai diversi valori medi di tempo nell'intervallo terapeutico di INR. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio tra apixaban ed enoxaparina/varfarina è stato di 0,79 (95% CI 0,39; 1,61).

Questo studio ha dimostrato che apixaban non è inferiore a enoxaparina/varfarina per l'endpoint primario combinato di recidiva di TVE sintomatica classificata (TVP o EP senza esito fatale) o morte correlata a TVE.

L'efficacia di apixaban durante il trattamento iniziale di TVE è risultata comparabile nei pazienti trattati per EP [rischio relativo 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] e TVP [rischio relativo 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. L'efficacia nelle diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzionalità renale, entità dell'EP, localizzazione del trombo TVP e precedente trattamento con eparina parenterale, è stata in generale simile.

L'endpoint primario principale per l'analisi della sicurezza è stato il sanguinamento. In questo studio, apixaban ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto a enoxaparina/varfarina per l'endpoint primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, intervallo di confidenza 95% (0,17; 0,55), p < 0,0001] (vedi tabella 5).

Tabella 5

Risultati dell'analisi dei sanguinamenti nello studio AMPLIFY

Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti CVNC (clinicamente non gravi) in qualsiasi sede anatomica sono stati generalmente meno frequenti nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/varfarina. Sanguinamenti gastrointestinali maggiori classificati secondo il sistema ISTH si sono verificati in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban e in 17 pazienti (0,6%) trattati con enoxaparina/varfarina.

Studio AMPLIFY-EXT.

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale oppure al trattamento con placebo per un periodo di 12 mesi, dopo il completamento di un trattamento iniziale con anticoagulanti della durata di 6-12 mesi. Tra questi, 836 pazienti (33,7%) avevano partecipato allo studio AMPLIFY prima di essere inclusi nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media dei pazienti era di 56,7 anni e il 91,7% dei pazienti randomizzati presentava episodi di TVP non provocati.

In questo studio, entrambe le dosi di apixaban hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo per quanto riguarda l'endpoint primario costituito da TVP ricorrente sintomatica (TVP o ETE non fatale) o morte per qualsiasi causa (vedere tabella 6).

Tabella 6

Risultati della valutazione dell'efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

¥ valore di p <0,0001.

* Per i pazienti nei quali si è verificato più di un evento componente dell'endpoint composito, nel rapporto è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante allo studio si è verificata inizialmente TVP e successivamente EP, nel rapporto è stato riportato solo l'evento TVP).

† Singoli individui possono aver avuto più di un evento, e questi possono essere stati conteggiati in entrambe le categorie.

L'efficacia di apixaban nella prevenzione della ricorrenza di TVP è rimasta costante in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate in base a caratteristiche come età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamenti maggiori con entrambe le dosi di apixaban non ha mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, sanguinamenti CNS e tutti i sanguinamenti tra il gruppo trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e il gruppo placebo.

Sanguinamento gastrointestinale maggiore classificato secondo il sistema ISTH si è verificato in 1 (0,1%) paziente trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, non si è verificato in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e si è verificato in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Uso pediatrico

Attualmente non ci sono indicazioni pediatriche approvate (vedere sezione «Popolazione pediatrica»).

Prevenzione della TVP nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL, 512 pazienti di età ≥ 1 fino a < 18 anni, recentemente diagnosticati con LLA o LL e sottoposti a chemioterapia induttiva, compresa asparaginasi somministrata tramite catetere venoso, sono stati randomizzati 1:1 per ricevere tromboprofilassi aperta con apixaban o terapia standard (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato in regime di dose fissa basata sul peso corporeo del paziente, progettato per raggiungere esposizioni paragonabili a quelle osservate negli adulti trattati con 2,5 mg del medicinale due volte al giorno (vedere tabella 8). Apixaban è stato somministrato sotto forma di compresse da 2,5 mg e 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media di esposizione nel gruppo apixaban è stata di 25 giorni.

Tabella 8

Dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

Il punto finale primario di efficacia era la combinazione di casi confermati di trombosi venosa profonda asintomatica e sintomatica, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. La frequenza del punto finale primario di efficacia è stata del 31 (12,1%) nel gruppo apixaban rispetto al 45 (17,6%) nel gruppo di trattamento standard. La riduzione relativa del rischio non ha raggiunto la significatività.

I punti finali di sicurezza sono stati valutati secondo i criteri ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Il punto finale primario di sicurezza, ovvero sanguinamento maggiore, si è verificato nello 0,8% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Uno sanguinamento clinicamente rilevante non maggiore (SRNM) si è verificato in 11 pazienti (4,3%) nel gruppo apixaban e in 3 pazienti (1,2%) nel gruppo di trattamento standard. Gli eventi SRNM che hanno maggiormente contribuito alla differenza nel trattamento sono state emorragie nasali di intensità da lieve a moderata. Sanguinamenti minori si sono verificati in 37 pazienti nel gruppo apixaban (14,5%) e in 20 pazienti (7,8%) nel gruppo di trattamento standard.

Prevenzione della tromboembolia (TE) nei bambini con cardiopatie congenite o acquisite

SAXOPHONE è uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, controllato, con rapporto di randomizzazione 2:1, condotto su pazienti di età compresa tra 28 giorni e 18 anni, affetti da cardiopatie congenite o acquisite che richiedevano terapia anticoagulante. I pazienti hanno ricevuto apixaban o la profilassi standard con antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. L'apixaban è stato somministrato secondo uno schema a dose fissa basato sul peso corporeo del paziente, progettato per ottenere un'esposizione paragonabile a quella osservata negli adulti trattati con 5 mg del medicinale due volte al giorno (vedere tabella 9). L'apixaban è stato somministrato sotto forma di compresse da 5 mg, 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media di esposizione nel gruppo apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 9

Dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

Il punto finale primario di sicurezza, costituito dall’insieme di emorragie definite come maggiori secondo ISTH e CRNM, si è verificato in 1 (0,8 %) su 126 pazienti nel gruppo apixaban e in 3 (4,8 %) su 62 pazienti nel gruppo di trattamento standard. I punti finali secondari di sicurezza – emorragia maggiore documentata, CRNM e tutti gli episodi emorragici – hanno mostrato frequenze simili in entrambi i gruppi di trattamento. Il punto finale secondario di sicurezza rappresentato dall’interruzione del farmaco a causa di una reazione avversa, di un’intolleranza o di un’emorragia è stato registrato in 7 (5,6 %) pazienti nel gruppo apixaban e in 1 (1,6 %) paziente nel gruppo di trattamento standard. Nessun paziente nei due gruppi di trattamento ha presentato episodi di tromboembolia. Non si sono verificati casi di mortalità in nessuno dei gruppi di trattamento.

Questo studio è stato progettato in modo prospettico per descrivere efficacia e sicurezza, a causa della prevista bassa frequenza di TE ed emorragie in questa popolazione. A causa della bassa frequenza osservata di eventi tromboembolici in questo studio, non è stato possibile valutare definitivamente il rapporto beneficio-rischio.

L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi sull’uso del medicinale Eliquis per il trattamento della tromboembolia venosa in pazienti pediatrici di una o più sottopopolazioni (informazioni sull’uso pediatrico vedere nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta dell’apixaban dopo somministrazione di dosi fino a 10 mg inclusi è di circa il 50%. L’apixaban viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa. L’assunzione con cibo non influenza l’AUC né la Cmax dell’apixaban alla dose di 10 mg. L’apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica dell’apixaban mostra un andamento lineare con un aumento proporzionale all’esposizione. A dosi ≥ 25 mg, l’assorbimento dell’apixaban è limitato dalla solubilità e la biodisponibilità è ridotta. I parametri di esposizione dell’apixaban mostrano una variabilità bassa o moderata, con una variabilità intra-soggetto di circa il 20% del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-soggetto di circa il 30% del CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata comparabile a quella osservata dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e mescolate con 30 g di purea di mela, i valori di Cmax e AUC sono risultati inferiori rispettivamente del 20% e del 16% rispetto all’assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa da 5 mg di apixaban frantumata, sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5% di glucosio e somministrata tramite sonda nasogastrica, l’esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici con volontari sani ai quali era stata somministrata per via orale una compressa da 5 mg di apixaban.

Considerato il profilo farmacocinetico prevedibile dell’apixaban, caratterizzato da una dipendenza proporzionale dalla dose, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili anche a dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione.

Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87%. Il volume di distribuzione (Vs) è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione.

L’apixaban viene eliminato dall’organismo attraverso diversi percorsi. Circa il 25% della dose somministrata viene escreta come metaboliti, principalmente con le feci. Il clearanc renale dell’apixaban rappresenta circa il 27% del clearanc totale. Negli studi clinici e preclinici è stata osservata un’ulteriore contribuzione dei percorsi biliare e intestinale diretto all’eliminazione del farmaco.

Il clearanc totale dell’apixaban è di circa 3,3 l/ora e la semivita di eliminazione è di circa 12 ore.

I principali meccanismi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l’idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinico. Il metabolismo dell’apixaban avviene principalmente tramite CYP3A4/5. Un ruolo minore è svolto da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, l’apixaban inalterato rappresenta il principale composto circolante associato al farmaco. Non sono presenti metaboliti attivi circolanti nel plasma. L’apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) è stata osservata una concentrazione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC erano circa il 32% più alti, senza variazione della Cmax.

Compromissione renale.

La compromissione renale non ha influenzato la concentrazione massima dell’apixaban. Valutando il clearanc della creatinina, si è osservata una correlazione tra l’aumento dell’esposizione all’apixaban e il peggioramento della funzionalità renale. In soggetti con compromissione renale lieve (clearanc della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearanc della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearanc della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban rispetto a soggetti con clearanc normale della creatinina aumentava rispettivamente del 16%, 29% e 44%. La compromissione renale non ha avuto un effetto marcato sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban ed entità dell’inibizione del fattore Xa.

Dopo somministrazione di una dose singola di apixaban (5 mg) immediatamente dopo emodialisi in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale, la concentrazione di apixaban aumentava del 36% rispetto a soggetti con clearanc normale della creatinina.

Compromissione epatica.

In uno studio in cui 8 partecipanti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh con punteggio 5 (n = 6) e 6 (n = 2)) e 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh con punteggio 7 (n = 6) e 8 (n = 2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono cambiate in presenza di compromissione epatica. Le variazioni nell’attività di inibizione del fattore Xa e nel rapporto internazionale normalizzato (INR) sono risultate comparabili tra volontari sani e pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Sesso.

L’esposizione all’apixaban nelle donne era circa il 18% più alta rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale.

I risultati degli studi di Fase I indicano l’assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’apixaban tra soggetti di razza caucasica, mongoloide e negroide. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, effettuata su pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio, sono coerenti con quelli degli studi di Fase I.

Peso corporeo.

Confrontando l’esposizione all’apixaban in soggetti con diverso peso corporeo, si osserva una riduzione dell’esposizione di circa il 30% nei soggetti con peso superiore a 120 kg rispetto a quelli con peso normale (65-85 kg), mentre nei soggetti con peso inferiore a 50 kg si osserva un aumento dell’esposizione di circa il 30%.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcune variabili farmacodinamiche (attività di inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, TT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività di inibizione del fattore Xa è meglio descritta da un modello lineare. I rapporti PK/PD osservati nei pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelli osservati nei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione di ictus e embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio, età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (almeno classe II secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti (informazioni relative ai pazienti con TEP e instabilità emodinamica sono riportate nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente.

Emorragia clinicamente rilevante in atto.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo.

Patologie o condizioni associate a un elevato rischio di emorragia grave (ad esempio ulcera peptica attiva o recentemente diagnosticata del tratto gastrointestinale, neoplasie con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o interventi oftalmologici, emorragia intracerebrale recente, varici esofagee diagnosticate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari, gravi anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali).

Somministrazione concomitante con altri anticoagulanti, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.), ad eccezione di specifici casi di cambio di terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»): oppure somministrazione di eparina non frazionata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure somministrazione di eparina non frazionata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un aumento medio dell’AUC di 2 volte e un aumento medio della Cmax di 1,6 volte per l’apixaban.

L’apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Si prevede che sostanze attive non considerate potenti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e debole inibitore della P-gp, ha determinato un aumento medio dell’AUC di 1,4 volte e un aumento medio della Cmax di 1,3 volte per l’apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg) è un inibitore della P-gp ma non influenza il CYP3A4. Questo farmaco ha determinato un aumento medio dell’AUC di 1,5 volte e un aumento medio della Cmax di 1,6 volte per l’apixaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento medio dell’AUC e della Cmax di apixaban rispettivamente di 1,6 e 1,3 volte.

Induttori del CYP3A4 e P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e della P-gp) ha determinato una riduzione media dell’AUC e della Cmax di apixaban rispettivamente di circa il 54% e il 42%. La somministrazione concomitante di apixaban con altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban in caso di somministrazione concomitante con tali farmaci.

Tuttavia, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e per la prevenzione delle recidive di TVP e TEP, l’apixaban deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L’apixaban non è raccomandato per il trattamento di TVP e TEP nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento sistemico con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

A causa dell’aumentato rischio di emorragia, la somministrazione di altri anticoagulanti è controindicata, ad eccezione di specifiche circostanze di cambio della terapia anticoagulante, quando l’eparina non frazionata viene somministrata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure quando l’eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione concomitante di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

La somministrazione concomitante di apixaban e acido acetilsalicilico (325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative.

La somministrazione concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale di 60 mg, dose successiva di 10 mg una volta al giorno) negli studi di Fase I non ha mostrato un aumento significativo del tempo modello di sanguinamento o un ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto all’uso di antiaggreganti senza apixaban. Gli aumenti dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con gli effetti dell’apixaban in monoterapia.

Il naprossene (500 mg), inibitore della P-gp, ha determinato un aumento medio dell’AUC di 1,5 volte e un aumento medio della Cmax di 1,6 volte per l’apixaban. L’apixaban ha causato un aumento corrispondente dei parametri di coagulazione. La somministrazione concomitante di naprossene e apixaban non ha alterato l’effetto del naprossene sull’aggregazione piastrinica mediata dall’acido arachidonico e non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli soggetti può svilupparsi una risposta farmacodinamica più marcata alla somministrazione concomitante di agenti antiaggreganti e apixaban. L’apixaban deve essere usato con cautela in associazione con SSRI/SNRI, FANS, acido acetilsalicilico e/o inibitori del P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

L’esperienza disponibile sulla somministrazione concomitante con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, dipiridamolo, dextran o sulfipirazone) o con agenti trombolitici è limitata. Poiché questi agenti aumentano il rischio di emorragia, la loro somministrazione concomitante con apixaban non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Altri medicinali concomitanti.

Con la somministrazione concomitante di apixaban e atenololo o famotidina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un effetto clinicamente importante sulla farmacocinetica dell’apixaban. Dopo ulteriore assunzione concomitante dei due medicinali, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati rispettivamente del 15% e 18% inferiori rispetto alla monoterapia. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban.

Effetto dell’apixaban su altri medicinali.

Studi in vitro sull’apixaban hanno mostrato l’assenza di effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e un debole effetto inibitorio su CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni molto superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti. L’apixaban a concentrazioni fino a 20 µmol/l non induce l’attività di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che l’apixaban non alteri il clearance metabolico di medicinali concomitanti il cui metabolismo coinvolge questi enzimi. L’apixaban non inibisce in modo significativo l’attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi su volontari sani, l’apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina. La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina, un substrato della P-gp (0,25 mg una volta al giorno), non ha modificato l’AUC o la Cmax di digossina. Pertanto, l’apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp dei substrati.

Naprossene. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un FANS tipico come il naprossene (500 mg) non ha influenzato l’AUC o la Cmax del naprossene.

Atenololo. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un beta-bloccante tipico come l’atenololo (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica dell’atenololo.

Carbone attivo.

L’uso di carbone attivo riduce i livelli di esposizione all’apixaban (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Rischio di emorragia.

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban richiedono un attento monitoraggio per individuare segni di emorragia. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso di apixaban deve essere interrotto (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dell'esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sul livello di esposizione ad apixaban possono aiutare nella decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l'attività di inibizione del fattore Xa con Rotachrom® (vedere sezione «Farmacodinamica»).

È disponibile un medicinale per neutralizzare l'attività dell'inibitore del fattore Xa.

Il foglietto illustrativo per il paziente relativo all'uso del medicinale Eliquis è disponibile al seguente indirizzo: www.pfizer.ua/node/2196.

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione.

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, il trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di apixaban con farmaci antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela se i pazienti ricevono contemporaneamente inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricapt在玩家中 della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico.

Dopo un intervento chirurgico, non è raccomandato l'uso concomitante di altri inibitori dell'aggregazione piastrinica con apixaban (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Per i pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono terapia antiaggregante singola o doppia, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale rispetto ai rischi prima di iniziare la combinazione con apixaban.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico ha aumentato il rischio di emorragia maggiore associata al trattamento con apixaban, passando da 1,8% all'anno a 3,4% all'anno, e con warfarin da 2,7% all'anno a 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di doppia terapia antiaggregante era limitato (2,1%) (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Lo studio clinico ha incluso pazienti con fibrillazione atriale con CHADS₂ e/o sottoposti a PCI con un periodo pianificato di trattamento con inibitore P2Y₁₂, con o senza ASA, e un anticoagulante orale (apixaban o antagonista della vitamina K (AVK)) per 6 mesi. L'assunzione concomitante di ASA nei soggetti trattati con apixaban ha aumentato il rischio di emorragia maggiore o minore clinicamente rilevante secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) da 16,4% a 33,1% all'anno (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su pazienti ad alto rischio, dopo un sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, con comorbidità cardiologiche e non cardiologiche, e in trattamento con acido acetilsalicilico o con la combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel, l'uso di apixaban è stato associato a un significativo aumento del rischio di emorragia maggiore secondo la classificazione ISTH – 5,13% all'anno rispetto al 2,04% all'anno nel gruppo placebo.

Uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto.

L'esperienza con l'uso di farmaci trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti che assumono apixaban è estremamente limitata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con valvola cardiaca artificiale.

La sicurezza ed efficacia di apixaban non sono state studiate in pazienti con valvola cardiaca artificiale, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato in questi casi.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi apixaban, non sono raccomandati per i pazienti con storia di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti positivi per i tre fattori (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Interventi chirurgici e procedure invasive.

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato o procedure invasive con rischio moderato o elevato di emorragia. Ciò include interventi in cui emorragie clinicamente significative non possono essere escluse e procedure in cui il rischio di emorragia è inaccettabile.

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato o procedure invasive con rischio basso di emorragia. Ciò include interventi in cui eventuali emorragie previste sono di entità minima, non critiche per la sede o facilmente controllabili.

Se un intervento chirurgico o una procedura invasiva non possono essere rimandati, devono essere adottate adeguate misure precauzionali, considerando il rischio aumentato di emorragia. Si deve valutare il rischio di emorragia rispetto al grado di urgenza dell'intervento.

Il trattamento con apixaban deve essere ripreso il più presto possibile dopo un intervento chirurgico o una procedura invasiva, purché la situazione clinica lo permetta e siano state adottate adeguate misure per garantire l'emostasi (per la cardioversione vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con apixaban (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione temporanea del trattamento con il medicinale.

L'interruzione del trattamento con anticoagulanti (incluso apixaban) in caso di emorragia attiva, intervento chirurgico programmato o procedure invasive aumenta il rischio di trombosi nei pazienti. Si deve evitare di interrompere il trattamento e, nei casi in cui il trattamento con apixaban deve essere temporaneamente sospeso (per qualsiasi motivo), si deve riprendere il farmaco il più presto possibile.

Pazienti con embolia polmonare (EP) e instabilità emodinamica, o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.

Apixaban non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare e instabilità emodinamica o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di apixaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo.

I pazienti con cancro attivo possono avere un rischio elevato sia di tromboembolia venosa che di emorragia. Quando si considera l'uso di apixaban per il trattamento di TVP o EP in pazienti oncologici, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Alcuni dati clinici indicano che la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per la profilassi della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici eletivi di protesi d'anca o ginocchio (TEV_ort), per il trattamento di TVP, EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV_ort), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Per la prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) o con livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con fattori come età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, si deve utilizzare una dose ridotta di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica sull'uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Con l'età, il rischio di emorragia può aumentare (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Apixaban in associazione con acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa dell'aumentato rischio di emorragia.

Peso corporeo.

Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio di emorragia (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Apixaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il medicinale non è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo Child-Pugh) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) superiori a due volte il limite superiore della norma) o con bilirubina totale superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere sezione «Farmacocinetica»). Prima di iniziare il trattamento con apixaban, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Interazioni con inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina P (P-gp).

Apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di circa due volte (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») o anche di più in presenza di ulteriori fattori che possono aumentare l'esposizione ad apixaban (come grave compromissione renale).

Interazioni con medicinali che sono contemporaneamente induttori di CYP3A4 e P-gp.

L'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione ad apixaban di circa il 50%. In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp ha ridotto l'efficacia dell'anticoagulante e aumentato il rischio di emorragia rispetto all'uso di apixaban come monoterapia.

Per i pazienti che ricevono contemporaneamente potenti induttori di CYP3A4 e P-gp, si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

• apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP;
• non deve essere usato apixaban per il trattamento di TVP ed EP, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa.

Parametri di laboratorio.

I risultati degli esami della coagulazione (ad esempio tempo di protrombina (TP), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)) variano come previsto in base al meccanismo d'azione di apixaban. Le variazioni osservate nei risultati di questi esami con dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Informazioni su eccipienti.

Eliquis contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento. Attualmente non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Informazioni ottenute da studi sugli animali indicano l'escrezione di apixaban nel latte. Non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno.

Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento con apixaban, considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e i benefici del trattamento per la donna.

Effetto sulla funzione riproduttiva. Studi sugli animali a cui è stato somministrato direttamente apixaban non hanno evidenziato effetti del farmaco sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Eliquis non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Modalità di somministrazione

Il medicinale va somministrato per via orale. Eliquis deve essere assunto con acqua, indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non possono deglutire le compresse intere, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in acqua, in soluzione glucosata al 5% o in succo di mela, oppure possono essere mescolate con purea di mele; il medicinale deve essere somministrato immediatamente per via orale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). In alternativa, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o di soluzione glucosata al 5% ed essere somministrate immediatamente tramite sonda nasogastrica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Le compresse di Eliquis, dopo essere state frantumate, sono stabili in acqua, in soluzione glucosata al 5%, in succo di mela o in purea di mele per un periodo fino a 4 ore.

Dosaggio

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

La dose raccomandata di Eliquis è di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Riduzione del dosaggio

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello sierico di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata di Eliquis è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno.

Il trattamento deve essere protratto per un periodo prolungato.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP

La dose raccomandata di Eliquis per il trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) è di 10 mg per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni. Successivamente, il medicinale deve essere assunto alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno. In conformità con le linee guida mediche vigenti, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto di fattori di rischio transitori (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di Eliquis per la prevenzione della recidiva di TVP ed EP è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. Se è indicata la prevenzione della recidiva di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di un ciclo di trattamento di 6 mesi con Eliquis alla dose di 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato nella tabella 10 (vedere anche «Farmacodinamica»).

Tabella 10

Raccomandazioni per il dosaggio (VTEl)

La durata complessiva del trattamento viene stabilita individualmente dopo un'attenta valutazione dei benefici del trattamento e del rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Salto della dose.

Se si è dimenticata di assumere il medicinale, il paziente deve assumere immediatamente Eliquis e continuare il trattamento secondo il normale regime due volte al giorno.

Sostituzione di medicinali.

La transizione dall'assunzione parenterale di anticoagulanti al trattamento con apixaban (e viceversa) può essere effettuata al momento dell'assunzione della successiva dose programmata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Transizione dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con Eliquis.

Quando si passa dal trattamento con un antagonista della vitamina K al trattamento con Eliquis, si deve interrompere l'assunzione di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con Eliquis quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) è < 2,0.

Transizione dal trattamento con Eliquis al trattamento con antagonisti della vitamina K.

Quando si passa dal trattamento con Eliquis al trattamento con un antagonista della vitamina K, si deve continuare ad assumere Eliquis per almeno 2 giorni dopo la prescrizione dell'antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di assunzione concomitante di apixaban e antagonista della vitamina K, prima dell'assunzione della successiva dose di Eliquis, si deve determinare il rapporto normalizzato internazionale (INR). Il trattamento combinato con Eliquis e antagonista della vitamina K deve proseguire finché l'INR non raggiunge valori ≥ 2,0.

Pazienti anziani.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio, salvo nei casi indicati in precedenza (vedere «Riduzione del dosaggio» nel paragrafo «Modo di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si raccomanda quanto segue:

• per il trattamento della TVP, trattamento della TEP e prevenzione delle recidive di TVP o TEP (TVP-TEP), non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»);
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con uno dei seguenti fattori: età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, si deve utilizzare un dosaggio inferiore di apixaban, come descritto in precedenza. In assenza di altri criteri per la riduzione del dosaggio (età, peso corporeo), non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min) si raccomanda quanto segue (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»):

• per il trattamento della TVP, trattamento della TEP e prevenzione delle recidive di TVP o TEP (TVP-TEP), l'apixaban deve essere utilizzato con cautela;
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), si deve utilizzare un dosaggio inferiore di apixaban – 2,5 mg due volte al giorno.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di apixaban nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o nei pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, l'apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Eliquis è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il medicinale non è raccomandato per il trattamento di pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

Eliquis deve essere utilizzato con cautela per il trattamento di pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh); tali pazienti non richiedono alcuna correzione del dosaggio del medicinale (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (ALT/AST superiori a due volte il limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina totale (superiore a 1,5 volte il LSN) non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, Eliquis deve essere utilizzato con cautela per il trattamento di questo gruppo di pazienti (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»). Prima dell'inizio del trattamento con apixaban, è necessario eseguire un esame della funzionalità epatica.

Peso corporeo.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio, salvo nei casi indicati in precedenza (vedere «Riduzione del dosaggio» nel paragrafo «Modo di somministrazione e posologia»).

Sesso.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere.

I pazienti possono continuare a ricevere apixaban durante l'ablazione catetere (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Cardioversione (fibrillazione atriale non valvolare).

Il trattamento con apixaban può essere iniziato o continuato nei pazienti con FANV che potrebbero necessitare di cardioversione.

Nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto anticoagulanti, si deve escludere la presenza di trombo nel cuore sinistro mediante tecniche di imaging (ad esempio ecocardiografia transesofagea (TEE) o tomografia computerizzata (TC)) prima della cardioversione, in conformità con le raccomandazioni mediche stabilite.

Nei pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, si deve prescrivere 5 mg di medicinale due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi) prima della cardioversione, al fine di garantire un'adeguata anticoagulazione (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione del dosaggio (vedere i sottoparagrafi precedenti «Riduzione del dosaggio» e «Alterazioni della funzionalità renale»), il dosaggio deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi).

Se è necessaria una cardioversione, prima di assumere 5 dosi di apixaban si deve prescrivere una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime di dosaggio deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg, seguita da 2,5 mg due volte al giorno, se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione del dosaggio (vedere i sottoparagrafi precedenti «Riduzione del dosaggio» e «Alterazioni della funzionalità renale»). La dose di carico deve essere assunta almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, si deve confermare che il paziente abbia assunto apixaban secondo prescrizione. La decisione sull'inizio e la durata del trattamento deve essere presa in conformità con le raccomandazioni stabilite per l'uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) o sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)

L'esperienza sull'uso di apixaban alla dose raccomandata nei pazienti con FANV, in combinazione con agenti antiaggreganti, nei pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell'emo-stasi, è limitata (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Eliquis nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sulla prevenzione della tromboembolia sono descritti nel paragrafo «Farmacodinamica», ma non sono fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio di apixaban può portare ad un aumento del rischio di emorragia. In caso di complicazioni emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un esame per identificare la fonte dell'emorragia. Si deve considerare l'inizio di un trattamento appropriato, ad esempio un intervento chirurgico per l'arresto dell'emorragia, trasfusioni di plasma fresco congelato o l'uso di un agente neutralizzante per l'inibitore del fattore Xa.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione orale di apixaban a volontari sani in dosi fino a 50 mg al giorno per 3–7 giorni (25 mg due volte al giorno per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno per 3 giorni) non ha causato reazioni avverse clinicamente significative.

In soggetti sani, l'assunzione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'assunzione di 20 mg di apixaban ha portato a una riduzione dell'AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27% e non ha influenzato la Cmax del farmaco. L'assunzione di carbone attivo 2 o 6 ore dopo l'assunzione di apixaban ha portato a una riduzione del periodo di emivita di apixaban, che in monoterapia era di 13,4 ore, a 5,3 e 4,9 ore rispettivamente. Pertanto, l'assunzione di carbone attivo può essere utile per il trattamento di un sovradosaggio di apixaban o di un'assunzione accidentale di questo medicinale.

Per la neutralizzazione in caso di necessità dell'anticoagulazione in presenza di emorragia pericolosa per la vita o emorragia incontrollabile, esiste un agente neutralizzante per l'inibitore del fattore Xa (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Si può anche considerare l'infusione di concentrati del complesso protrombinico o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, confermata da variazioni nell'analisi della formazione della trombina, è stata evidente alla fine dell'infusione e ha raggiunto i valori basali in volontari sani entro 4 ore dall'inizio di un'infusione di 30 minuti di concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico. Tuttavia, non esiste esperienza clinica sull'uso del concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico per eliminare l'emorragia in persone che assumono apixaban. L'esperienza attuale sull'uso del fattore VIIa ricombinante per il trattamento di persone che assumono apixaban è assente. Si deve considerare la possibilità di ripetere l'infusione del fattore VIIa ricombinante e di adattare il dosaggio in base alla normalizzazione dell'emorragia.

In caso di emorragia significativa, si deve considerare la possibilità di consultare un medico ematologo.

Con la somministrazione singola orale di 5 mg di apixaban, l'emodialisi ha ridotto l'AUC di apixaban del 14% in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per il trattamento di un sovradosaggio di apixaban.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell'apixaban è stata valutata in 4 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 15.000 pazienti: oltre 11.000 pazienti negli studi sulla FAN e oltre 4.000 pazienti negli studi sul trattamento della TVTE (TVTEt); la durata media complessiva del trattamento è stata rispettivamente di 1,7 anni e 221 giorni (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Le reazioni avverse più comuni sono state emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (profilo degli eventi avversi e frequenza, classificati per indicazione, riportati nella tabella 11).

Negli studi sulla FAN, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate all'emorragia nel gruppo trattato con apixaban è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e aspirina. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (Società Internazionale per la Trombosi e l’Emostasi) (comprensive di emorragie del tratto gastrointestinale superiore, del tratto gastrointestinale inferiore e del retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata pari allo 0,76% all’anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata pari allo 0,18% all’anno.

Negli studi sulla TVTEt, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate all'emorragia nel gruppo trattato con apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Nella tabella 11 sono riportate le reazioni avverse per classi di sistemi e organi e frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1.000 a <1/100), rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili), rispettivamente per FAN e TVTEt.

Tabella 11

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine delle TVP), non sono stati osservati casi di prurito generalizzato.

† Il termine «emorragia cerebrale» comprende tutti gli ematomi intracranici o intraspinali (ad esempio ictus emorragico, ematomi putaminali, cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L'uso di apixaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragia occulto o manifesto da qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia postemorragica. I sintomi e la loro gravità varieranno a seconda della localizzazione, entità e durata dell'emorragia (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede particolari condizioni di conservazione.

Confezionamento. Compresse da 5 mg, 10 compresse in blister. 3, 6 o 10 blister in una confezione di cartone. Compresse da 5 mg, 14 compresse in blister. 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Catalent Anagni S.r.l. / Catalent Anagni S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Località Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italia / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

oppure ٭

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germania / Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

oppure ٭

Produttore.

Swords Laboratories Unlimited Company / Swords Laboratories Unlimited Company.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublino 15, D15 T867, Irlanda / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

oppure ٭

Produttore.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Little Connell, Newbridge, Irlanda / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ Nel foglio illustrativo incluso nella confezione di cartone sarà indicato un solo produttore (quello coinvolto nella produzione del lotto).