DOLOXENE

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DOLOXEN (DOLOXEN)

Composizione:

Principi attivi: paracetamolo, diclofenac sodico;

1 compressa contiene 500 mg di paracetamolo e 50 mg di diclofenac sodico;

Eccipienti: sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina, povidone, dispersione di copolimero di metacrilato, magnesio stearato, sodio carbossimetilamido (tipo A), idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 4000, biossido di titanio (E 171), talco purificato, diclorometano, alcool isopropilico, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare biconvessa, rivestite con film, con linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01A B55.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Doloxene è un medicinale combinato che possiede una marcata attività anti-infiammatoria, analgesica e antipiretica. L'attività farmacologica del medicinale è determinata dalle proprietà del diclofenac e del paracetamolo, componenti di Doloxene. Il meccanismo d'azione principale del diclofenac consiste nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine, sostanze endogene che svolgono un ruolo importante nella genesi dell'infiammazione, del dolore e della febbre. Il paracetamolo appartiene ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) del gruppo dei derivati del para-amminofenolo. L'effetto analgesico e antipiretico del paracetamolo è dovuto al suo effetto sui centri ipotalamici del cervello.

Nelle malattie reumatiche, le proprietà anti-infiammatorie e analgesiche di Doloxene determinano un effetto clinico caratterizzato dalla riduzione dell'intensità del dolore articolare, della rigidità mattutina e del gonfiore articolare, nonché dal miglioramento della funzionalità articolare.

Nelle manifestazioni infiammatorie post-traumatiche e post-operatorie, Doloxene elimina rapidamente il dolore e riduce l'edema infiammatorio della ferita post-operatoria.

Doloxene esercita un effetto analgesico anche nel caso di sindromi dolorose di origine non reumatica, in particolare nell'algodismenorrea primaria e negli attacchi di emicrania.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di Doloxene, il diclofenac e il paracetamolo vengono rapidamente e completamente assorbiti. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del medicinale.

Le concentrazioni delle sostanze attive nel plasma sanguigno mostrano una dipendenza lineare dalla dose del medicinale; i livelli massimi vengono raggiunti entro 60–90 minuti dall'assunzione di Doloxene.

Il legame del diclofenac con le proteine plasmatiche (principalmente con l'albumina) raggiunge il 99,7%. Il volume apparente di distribuzione è di 0,12–0,17 l/kg. Il diclofenac penetra nel liquido sinoviale, dove la concentrazione massima viene raggiunta 2–4 ore dopo rispetto al plasma sanguigno. Il periodo di emivita nel liquido sinoviale è di 3–6 ore.

Il diclofenac viene metabolizzato attraverso la glucuronizzazione della molecola inalterata e attraverso metossilazione, che porta alla formazione di diversi metaboliti fenolici, la cui attività biologica è notevolmente inferiore a quella della sostanza originaria.

La clearance plasmatica sistemica totale del diclofenac è di circa 300 ml/min. Il periodo di emivita terminale è di 1–2 ore. Il 60% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di coniugati glucuronici di diclofenac inalterato; il resto viene eliminato con la bile e le feci.

Il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato ed è escretato principalmente con le urine.

Dopo somministrazione ripetuta di Doloxene, i parametri farmacocinetici delle sostanze attive non cambiano. Rispettando gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni, non si osserva cumulo del medicinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore acuto (muscolare, cefalalgia, odontalgia, localizzato nella colonna vertebrale), nel reumatismo extra-articolare, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrosi, spondiloartrosi, attacchi acuti di gotta, dismenorrea primaria, adnexitide, faringotonsillite, otite. Sindrome dolorosa post-traumatica e post-operatoria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al diclofenac, al paracetamolo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Ulcera gastrica o intestinale in fase acuta; emorragia gastrointestinale o perforazione.

Forma attiva di ulcera/gemorragia o ulcera/gemorragia recidivante in anamnesi (due o più episodi distinti di ulcera diagnosticata o emorragia).

Insufficienza epatica.

Insufficienza renale.

Insufficienza cardiaca congestizia accertata [classe funzionale II–IV secondo la classificazione NYHA (Associazione Cardiologica di New York)], cardiopatia ischemica, malattie delle arterie periferiche, malattie cerebrovascolari.

Controindicato nei pazienti nei quali l’assunzione di diclofenac, paracetamolo, acido acetilsalicilico, ibuprofene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) provoca attacchi di asma bronchiale («asma da aspirina»), angioedema, orticaria o rinite acuta, polipi nasali e altri sintomi allergici.

Presenza in anamnesi di emorragia gastrointestinale o perforazione correlata all’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Insufficienza cardiaca grave (classe funzionale III–IV).

Alterazioni della coagulazione di origine sconosciuta.

Leucopenia.

Anemia di grado medio e grave.

Iperbilirubinemia congenita.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Malattie infiammatorie intestinali (malattia di Crohn o colite ulcerosa).

Alcolismo.

Non utilizzare per il trattamento del dolore post-operatorio dopo intervento di bypass aortocoronarico (o utilizzo di macchina per circolazione extracorporea).

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Diclofenac.

Litio, digossina. Il medicinale può aumentare le concentrazioni plasmatiche di litio e digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio e digossina nel plasma.

Diuretici e farmaci antiipertensivi. Il medicinale, come altri FANS, in caso di somministrazione concomitante con diuretici o farmaci antiipertensivi, ad esempio beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), può ridurre l’effetto antiipertensivo di questi ultimi. Pertanto, la combinazione di tali farmaci deve essere prescritta con cautela e nei pazienti (in particolare negli anziani) si raccomanda un controllo periodico della pressione arteriosa. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e, all’inizio e al termine della terapia concomitante, si raccomanda un controllo periodico della funzionalità renale, in particolare quando si utilizzano diuretici e inibitori ACE, a causa del rischio aumentato di nefrotossicità.

Farmaci che causano iperkaliemia. La terapia concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim può causare un aumento del livello di potassio nel siero, il cui livello deve essere monitorato.

Altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, e corticosteroidi. L’uso concomitante di diclofenac con altri FANS o corticosteroidi può aumentare la frequenza di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. Si deve evitare l’uso contemporaneo del medicinale con altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, a causa dell’assenza di evidenze di un possibile beneficio derivante da un’azione sinergica. Come altri FANS, il diclofenac in dosi elevate può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica.

Anticoagulanti e farmaci antiaggreganti. L’uso regolare e contemporaneo di diclofenac con anticoagulanti, in particolare warfarin e altri cumarini, e farmaci antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia.

Sebbene negli studi clinici non sia stato dimostrato che l’uso di diclofenac influisca sull’efficacia degli anticoagulanti, esistono dati che indicano un rischio aumentato di emorragia nei pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti e, se necessario, un aggiustamento della dose degli anticoagulanti.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L’uso concomitante di FANS sistemici e SSRI può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale.

Farmaci antidiabetici. Quando il medicinale viene assunto contemporaneamente ai farmaci antidiabetici, l’efficacia di questi ultimi non cambia. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi di ipoglicemia e iperglicemia, che hanno richiesto una modifica della dose dei farmaci ipoglicemizzanti durante il trattamento con il medicinale. Pertanto, durante la terapia con Doloxene si raccomanda il controllo del livello di glucosio nel sangue. Inoltre, sono stati riportati singoli casi di acidosi metabolica in seguito all’uso concomitante di farmaci antidiabetici con diclofenac, in particolare nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale.

Fenitoina. In caso di somministrazione contemporanea di fenitoina e diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina a causa dell’aumento previsto dell’esposizione alla fenitoina.

Metotrexato. Il diclofenac può inibire la clearance tubulare renale del metotrexato, aumentandone i livelli. Si raccomanda cautela nell’assunzione di FANS, inclusi il diclofenac, se somministrati meno di 24 ore prima del metotrexato, poiché i livelli ematici di metotrexato possono aumentare e la sua tossicità può accentuarsi. Sono stati riportati casi di tossicità grave quando metotrexato e FANS, inclusi il diclofenac, sono stati somministrati con un intervallo inferiore a 24 ore. Questa interazione è mediata dall’accumulo di metotrexato dovuto all’alterazione dell’escrezione renale in presenza di FANS.

Farmaci che stimolano gli enzimi metabolizzanti. Farmaci che stimolano gli enzimi, ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), teoricamente possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di diclofenac.

Colistipolo e colestiramina. Questi farmaci possono causare un ritardo o una riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Per questo motivo, si raccomanda di assumere il diclofenac almeno 1 ora prima o 4–6 ore dopo l’assunzione di colistipolo/colestiramina.

Ciclosporina. L’effetto dei FANS sulla sintesi delle prostaglandine renali può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina; pertanto, il medicinale deve essere somministrato a dosi inferiori rispetto ai pazienti che assumono ciclosporina.

Antibiotici – derivati chinolonici. A causa dell’interazione tra antibiotici chinolonici e FANS, è possibile l’insorgenza di convulsioni. Questo può verificarsi sia nei pazienti con epilessia o storia di convulsioni, sia in pazienti senza tale anamnesi. Pertanto, si raccomanda cautela quando si considera l’uso di chinoloni in pazienti già in trattamento con FANS.

Potenti inibitori del CYP2C9. Si raccomanda di somministrare il diclofenac con cautela contemporaneamente a potenti inibitori del CYP2C9 (ad esempio voriconazolo), poiché è possibile un aumento significativo della concentrazione massima nel plasma e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del suo metabolismo.

Induttori del CYP2C9. È necessaria cautela nella somministrazione concomitante di diclofenac con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina), poiché è possibile una riduzione significativa della concentrazione plasmatica e dell’esposizione al diclofenac.

Tacrolimus. Se i FANS vengono somministrati contemporaneamente al tacrolimus, aumenta il rischio di nefrotossicità. Questo può essere mediato attraverso il meccanismo di inibizione delle prostaglandine renali sia da parte dei FANS che degli inibitori della calcineurina; pertanto, il diclofenac deve essere utilizzato a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono tacrolimus.

Glicosidi cardiaci. L’uso concomitante di glicosidi cardiaci e FANS può favorire il peggioramento dell’insufficienza cardiaca, la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e l’aumento della concentrazione del glicoside nel plasma.

Mifepristone. I FANS non devono essere utilizzati entro 8–12 giorni dopo l’assunzione di mifepristone, poiché i FANS possono ridurne l’effetto.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L’uso concomitante di FANS e SSRI aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale.

Probenecid. I medicinali contenenti probenecid possono ritardare l’eliminazione del diclofenac.

Paracetamolo.

La velocità di assorbimento del paracetamolo può aumentare con metoclopramide e domperidone e diminuire con colestiramina. L’effetto anticoagulante della warfarina e di altri cumarini può essere potenziato dall’uso concomitante regolare e prolungato di paracetamolo, con aumento del rischio di emorragia. L’assunzione occasionale non ha effetti significativi.

I barbiturici riducono l’effetto antipiretico del paracetamolo.

I farmaci anticonvulsivanti (inclusi fenitoina, barbiturici, carbamazepina), che stimolano l’attività degli enzimi microsomiali epatici, possono aumentare l’effetto tossico del paracetamolo sul fegato a causa dell’aumento della trasformazione del farmaco in metaboliti epatotossici. L’uso concomitante di paracetamolo con agenti epatotossici aumenta l’effetto tossico dei farmaci sul fegato.

L’uso concomitante di alte dosi di paracetamolo con isoniazid e rifampicina aumenta il rischio di sviluppare sindrome epatotossica. Il paracetamolo riduce l’efficacia dei diuretici.

L’assunzione contemporanea di paracetamolo ed etanolo aumenta il rischio di effetti epatotossici e di pancreatite acuta.

Non assumere contemporaneamente ad alcol.

Barbiturici, rifampicina, salicilammide, farmaci antiepilettici, carbamazepina, fenitoina, etanolo, fenilbutazone, antidepressivi triciclici e altri stimolatori dell’ossidazione microsomiale – questi medicinali aumentano la produzione di metaboliti attivi idrossilati, che influiscono sulla funzione epatica, aumentando la possibilità di intossicazioni gravi anche in caso di piccole sovradosi del farmaco.

Il paracetamolo può ridurre la biodisponibilità della lamotrigina, diminuendone l’effetto, probabilmente a causa dell’induzione del suo metabolismo epatico.

L’uso concomitante di paracetamolo e zidovudina aumenta il rischio di neutropenia.

Inibitori dell’ossidazione microsomiale (cimetidina) – riducono il rischio di effetto epatotossico di Doloxene.

Metoclopramide e domperidone – aumentano l’assorbimento del paracetamolo.

L’assunzione prolungata e concomitante del medicinale con acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei può portare a lesioni renali.

Derivati cumarici (warfarin) – con l’uso prolungato di paracetamolo aumenta il rischio di emorragia. L’assunzione di dosi singole non ha effetti significativi.

Colestiramina – riduce l’assorbimento del paracetamolo.

Sotto l’effetto del paracetamolo, il tempo di eliminazione del cloramfenicolo aumenta di 5 volte.

Il probenecid influenza la concentrazione plasmatica del paracetamolo e la sua escrezione.

Nell’uso concomitante di paracetamolo e flucloxacillina si raccomanda cautela, poiché l’assunzione contemporanea di questi farmaci è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piruglutamminica, in particolare nei pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale contiene paracetamolo, pertanto non deve essere usato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti paracetamolo, utilizzati ad esempio per ridurre la febbre, alleviare il dolore, i sintomi dell'influenza e del raffreddore o l'insonnia. L'uso contemporaneo con altri medicinali contenenti paracetamolo può causare un sovradosaggio. Il sovradosaggio di paracetamolo può provocare insufficienza epatica, che può richiedere il trapianto del fegato o portare al decesso.

In caso di malattie epatiche o renali, è necessario consultare il medico prima di assumere il medicinale.

È opportuno considerare che nei pazienti con malattie epatiche aumenta il rischio di epatotossicità da paracetamolo; il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio relativi ai livelli ematici di glucosio e acido urico. I pazienti che assumono analgesici quotidianamente per artriti di lieve entità devono consultare il medico prima di assumere paracetamolo.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica/insufficienza epatica in pazienti con ridotto livello di glutatione, ad esempio in caso di grave deperimento, anoressia, basso indice di massa corporea o alcolismo cronico.

Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi da 5-ossoprolina in pazienti con gravi patologie, come grave disfunzione renale e sepsi, e in pazienti con alimentazione inadeguata o altre cause di carenza di glutatione (ad esempio alcolismo cronico) che sono stati trattati a lungo con paracetamolo alle dosi terapeutiche o con la combinazione di paracetamolo e flucloxacillina.

In caso di sospetto di acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi da 5-ossoprolina, si raccomanda l'immediata interruzione del paracetamolo e un attento monitoraggio del paziente. La misurazione del livello di 5-ossoprolina nelle urine può essere utile per identificare l'acidosi da 5-ossoprolina come causa principale di acidosi metabolica con elevato gap anionico in pazienti con multipli fattori di rischio.

Nei pazienti con riduzione del livello di glutatione, ad esempio in caso di gravi infezioni come la sepsi, l'assunzione di paracetamolo aumenta il rischio di sviluppare acidosi metabolica. I sintomi dell'acidosi metabolica includono respiro profondo, accelerato o difficoltoso, nausea, vomito e perdita di appetito. In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Se i sintomi non scompaiono, è necessario consultare il medico.

Se il mal di testa diventa persistente, è necessario consultare il medico.

Prima di assumere il medicinale è necessario consultare il medico se il paziente sta assumendo warfarin o medicinali simili con effetto anticoagulante.

Non superare le dosi indicate.

Ulcerazioni gastrointestinali, emorragie o perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con FANS, indipendentemente dalla selettività per COX-2, anche in assenza di sintomi premonitori. Per minimizzare questo rischio, si deve utilizzare la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile.

Esiste un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari trombotiche con alcuni inibitori selettivi della COX-2. Non è noto se questo rischio dipenda direttamente dalla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS. Attualmente non sono disponibili dati riguardo al trattamento prolungato con la dose massima di diclofenac; un analogo aumento del rischio non può essere escluso. Fino a quando tali dati non saranno disponibili, è necessario effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio nell'uso di diclofenac in pazienti con malattia ischemica confermata clinicamente, disturbi cerebrovascolari, malattie occlusive delle arterie periferiche o significativi fattori di rischio (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Pertanto, si deve utilizzare la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile.

Gli effetti renali dei FANS includono ritenzione idrica con edema e/o ipertensione arteriosa. Pertanto, il diclofenac deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca e in altri stati che causano ritenzione idrica. Richiedono particolare attenzione anche i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici o inibitori dell'ACE, o che hanno un aumentato rischio di ipovolemia. Le conseguenze sono generalmente più gravi nei pazienti anziani. Se durante il trattamento con FANS si verificano emorragie o ulcere gastrointestinali, il medicinale deve essere sospeso. Il trattamento deve essere prescritto con cautela ai pazienti di età superiore ai 65 anni, seguendo le raccomandazioni per questo gruppo. In particolare, ai pazienti anziani deboli e a quelli con basso peso corporeo si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse.

Con l'uso di diclofenac, come con altri FANS, possono verificarsi reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, anche in assenza di esposizione precedente al diclofenac. Le reazioni di ipersensibilità possono evolvere in sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto miocardico. I sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si verifica in concomitanza con una reazione allergica al diclofenac.

Con l'uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee, alcune delle quali letali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di queste reazioni si verifica all'inizio della terapia, e la maggior parte dei casi si manifesta entro il primo mese di trattamento. Il medicinale deve essere sospeso alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Grazie alle sue proprietà farmacodinamiche, il medicinale, come altri FANS, può mascherare i segni e i sintomi di infezione.

È necessario consultare il medico riguardo alla possibilità di usare il medicinale in pazienti con disfunzione renale o epatica.

È opportuno considerare che nei pazienti con malattie epatiche aumenta il rischio di epatotossicità da paracetamolo.

Durante il trattamento non si devono assumere alcolici. A dosi superiori a 6–8 g al giorno, il paracetamolo può essere tossico per il fegato, ma effetti epatotossici possono verificarsi anche a dosi molto inferiori in caso di assunzione di alcol, uso di induttori degli enzimi epatici o altre sostanze epatotossiche; tale effetto è inoltre maggiore nei pazienti con malattia epatica alcolica non cirrotica. L'assunzione prolungata di alcol aumenta significativamente il rischio di effetti epatotossici del paracetamolo. Nei pazienti con disfunzione epatica, così come in quelli che assumono alte dosi di paracetamolo per periodi prolungati, si raccomanda di effettuare regolarmente esami funzionali epatici.

Prima di assumere il medicinale, il paziente deve consultare il medico se sta assumendo warfarin o medicinali simili con effetto anticoagulante. Le restrizioni nell'uso del medicinale in questi pazienti sono principalmente dovute al contenuto di paracetamolo.

Nel trattamento con anticoagulanti orali, con l'assunzione contemporanea di alte dosi di paracetamolo è necessario monitorare il tempo di protrombina.

Il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio relativi ai livelli ematici di glucosio e acido urico.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica/insufficienza epatica in pazienti con ridotto livello di glutatione, ad esempio in caso di grave deperimento, anoressia, basso indice di massa corporea, alcolismo cronico o sepsi. Nei pazienti con ridotto livello di glutatione, l'assunzione di paracetamolo aumenta il rischio di sviluppare acidosi metabolica. I sintomi dell'acidosi metabolica includono respiro profondo, accelerato o difficoltoso, nausea, vomito e perdita di appetito. In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Avvertenze
Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile necessario per controllare (alleviare) i sintomi.

È necessario evitare l'uso contemporaneo del medicinale con FANS sistemici, come inibitori selettivi della COX-2, a causa dell'assenza di evidenze di effetto sinergico e del potenziale effetto additivo di effetti indesiderati.

È necessaria particolare cautela nei pazienti anziani. In particolare, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa nei pazienti anziani deboli o con basso peso corporeo.

Asma bronchiale in anamnesi

Nei pazienti affetti da asma bronchiale, rinite allergica stagionale, edema della mucosa nasale (ad esempio polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (soprattutto associate a sintomi allergici simili alla rinite), si verificano più frequentemente reazioni ai FANS, come peggioramento dell'asma bronchiale (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Per questo motivo sono raccomandate misure precauzionali specifiche (disponibilità di pronto intervento). Ciò vale anche per i pazienti con reazioni allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito o orticaria) ad altre sostanze. I medicinali che inibiscono l'attività della prostaglandina sintetasi, in particolare il diclofenac sodico e altri FANS, possono provocare broncospasmo in pazienti affetti da asma bronchiale o con asma bronchiale in anamnesi.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Con l'uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali (vomito di sangue, melena), formazione di ulcere o perforazioni, che possono essere letali e si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di gravi disturbi gastrointestinali in anamnesi. Tali effetti hanno generalmente conseguenze più gravi nei pazienti anziani. Se nei pazienti che assumono diclofenac si verificano emorragie gastrointestinali o formazione di ulcere, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Nei pazienti che assumono FANS, inclusi il diclofenac, quelli con sintomi indicativi di disturbi gastrointestinali (GI) o con anamnesi di ulcera gastrica o intestinale, emorragia o perforazione richiedono sorveglianza medica e particolare cautela. Il rischio di emorragia gastrointestinale aumenta con l'aumento della dose e nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani.

I pazienti anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse all'uso di FANS, in particolare emorragia gastrointestinale e perforazione, che possono essere letali.

Per ridurre il rischio di tale effetto tossico sul tratto gastrointestinale nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente complicata da emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con le dosi efficaci più basse.

Per questi pazienti, e per quelli che richiedono l'uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA) o altri medicinali che probabilmente aumentano il rischio di effetti indesiderati sul tratto gastrointestinale, si deve considerare l'uso di una terapia combinata con agenti protettivi (ad esempio inibitori della pompa protonica o misoprostolo). Ai pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, specialmente se anziani, si deve raccomandare di segnalare qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale). È necessaria cautela anche nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che aumentano il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio acido acetilsalicilico) o inibitori selettivi del reuptake della serotonina.

Una sorveglianza medica accurata e particolare cautela sono necessarie nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn, poiché questi stati possono peggiorare. L'uso di FANS, inclusi il diclofenac, è associato a un aumentato rischio di emorragie anastomotiche gastrointestinali. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nella prescrizione di diclofenac dopo interventi chirurgici gastrointestinali.

Effetti sul fegato

È necessaria una sorveglianza medica accurata quando il diclofenac deve essere somministrato a pazienti con disfunzione epatica, poiché il loro stato può peggiorare. Come con altri FANS, inclusi il diclofenac, uno o più enzimi epatici possono aumentare. I livelli elevati di enzimi si normalizzano generalmente dopo l'interruzione del trattamento.

Durante un trattamento prolungato, si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica e dei livelli degli enzimi epatici come misura precauzionale. Se le alterazioni della funzionalità epatica persistono o peggiorano, o se i segni clinici o i sintomi possono essere correlati a malattie epatiche in evoluzione, o se si osservano altri segni (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l'uso del medicinale deve essere interrotto.

L'andamento di malattie come l'epatite può avvenire senza sintomi prodromici. È necessaria cautela quando il medicinale viene somministrato a pazienti con porfiria epatica, a causa della possibile induzione di crisi.

Effetti sui reni

Il trattamento prolungato con alte dosi di FANS, inclusi il diclofenac, spesso (1–10%) provoca edema e ipertensione arteriosa. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con disfunzione cardiaca o renale, ipertensione arteriosa in anamnesi, pazienti anziani, pazienti in terapia concomitante con diuretici o medicinali che influenzano significativamente la funzionalità renale, e pazienti con marcato abbassamento del volume extracellulare per qualsiasi motivo, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico grave. In tali casi si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. L'interruzione della terapia di solito riporta la funzionalità renale allo stato precedente.

Effetti sulla pelle

In relazione all'uso di diclofenac, sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei (alcuni dei quali letali), tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e eruzione fissa bollosa generalizzata. Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni si verifica all'inizio del trattamento, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia.

L'uso di diclofenac deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

LES e malattie miste del tessuto connettivo

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo si osserva un aumentato rischio di meningite asettica.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Il trattamento con diclofenac deve essere effettuato solo dopo una valutazione accurata nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale I secondo la classificazione NYHA) e nei pazienti con significativi fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

È necessario un adeguato monitoraggio e consulenza per i pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia di grado moderato, poiché con l'uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica e edema.

Dati clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di diclofenac, specialmente ad alte dosi (150 mg/giorno) e per periodi prolungati, aumenta in una certa misura il rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto miocardico o ictus).

Poiché i rischi cardiovascolari con l'uso di diclofenac aumentano con l'aumento della dose e della durata del trattamento, deve essere usato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa.

È necessario rivalutare periodicamente la necessità del paziente di un sollievo sintomatico e la risposta alla terapia.

I pazienti devono essere informati della necessità di monitorare l'insorgenza di sintomi di gravi eventi tromboembolici arteriosi (dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio). In caso di comparsa di tali eventi, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico.

Effetti sugli esami ematologici

Il medicinale è raccomandato solo per un trattamento a breve termine.

Con l'uso prolungato di questo medicinale, come con altri FANS, si raccomanda il monitoraggio dell'emocromo completo.

Come altri FANS, il medicinale può temporaneamente inibire l'aggregazione piastrinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni dell'omeostasi, diatesi emorragica o disturbi ematologici.

Non superare le dosi indicate.

Considerare che nei pazienti con epatopatie alcoliche non cirrotiche aumenta il rischio di epatotossicità da paracetamolo; il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio relativi ai livelli ematici di glucosio e acido urico.

Non assumere il medicinale contemporaneamente ad altri prodotti contenenti paracetamolo o diclofenac.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Un ampio numero di dati su donne in gravidanza non indica tossicità malformativa o fetale/neonatale. I risultati degli studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero sono inconcludenti. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento. A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di diclofenac sodico può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione del medicinale. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso dopo il trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali si è risolta dopo l'interruzione del trattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti che durante il trattamento con il medicinale manifestano disturbi della vista, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale devono astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

La dose viene stabilita dal medico per ogni paziente singolarmente, in base all'età del paziente, alla natura e all'andamento della malattia, alla tollerabilità individuale e all'efficacia terapeutica del medicinale.

Adulti e bambini a partire dai 14 anni: 1 compressa da 2 a 3 volte al giorno dopo i pasti.

La durata del trattamento non deve superare i 5-7 giorni ed è subordinata all'andamento della malattia.

La dose massima giornaliera per adulti e bambini a partire dai 14 anni non deve superare le 3 compresse.

Bambini. Il medicinale è controindicato nei bambini al di sotto dei 14 anni di età.

Sovradosaggio.

Diclofenac.

Non esiste una sintomatologia clinica tipica specifica da sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, vertigini, acufeni e convulsioni. Insufficienza renale acuta e danno epatico sono possibili in caso di intossicazione grave.

Paracetamolo.

Il danno epatico può manifestarsi negli adulti che abbiano assunto 10 g o più di paracetamolo e nei bambini che abbiano assunto oltre 150 mg/kg di peso corporeo. Nei pazienti con fattori di rischio (assunzione prolungata di carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri farmaci che inducono gli enzimi epatici; abuso di alcol; insufficienza del sistema glutathione, ad esempio in caso di alimentazione inadeguata, AIDS, digiuno, fibrosi cistica, cachessia), l'assunzione di 5 g o più di paracetamolo può portare a danno epatico.

I sintomi del sovradosaggio nelle prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può diventare evidente dopo 12-48 ore dal sovradosaggio. Possono verificarsi alterazioni del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di intossicazione grave, l'insufficienza epatica può evolvere in encefalopatia, emorragie, ipoglicemia, coma e portare ad esito letale. L'insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può manifestarsi con forte dolore alla schiena, ematuria, proteinuria e può svilupparsi anche in assenza di grave danno epatico. Sono state segnalate anche aritmie cardiache e pancreatite.

Con l'uso prolungato del medicinale in dosi elevate, a livello del sistema emopoietico può svilupparsi anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia. A livello del sistema nervoso, in seguito all'assunzione di dosi elevate: vertigini, eccitazione psicomotoria e alterazioni dell'orientamento; a livello del sistema urinario: nefrotossicità (colica renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare); a livello del sistema digerente: epatonecrosi.

Trattamento: misure urgenti di terapia di supporto e sintomatica.

Se la dose eccessiva è stata assunta entro l'ora precedente, si deve considerare l'opportunità di somministrare carbone attivo. La concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata dopo 4 ore o più dal momento dell'assunzione (concentrazioni misurate prima non sono attendibili). Il trattamento con N-acetilcisteina può essere applicato entro 24 ore dall'assunzione del medicinale, ma l'effetto protettivo massimo si ottiene se somministrato entro 8 ore dall'assunzione. L'efficacia dell'antidoto diminuisce drasticamente dopo questo periodo. Se necessario, al paziente viene somministrata N-acetilcisteina per via endovenosa secondo il dosaggio stabilito. In assenza di vomito, in zone remote fuori dall'ospedale, può essere somministrato metionina per via orale come alternativa appropriata.

Il trattamento di supporto e sintomatico è indicato in caso di complicanze come ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, alterazioni a livello del tratto gastrointestinale e depressione respiratoria. È poco probabile che diuresi forzata, emodialisi o emoperfusione siano efficaci per l'eliminazione dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), poiché le sostanze attive del medicinale si legano in misura notevole alle proteine plasmatiche e subiscono un intenso metabolismo.

Effetti indesiderati.

Dal sistema ematico e linfatico: trombocitopenia; neutropenia; leucopenia; anemia, inclusa anemia aplastica, anemia emolitica (soprattutto in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi), sulfemoglobinemia e metemoglobinemia (cianosi, dispnea, dolore toracico); agranulocitosi; pancitopenia.

Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compresa ipotensione arteriosa, broncospasmo e shock anafilattico; angioedema (incluso edema del viso).

Disturbi psichici: disorientamento, depressione, disturbi del sonno, insonnia, incubi notturni, irritabilità, ansia, sensazione di paura, disturbi psicotici, confusione mentale, eccitazione psicomotoria.

Dal sistema nervoso: cefalea; vertigini; disturbi della sensibilità, inclusi parestesie; disturbi del sonno; incubi notturni; sonnolenza; insonnia; disturbi della memoria; disorientamento; convulsioni; depressione; irritabilità aumentata; ansia; tremore; meningite asettica; alterazioni del gusto; disturbi della circolazione cerebrale; reazioni psicotiche; affaticamento aumentato; confusione mentale; allucinazioni; disturbi della sensibilità; malessere generale.

Degli organi della vista: disturbi visivi, annebbiamento della vista, diplopia, visione offuscata; nevrite ottica.

Degli organi dell'udito: vertigini, tinnito, rumore nell'orecchio, disturbi dell'udito.

Dal sistema cardiovascolare: * palpitazioni, tachicardia, dispnea, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, ipertensione arteriosa; ipotensione arteriosa; vasculite; sindrome di Coats.

Dal sistema respiratorio: asma bronchiale (inclusa dispnea), broncospasmo (soprattutto in pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico), dolore toracico, pneumoniti.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, meteorismo, anoressia, gastriti, emorragia gastrointestinale, vomito con sangue, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrica o intestinale (con/senza emorragia o perforazione), coliti (inclusa colite emorragica e riacutizzazione di colite ulcerosa o morbo di Crohn), stitichezza, stomatiti (inclusa aftosa), glossite, disturbi dell'esofago, stenosi diaframmatica intestinale, spasmi intestinali, pancreatite, stenosi o perforazione gastrointestinale (talvolta letale, specialmente negli anziani), che possono portare a peritonite, proctiti, colite ischemica.

Dal sistema epatobiliare: aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica, epatite, necrosi epatica, ittero, disturbi epatici, epatite fulminante.

Da cute e tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni cutanee, eritema, eruzioni sulle mucose, orticaria, eruzioni bollose, eczema, eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritrodermia, dermatite esfoliativa, dermatite allergica, perdita di capelli, reazioni di fotosensibilità, porpora, porpora allergica, prurito, porpora di Schönlein-Henoch; frequenza sconosciuta – eruzione fissa da farmaco, eruzione fissa da farmaco bollosa generalizzata.

Dal sistema urinario: insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria, sindrome nefrotica, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, edemi, ritenzione idrica, nefrite tubulo-interstiziale.

Disturbi generali: edema, debolezza generale, sudorazione aumentata, ipoglicemia fino al coma.

Il diclofenac, specialmente in dosi elevate (150 mg/giorno) e con uso prolungato, aumenta il rischio di tromboembolia arteriosa (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: impotenza.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: acidosi metabolica con gap anionico elevato (frequenza sconosciuta)**.

*Informazione basata su dati di utilizzo a lungo termine con dosi elevate (150 mg/giorno). Dati clinici ed epidemiologici indicano un aumento del rischio di complicanze trombotiche (ad esempio infarto del miocardio o ictus) associato all'uso di diclofenac, specialmente con dosi terapeutiche elevate (150 mg al giorno) e con trattamento prolungato.

**Durante il periodo post-marketing, in seguito a somministrazione concomitante di paracetamolo e flucloxacillina; generalmente in presenza di fattori di rischio.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Disturbi visivi

Disturbi visivi come peggioramento della vista e diplopia sono effetti della classe dei FANS e generalmente sono reversibili dopo l'interruzione del farmaco. Il meccanismo più probabile dei disturbi visivi è l'inibizione della sintesi di prostaglandine e altre sostanze correlate, che alterando la regolazione del flusso ematico retinico, favoriscono lo sviluppo di tali disturbi. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con diclofenac, è necessario effettuare un esame oculistico per escludere altre possibili cause.

In caso di effetti indesiderati gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Acidosi metabolica con gap anionico elevato

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi da pirrolidonecarbossilico durante l'uso di paracetamolo in pazienti con fattori di rischio (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). L'acidosi da pirrolidonecarbossilico può verificarsi a causa dei bassi livelli di glutatione in questi pazienti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 2 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su ricetta medica.

Produttore.

Galfa Laboratories Ltd. Unit 1.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village-Thana (Baddi), Tehsil-Nalagarh, District-Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

DOLXENE

(DOLOXEN)

Composizione:

Principi attivi: paracetamolo, diclofenac sodico;

1 compressa contiene 500 mg di paracetamolo, 50 mg di diclofenac sodico;

Eccipienti: sodio crosscarbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina, povidone, dispersione di copolimero di metacrilato, magnesio stearato, sodio amido glicolato (tipo A), idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 4000, biossido di titanio (E 171), talco purificato, diclorometano, alcool isopropilico, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, rivestite con film, con linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01A B55.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Doloxene è un medicinale combinato dotato di pronunciata attività antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica. L'attività farmacologica del medicinale è determinata dalle proprietà del diclofenac e del paracetamolo, componenti di Doloxene. Il meccanismo d'azione principale del diclofenac consiste nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine, sostanze endogene che svolgono un ruolo importante nella genesi dell'infiammazione, del dolore e della febbre. Il paracetamolo appartiene ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) del gruppo dei derivati del para-amminofenolo. L'effetto analgesico e antipiretico del paracetamolo è dovuto all'azione sui centri ipotalamici del cervello.

Nelle malattie reumatiche, le proprietà antiinfiammatorie ed analgesiche di Doloxene producono un effetto clinico caratterizzato dalla riduzione dell'intensità del dolore articolare, della rigidità mattutina e del gonfiore articolare, nonché dal miglioramento della funzionalità articolare.

Nelle condizioni infiammatorie post-traumatiche e post-operatorie, Doloxene elimina rapidamente il dolore e riduce l'edema infiammatorio della ferita post-operatoria.

Doloxene esercita un effetto analgesico anche nel dolore di origine non reumatica, in particolare nella algodismenorrea primaria e negli attacchi di emicrania.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale di Doloxene, il diclofenac e il paracetamolo vengono rapidamente e completamente assorbiti. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del medicinale.

Le concentrazioni delle sostanze attive nel plasma sanguigno mostrano una relazione lineare con la dose del farmaco; i livelli massimi vengono raggiunti entro 60–90 minuti dall'assunzione di Doloxene.

Il legame del diclofenac con le proteine plasmatiche (principalmente con l'albumina) raggiunge il 99,7%. Il volume apparente di distribuzione è di 0,12–0,17 l/kg. Il diclofenac penetra nel liquido sinoviale, dove la concentrazione massima si raggiunge 2–4 ore più tardi rispetto a quella nel plasma. Il periodo di emivita nel liquido sinoviale è di 3–6 ore.

Il diclofenac viene metabolizzato attraverso la glucuronizzazione della molecola invariata e attraverso metossilazione, che porta alla formazione di diversi metaboliti fenolici, la cui attività biologica è significativamente inferiore a quella della sostanza originale.

La clearance plasmatica sistemica totale del diclofenac è di circa 300 ml/min. Il periodo di emivita terminale è di 1–2 ore. Il 60% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di coniugati glucuronici di diclofenac invariato; il resto viene eliminato con la bile e nelle feci.

Il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente con le urine.

Dopo somministrazione ripetuta di Doloxene, i parametri farmacocinetici delle sostanze attive non cambiano. Rispettando gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni, non si osserva cumulo del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore acuto (muscolare, cefalalgia, dolore dentale, localizzato alla colonna vertebrale), nel reumatismo non articolare, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrosi, spondiloartrosi, attacchi acuti di gotta, dismenorrea primaria, adnexitide, faringotonsillite, otite. Sindrome dolorosa post-traumatica e post-operatoria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al diclofenac, al paracetamolo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Ulcera gastrica o intestinale in fase acuta; emorragia gastrointestinale o perforazione.

Forma attiva di ulcera/gastrorragia o ulcera/gastrorragia recidivante in anamnesi (due o più episodi distinti di ulcera o emorragia diagnosticati).

Insufficienza epatica.

Insufficienza renale.

Insufficienza cardiaca congestizia accertata [classe funzionale II–IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association)], cardiopatia ischemica, malattie delle arterie periferiche, malattie cerebrovascolari.

Controindicato nei pazienti nei quali l’assunzione di diclofenac, paracetamolo, acido acetilsalicilico, ibuprofene o di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) provoca attacchi di asma bronchiale («asma da aspirina»), angioedema, orticaria o rinite acuta, polipi nasali e altri sintomi allergici.

Presenza in anamnesi di emorragia gastrointestinale o perforazione correlata all’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Insufficienza cardiaca grave (classe funzionale III–IV).

Alterazioni della coagulazione di origine sconosciuta.

Leucopenia.

Anemia di grado medio e grave.

Iperbilirubinemia congenita.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Malattie infiammatorie intestinali (malattia di Crohn o colite ulcerosa).

Alcolismo.

Non utilizzare per il trattamento del dolore post-operatorio dopo intervento di bypass aorto-coronarico (o utilizzo di un dispositivo di circolazione extracorporea).

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Diclofenac.

Liti, digossina. Il medicinale può aumentare le concentrazioni di litio e digossina nel plasma sanguigno. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio e digossina nel plasma.

Diuretici e farmaci antiipertensivi. Il medicinale, come altri FANS, in caso di somministrazione concomitante con diuretici o farmaci antiipertensivi, ad esempio beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), può ridurre il loro effetto antiipertensivo. Pertanto, la combinazione di tali farmaci deve essere prescritta con cautela e nei pazienti (in particolare negli anziani) si raccomanda un controllo periodico della pressione arteriosa. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e, all’inizio e dopo la conclusione della terapia concomitante, si raccomanda un controllo periodico della funzionalità renale, in particolare quando si utilizzano diuretici e inibitori dell’ACE, a causa del rischio aumentato di nefrotossicità.

Farmaci che causano iperkaliemia. La terapia concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim può causare un aumento del livello di potassio nel siero, il cui livello deve essere monitorato.

Altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, e corticosteroidi. L’uso concomitante di diclofenac con altri FANS o corticosteroidi può aumentare la frequenza di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale. Si deve evitare l’uso contemporaneo del medicinale con altri FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, a causa dell’assenza di evidenze di un possibile beneficio derivante da un’azione sinergica. Come altri FANS, il diclofenac in dosi elevate può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica.

Anticoagulanti e farmaci antiaggreganti. L’uso regolare e contemporaneo di diclofenac con anticoagulanti, in particolare warfarin e altri cumarini, e con farmaci antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia.

Sebbene negli studi clinici non sia stato dimostrato che l’uso di diclofenac influisca sull’efficacia degli anticoagulanti, esistono dati che indicano un aumento del rischio di emorragia nei pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti e, se necessario, un aggiustamento della dose degli anticoagulanti.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L’uso concomitante di FANS sistemici e SSRI può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale.

Farmaci antidiabetici. Quando il medicinale viene assunto contemporaneamente ai farmaci antidiabetici, l’efficacia di questi ultimi non cambia. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi di ipoglicemia e iperglicemia che hanno richiesto una modifica della dose dei farmaci ipoglicemizzanti durante il trattamento con il medicinale. Pertanto, durante la terapia con Doloxene si raccomanda il monitoraggio del livello di glucosio nel sangue. Sono inoltre noti singoli casi di acidosi metabolica in seguito all’uso concomitante di farmaci antidiabetici con diclofenac, specialmente in pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale.

Fenitoina. Nell’assunzione concomitante di fenitoina e diclofenac si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina a causa dell’atteso aumento dell’esposizione alla fenitoina.

Metotrexato. Il diclofenac può inibire la clearance tubulare renale del metotrexato, aumentandone i livelli. Si raccomanda cautela nell’assunzione di FANS, inclusi il diclofenac, quando vengono somministrati meno di 24 ore prima del metotrexato, poiché i livelli ematici di metotrexato possono aumentare e la tossicità del metotrexato può intensificarsi. Sono noti casi di tossicità grave quando metotrexato e FANS, inclusi il diclofenac, sono stati somministrati con un intervallo inferiore alle 24 ore. Questa interazione è mediata dall’accumulo di metotrexato dovuto all’alterazione dell’escrezione renale in presenza di FANS.

Farmaci che stimolano gli enzimi metabolizzanti. Farmaci che stimolano gli enzimi, ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), teoricamente possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di diclofenac.

Collestipolo e colestiramina. Questi farmaci possono causare un ritardo o una riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Per questo motivo, si raccomanda di assumere il diclofenac almeno 1 ora prima o 4–6 ore dopo l’assunzione di colestipolo/colestiramina.

Ciclosporina. L’effetto dei FANS sulla sintesi delle prostaglandine renali può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina; pertanto, il medicinale deve essere prescritto in dosi inferiori rispetto ai pazienti che assumono ciclosporina.

Antibiotici – derivati chinolonici. A causa dell’interazione tra antibiotici chinolonici e FANS, è possibile l’insorgenza di convulsioni. Questo può verificarsi sia in pazienti con epilessia o storia di convulsioni, sia in pazienti senza tale anamnesi. Pertanto, si raccomanda cautela quando si considera l’uso di chinoloni in pazienti già in trattamento con FANS.

Potenti inibitori del CYP2C9. Si raccomanda di prescrivere il diclofenac con cautela contemporaneamente a potenti inibitori del CYP2C9 (ad esempio voriconazolo), poiché potrebbe verificarsi un significativo aumento della concentrazione massima nel plasma e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del suo metabolismo.

Induttori del CYP2C9. È necessaria cautela nell’assunzione concomitante di diclofenac con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina), poiché potrebbe verificarsi una significativa riduzione della concentrazione plasmatica e dell’esposizione al diclofenac.

Tacrolimus. Se i FANS vengono somministrati contemporaneamente al tacrolimus, aumenta il rischio di nefrotossicità. Questo può essere mediato attraverso il meccanismo di inibizione delle prostaglandine renali sia da parte dei FANS che da parte dell’inibitore della calcineurina; pertanto, il diclofenac deve essere utilizzato in dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono tacrolimus.

Glicosidi cardiaci. L’uso concomitante di glicosidi cardiaci e FANS può favorire un peggioramento dell’insufficienza cardiaca, una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e un aumento della concentrazione del glicoside nel plasma.

Mifepristone. I FANS non devono essere utilizzati entro 8–12 giorni dopo l’assunzione di mifepristone, poiché i FANS possono ridurne l’effetto.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L’uso concomitante di FANS e SSRI aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale.

Probenecid. I medicinali contenenti probenecid possono ritardare l’eliminazione del diclofenac.

Paracetamolo.

La velocità di assorbimento del paracetamolo può aumentare con l’uso di metoclopramide e domperidone e diminuire con l’uso di colestiramina. L’effetto anticoagulante della warfarina e di altri cumarini può essere potenziato con l’uso concomitante regolare e prolungato di paracetamolo, aumentando il rischio di emorragia. L’uso occasionale non ha effetti significativi.

I barbiturici riducono l’effetto antipiretico del paracetamolo.

I farmaci anticonvulsivanti (inclusi fenitoina, barbiturici, carbamazepina), che stimolano l’attività degli enzimi microsomiali epatici, possono aumentare l’effetto tossico del paracetamolo sul fegato a causa dell’aumento della trasformazione del farmaco in metaboliti epatotossici. L’uso concomitante di paracetamolo con agenti epatotossici aumenta l’effetto tossico dei farmaci sul fegato.

L’uso concomitante di alte dosi di paracetamolo con isoniazid, rifampicina aumenta il rischio di sviluppare sindrome epatotossica. Il paracetamolo riduce l’efficacia dei diuretici.

L’assunzione contemporanea di paracetamolo ed etanolo aumenta il rischio di effetti epatotossici e di pancreatite acuta.

Non assumere contemporaneamente ad alcol.

Barbiturici, rifampicina, salicilammide, farmaci antiepilettici, carbamazepina, fenitoina, etanolo, fenilbutazone, antidepressivi triciclici e altri stimolatori dell’ossidazione microsomiale – questi medicinali aumentano la produzione di metaboliti attivi idrossilati che influiscono sulla funzionalità epatica, aumentando la possibilità di intossicazioni gravi anche in caso di lievi sovradosaggi del medicinale.

Il paracetamolo può ridurre la biodisponibilità della lamotrigina, riducendone l’effetto, probabilmente a causa dell’induzione del suo metabolismo epatico.

L’uso concomitante di paracetamolo e zidovudina aumenta il rischio di sviluppare neutropenia.

Inibitori dell’ossidazione microsomiale (cimetidina) – riducono il rischio di effetto epatotossico di Doloxene.

Metoclopramide e domperidone – aumentano l’assorbimento del paracetamolo.

L’assunzione prolungata e concomitante del medicinale con acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei può portare a lesioni renali.

Derivati cumarici (warfarina) – con l’uso prolungato di paracetamolo aumenta il rischio di emorragia. L’assunzione di dosi singole non ha effetti significativi.

Colestiramina – riduce l’assorbimento del paracetamolo.

Sotto l’effetto del paracetamolo, il tempo di eliminazione del cloramfenicolo aumenta di 5 volte.

Il probenecid influenza la concentrazione di paracetamolo nel plasma e la sua escrezione.

Nell’uso concomitante di paracetamolo e flucloxacillina si raccomanda cautela, poiché l’assunzione contemporanea di questi farmaci è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piraglutammica, specialmente in pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale contiene paracetamolo, pertanto non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti paracetamolo utilizzati, ad esempio, per ridurre la febbre, trattare il dolore, i sintomi dell’influenza e del raffreddore o l’insonnia. L’assunzione contemporanea con altri medicinali contenenti paracetamolo può causare un sovradosaggio. Il sovradosaggio di paracetamolo può provocare insufficienza epatica, che può richiedere un trapianto di fegato o portare al decesso.

Prima di assumere il medicinale, è necessario consultare il medico in caso di malattie epatiche o renali.

È necessario considerare che nei pazienti con malattie epatiche aumenta il rischio di epatotossicità da paracetamolo; il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio relativi al contenuto ematico di glucosio e acido urico. I pazienti che assumono analgesici quotidianamente per artriti di lieve entità devono consultare il medico prima di assumere paracetamolo.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica/insufficienza epatica in pazienti con ridotto livello di glutatione, ad esempio in caso di grave deperimento, anoressia, basso indice di massa corporea o alcolismo cronico.

Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi da 5-ossoproline in pazienti con gravi patologie, come grave disfunzione renale e sepsi, nonché in pazienti con malnutrizione o altre cause di deficit di glutatione (ad esempio alcolismo cronico) che sono stati trattati a lungo con paracetamolo a dosi terapeutiche o con una combinazione di paracetamolo e flucloxacillina.

In caso di sospetto di acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi da 5-ossoproline, si raccomanda l’immediata interruzione del paracetamolo e un attento monitoraggio del paziente. La misurazione del livello di 5-ossoproline nelle urine può essere utile per identificare l’acidosi da 5-ossoproline come causa principale di acidosi metabolica con elevato gap anionico in pazienti con multipli fattori di rischio.

Nei pazienti con ridotto livello di glutatione, ad esempio in caso di gravi infezioni come la sepsi, l’assunzione di paracetamolo aumenta il rischio di sviluppare acidosi metabolica. I sintomi dell’acidosi metabolica includono respirazione profonda, accelerata o difficoltosa, nausea, vomito e perdita di appetito. In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Se i sintomi persistono, è necessario consultare il medico.

Se il mal di testa diventa persistente, è necessario consultare il medico.

È necessario consultare il medico prima di assumere il medicinale se il paziente sta assumendo warfarin o medicinali analoghi con effetto anticoagulante.

Non superare le dosi indicate.

Ulcerazioni gastrointestinali, emorragie o perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con FANS, indipendentemente dalla selettività nei confronti della COX-2, anche in assenza di sintomi premonitori. Per minimizzare questo rischio, si deve utilizzare la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile.

Esiste un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari trombotiche con alcuni inibitori selettivi della COX-2. Non è noto se questo rischio dipenda direttamente dalla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS. Attualmente non sono disponibili dati riguardo al trattamento prolungato con la dose massima di diclofenac; un rischio analogamente aumentato non può essere escluso. Finché tali dati non saranno disponibili, è necessario effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio nell’uso di diclofenac in pazienti con malattia ischemica confermata clinicamente, disturbi cerebrovascolari, malattie occlusive delle arterie periferiche o significativi fattori di rischio (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Pertanto, si deve utilizzare la dose più bassa efficace per il periodo di trattamento più breve possibile.

Gli effetti renali dei FANS includono ritenzione idrica con edema e/o ipertensione arteriosa. Pertanto, il diclofenac deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e in altre condizioni che causano ritenzione idrica. Richiedono particolare attenzione anche i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici o inibitori dell’ACE, o che hanno un aumentato rischio di ipovolemia. Le conseguenze sono generalmente più gravi nei pazienti anziani. Se durante il trattamento con FANS si verificano emorragie o ulcere gastrointestinali, il medicinale deve essere sospeso. Il trattamento deve essere prescritto con cautela ai pazienti di età superiore ai 65 anni, seguendo le raccomandazioni per questo gruppo di pazienti. In particolare, si raccomanda di utilizzare le dosi più basse efficaci nei pazienti anziani deboli e in quelli con basso peso corporeo.

L’uso di diclofenac, come di altri FANS, può causare reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, anche in assenza di esposizione pregressa al diclofenac. Le reazioni di ipersensibilità possono evolvere fino al sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto del miocardio. I sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si verifica in concomitanza con una reazione allergica al diclofenac.

In relazione all’uso di FANS, incluso il diclofenac, sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee, alcune delle quali letali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all’inizio della terapia, e lo sviluppo di queste reazioni si manifesta nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Il medicinale deve essere sospeso alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Grazie alle sue proprietà farmacodinamiche, il medicinale, come altri FANS, può mascherare i segni e i sintomi di infezione.

È necessario consultare il medico riguardo alla possibilità di utilizzare il medicinale in pazienti con alterazioni della funzionalità renale ed epatica.

È necessario considerare che nei pazienti con malattie epatiche aumenta il rischio di epatotossicità da paracetamolo.

Durante il trattamento non è consentito assumere alcolici. A dosi superiori a 6–8 g al giorno, il paracetamolo può essere tossico per il fegato, ma effetti epatotossici possono verificarsi anche a dosi molto inferiori in caso di assunzione di alcol, uso di induttori degli enzimi epatici o altre sostanze epatotossiche; tale effetto è inoltre maggiore nei pazienti con malattia epatica alcolica non cirrotica. L’assunzione prolungata di alcol aumenta notevolmente il rischio di effetti epatotossici del paracetamolo. Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, nonché in quelli che assumono alte dosi di paracetamolo per periodi prolungati, si raccomanda di effettuare regolarmente esami funzionali epatici.

È necessario consultare il medico prima di assumere il medicinale se il paziente sta assumendo warfarin o medicinali analoghi con effetto anticoagulante. Le restrizioni all’uso di questo medicinale in tali pazienti sono principalmente dovute alla presenza di paracetamolo.

Nel trattamento con anticoagulanti orali, è necessario monitorare il tempo di protrombina durante l’assunzione contemporanea di alte dosi di paracetamolo.

Il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio relativi al contenuto ematico di glucosio e acido urico.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica/insufficienza epatica in pazienti con ridotto livello di glutatione, ad esempio in caso di grave deperimento, anoressia, basso indice di massa corporea, alcolismo cronico o sepsi. Nei pazienti con ridotto livello di glutatione, l’assunzione di paracetamolo aumenta il rischio di sviluppare acidosi metabolica. I sintomi dell’acidosi metabolica includono respirazione profonda, accelerata o difficoltosa, nausea, vomito e perdita di appetito. In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Avvertenze
Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile necessario per controllare (alleviare) i sintomi.

È necessario evitare l’uso contemporaneo del medicinale con FANS sistemici, come inibitori selettivi della COX-2, a causa dell’assenza di evidenze di un effetto sinergico e del potenziale rischio di effetti collaterali additivi.

È necessaria particolare cautela nei pazienti anziani. In particolare, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa nei pazienti anziani deboli o con basso peso corporeo.

Asma bronchiale in anamnesi

Nei pazienti affetti da asma bronchiale, rinite allergica stagionale, edema della mucosa nasale (cioè polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (soprattutto associate a sintomi allergici simili a rinite), si verificano più frequentemente reazioni ai FANS, come peggioramento dell’asma bronchiale (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Pertanto, si raccomandano misure precauzionali specifiche (disponibilità di pronto soccorso). Ciò vale anche per i pazienti con reazioni allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito o orticaria) ad altre sostanze. I medicinali che inibiscono l’attività della prostaglandina sintetasi, in particolare il diclofenac sodico e altri FANS, possono provocare broncospasmo in pazienti affetti da asma bronchiale o con asma bronchiale in anamnesi.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Durante l’uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali (vomito di sangue, melena), formazione di ulcere o perforazioni, che possono essere letali e si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di gravi disturbi gastrointestinali in anamnesi. Tali effetti hanno generalmente conseguenze più gravi nei pazienti anziani. Se nei pazienti che assumono diclofenac si verificano emorragie gastrointestinali o formazione di ulcere, l’uso del medicinale deve essere interrotto.

Durante l’uso di FANS, inclusi il diclofenac, i pazienti con sintomi indicativi di disturbi gastrointestinali (GI) o con ulcere gastriche o intestinali, emorragie o perforazioni in anamnesi richiedono sorveglianza medica e particolare cautela. Il rischio di emorragia gastrointestinale aumenta con l’aumentare della dose e nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani.

I pazienti anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse all’uso di FANS, in particolare emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere letali.

Per ridurre il rischio di tossicità gastrointestinale in pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente complicata da emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con la dose efficace più bassa.

Per tali pazienti, nonché per quelli che richiedono l’uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA) o altri medicinali che probabilmente aumentano il rischio di effetti indesiderati sul tratto gastrointestinale, si deve considerare l’uso di una terapia combinata con agenti protettivi (ad esempio inibitori della pompa protonica o misoprostolo). I pazienti con precedenti di tossicità gastrointestinale, specialmente se anziani, devono essere informati di segnalare qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragie gastrointestinali). È necessaria cautela anche nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che aumentano il rischio di ulcere o emorragie, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio acido acetilsalicilico) o inibitori selettivi del reuptake della serotonina.

È necessaria un’attenta sorveglianza medica e particolare cautela nei pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn, poiché questi disturbi possono peggiorare. L’uso di FANS, inclusi il diclofenac, è associato a un aumentato rischio di emorragie anastomotiche gastrointestinali. Si raccomanda un’attenta sorveglianza medica e cautela nella prescrizione di diclofenac dopo interventi chirurgici gastrointestinali.

Effetti sul fegato

È necessaria un’attenta sorveglianza medica quando il diclofenac deve essere somministrato a pazienti con alterata funzionalità epatica, poiché il loro stato potrebbe peggiorare. Come con altri FANS, inclusi il diclofenac, uno o più enzimi epatici possono aumentare. Generalmente, i livelli enzimatici tornano alla normalità dopo l’interruzione del trattamento.

Durante un trattamento prolungato con il medicinale, è consigliabile effettuare regolarmente controlli della funzionalità epatica e dei livelli degli enzimi epatici come misura precauzionale. Se l’alterazione della funzionalità epatica persiste o peggiora, se i segni o i sintomi clinici possono essere correlati a malattie epatiche in progressione o se si verificano altri segni (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l’uso del medicinale deve essere interrotto.

Le malattie epatiche, come epatiti, possono manifestarsi senza sintomi prodromici. È necessaria cautela quando il medicinale viene somministrato a pazienti con porfiria epatica, a causa del rischio di scatenare un attacco.

Effetti sui reni

Il trattamento prolungato con alte dosi di FANS, inclusi il diclofenac, spesso (1–10%) provoca edema e ipertensione arteriosa. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca o renale, ipertensione arteriosa in anamnesi, pazienti anziani, pazienti sottoposti a terapia concomitante con diuretici o medicinali che influenzano significativamente la funzionalità renale, nonché pazienti con marcata riduzione del volume extracellulare per qualsiasi causa, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico maggiore. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia di solito determina il ritorno allo stato precedente al trattamento.

Effetti sulla pelle

In relazione all’uso di diclofenac, sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee (alcune delle quali letali), tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e eruzione fissa bollosa generalizzata. Il rischio più elevato di sviluppare queste reazioni si verifica all’inizio del trattamento, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia.

L’uso di diclofenac deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

LES e malattie miste del tessuto connettivo

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo, è aumentato il rischio di sviluppare meningite asettica.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Il trattamento con diclofenac nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale I secondo la classificazione NYHA) e nei pazienti con significativi fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) deve essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione.

È necessario un adeguato monitoraggio e consulenza per i pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia di grado moderato, poiché con l’uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica e edemi.

Dati clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di diclofenac, specialmente ad alte dosi (150 mg/giorno) e con trattamento prolungato, aumenta in misura modesta il rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Poiché i rischi cardiovascolari con l’uso di diclofenac aumentano con l’aumentare della dose e della durata del trattamento, il medicinale deve essere utilizzato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa.

È necessario valutare periodicamente la necessità del paziente di un sollievo sintomatico e la risposta alla terapia.

I pazienti devono essere informati della necessità di monitorare l’insorgenza di sintomi di gravi eventi tromboembolici arteriosi (dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio). In caso di comparsa di tali eventi, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico.

Effetti sugli indici ematologici

Il medicinale è raccomandato solo per un trattamento di breve durata.

Nel caso di uso prolungato di questo medicinale, come di altri FANS, si raccomanda il monitoraggio dell’emocromo completo.

Come altri FANS, il medicinale può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. È necessario osservare attentamente i pazienti con alterazioni dell’emostasi, diatesi emorragica o disturbi ematologici.

Non superare le dosi indicate.

Considerare che nei pazienti con epatopatie alcoliche non cirrotiche aumenta il rischio di epatotossicità da paracetamolo; il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio relativi al contenuto ematico di glucosio e acido urico.

Non assumere il medicinale contemporaneamente ad altri prodotti contenenti paracetamolo o diclofenac.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Un ampio numero di dati su donne in gravidanza non indica tossicità malformativa o fetale/neonatale. I risultati degli studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti intrauterinamente al paracetamolo sono inconcludenti. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento. A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso di diclofenac sodico può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione del medicinale. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, nella maggior parte dei casi reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I pazienti che durante il trattamento con il medicinale manifestano alterazioni della vista, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale devono astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose viene stabilita dal medico per ogni paziente individualmente, in base all'età del paziente, alla natura e all'andamento della malattia, alla tollerabilità individuale e all'efficacia terapeutica del medicinale.

Negli adulti e nei bambini a partire dai 14 anni di età: 1 compressa da 2 a 3 volte al giorno dopo i pasti.

La durata del trattamento non deve superare i 5-7 giorni ed è subordinata all'andamento della malattia.

La dose massima giornaliera per adulti e bambini a partire dai 14 anni è di 3 compresse.

Bambini. Il medicinale è controindicato nei bambini al di sotto dei 14 anni di età.

Sovradosaggio.

Diclofenac.

Non esiste una quadro clinico tipico caratteristico di sovradosaggio da diclofenac. Il sovradosaggio può causare vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, vertigini, acufene e convulsioni. Insufficienza renale acuta e danno epatico sono possibili in caso di intossicazione grave.

Paracetamolo.

Il danno epatico può manifestarsi negli adulti che assumono 10 g o più di paracetamolo e nei bambini che assumono oltre 150 mg/kg di peso corporeo. Nei pazienti con fattori di rischio (assunzione prolungata di carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri farmaci che inducono gli enzimi epatici; abuso di alcol; carenza del sistema glutathionico, ad esempio in caso di alimentazione inadeguata, AIDS, digiuno, fibrosi cistica, cachessia), l’assunzione di 5 g o più di paracetamolo può portare a danno epatico.

I sintomi del sovradosaggio nelle prime 24 ore comprendono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può manifestarsi 12-48 ore dopo il sovradosaggio. Possono verificarsi alterazioni del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di intossicazione grave, l’insufficienza epatica può progredire verso encefalopatia, emorragie, ipoglicemia, coma e portare ad esito letale. L’insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può manifestarsi con forte dolore alla regione lombare, ematuria, proteinuria e può svilupparsi anche in assenza di grave danno epatico. Sono stati segnalati anche aritmie cardiache e pancreatite.

Con l’uso prolungato del medicinale in dosi elevate, a carico del sistema emopoietico possono svilupparsi anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia. A carico del sistema nervoso, in seguito all’assunzione di dosi elevate: vertigini, eccitazione psicomotoria e alterazioni dell’orientamento; a carico del sistema urinario: nefrotossicità (colica renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare); a carico del sistema digerente: epatonecrosi.

Trattamento: misure urgenti di terapia di supporto e sintomatica.

Se la dose eccessiva è stata assunta entro l’ora precedente, si deve considerare l’opportunità di somministrare carbone attivo. La concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata dopo 4 ore o più dal momento dell’assunzione (concentrazioni misurate prima non sono attendibili). Il trattamento con N-acetilcisteina può essere effettuato entro 24 ore dall’assunzione del medicinale, ma l’effetto protettivo massimo si ottiene se somministrato entro 8 ore dall’assunzione. L’efficacia dell’antidoto diminuisce drasticamente dopo questo periodo. Se necessario, al paziente viene somministrato per via endovenosa N-acetilcisteina secondo il regime posologico stabilito. In assenza di vomito, in zone remote e al di fuori dell’ospedale, può essere utilizzato metionina per via orale come alternativa appropriata.

Il trattamento di supporto e sintomatico è indicato in caso di complicazioni come ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, disturbi del tratto gastrointestinale e depressione respiratoria. È poco probabile che diuresi forzata, emodialisi o emoperfusione siano efficaci nell’eliminazione dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), poiché le sostanze attive del medicinale si legano in larga misura alle proteine plasmatiche e subiscono un intenso metabolismo.

Effetti indesiderati.

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; neutropenia; leucopenia; anemia, inclusa anemia aplastica, anemia emolitica (soprattutto in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi), sulfemoglobinemia e metemoglobinemia (cianosi, dispnea, dolore toracico); agranulocitosi; pancitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compresa ipotensione arteriosa, broncospasmo e shock anafilattico; edema angioneurotico (incluso edema del viso).

Disturbi psichici: disorientamento, depressione, disturbi del sonno, insonnia, incubi notturni, irritabilità, ansia, sensazione di paura, disturbi psicotici, confusione mentale, agitazione psicomotoria.

Dal punto di vista del sistema nervoso: cefalea; vertigini; disturbi della sensibilità, inclusa parestesia; disturbi del sonno; incubi notturni; sonnolenza; insonnia; disturbi della memoria; disorientamento; convulsioni; depressione; irritabilità aumentata; ansia; tremore; meningite asettica; alterazioni del gusto; disturbi della circolazione cerebrale; reazioni psicotiche; affaticamento aumentato; confusione mentale; allucinazioni; disturbi della sensibilità; malessere generale.

Dal punto di vista degli organi della vista: disturbi visivi, annebbiamento della vista, diplopia, visione offuscata; neurite ottica.

Dal punto di vista degli organi dell'udito: vertigine, ronzio nelle orecchie, acufene, disturbi dell'udito.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: * palpitazioni, tachicardia, dispnea, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, ipertensione arteriosa; ipotensione arteriosa; vasculite; sindrome di Kounis.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: asma bronchiale (inclusa dispnea), broncospasmo (soprattutto in pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico), dolore toracico, pneumoniti.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, meteorismo, anoressia, gastriti, emorragia gastrointestinale, vomito con sangue, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrica o intestinale (con/senza emorragia o perforazione), coliti (inclusa colite emorragica e riacutizzazione di colite ulcerosa o malattia di Crohn), stitichezza, stomatiti (inclusa aftosa), glossite, disturbi dell'esofago, stenosi diaframmatica dell'intestino, spasmi intestinali, pancreatite, stenosi o perforazione gastrointestinale (talvolta letali, specialmente negli anziani), che possono portare a peritonite, proctiti, colite ischemica.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica, epatite, necrosi epatica, ittero, disturbi epatici, epatite fulminante.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni cutanee, eritema, eruzioni sulle mucose, orticaria, eruzioni bollose, eczema, eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritrodermia, dermatite esfoliativa, dermatite allergica, perdita dei capelli, reazioni di fotosensibilità, porpora, porpora allergica, prurito, porpora di Schönlein-Henoch; frequenza sconosciuta – eruzione fissa medicamentosa, eruzione bollosa fissa medicamentosa generalizzata.

Dal punto di vista del sistema urinario: insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria, sindrome nefrotica, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, edemi, ritenzione idrica, nefrite tubulo-interstiziale.

Disturbi generali: edema, debolezza generale, sudorazione aumentata, ipoglicemia, fino al coma.

Il diclofenac, specialmente alle alte dosi (150 mg/giorno) e con un uso prolungato, aumenta il rischio di tromboembolia arteriosa (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: impotenza.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: acidosi metabolica con gap anionico elevato (frequenza sconosciuta)**.

*Informazioni basate su dati di utilizzo a lungo termine ad alte dosi (150 mg/giorno). I dati degli studi clinici ed epidemiologici indicano un aumento del rischio di complicanze trombotiche (ad esempio infarto del miocardio o ictus) associato all'uso di diclofenac, in particolare alle alte dosi terapeutiche (150 mg/giorno) e con un uso prolungato.

**Durante il periodo post-marketing, in seguito a somministrazione concomitante di paracetamolo e flucloxacillina; generalmente in presenza di fattori di rischio.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Disturbi visivi

Disturbi visivi come peggioramento della vista e diplopia sono effetti della classe dei FANS e generalmente si risolvono dopo l'interruzione del farmaco. Il meccanismo più probabile dei disturbi visivi è l'inibizione della sintesi delle prostaglandine e di altre sostanze correlate, che alterando la regolazione del flusso sanguigno retinico, favoriscono lo sviluppo di tali disturbi. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con diclofenac, è necessario effettuare un esame oculistico per escludere altre possibili cause.

In caso di effetti indesiderati gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Acidosi metabolica con gap anionico elevato

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato, dovuta ad acidosi da piruglutammico, in pazienti in trattamento con paracetamolo e con fattori di rischio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). L'acidosi da piruglutammico può verificarsi a causa dei bassi livelli di glutatione in questi pazienti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 2 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Indoco Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

L-14, Verna Industrial Area, Verna, Goa IN-403 722, India.