CONTRIVEN

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale CONTRIVEN (CONTRIVEN)

Composizione:

Principio attivo: aprotinina;

1 ml di soluzione contiene: 10000 KIE di aprotinina;

Eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore o con sfumatura giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori delle proteasi. Aprotinina. Codice ATC B02AB01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'aprotinina è una molecola inibitrice di proteasi ad ampio spettro con attività antifibrinolitica. Formando un complesso enzima-inibitore stechiometrico reversibile, l'aprotinina inibisce nel paziente umano la tripsina, il plasmina e la callicreina nel plasma sanguigno e nei tessuti, portando così all'inibizione della fibrinolisi.

Inoltre, inibisce la fase di contatto dell'attivazione della coagulazione del sangue, che rappresenta un fattore di avvio del processo di coagulazione e della stimolazione della fibrinolisi.

L'aprotinina viene utilizzata durante interventi chirurgici con circolazione extracorporea poiché riduce le reazioni infiammatorie, determinando una riduzione della necessità di trasfusione di sangue allogenico e delle perdite ematiche, nonché una minore necessità di re-intervento retrosternale per emorragia.

Nei pazienti sottoposti a bypass aorto-coronarico, la frequenza di aumento della creatinina sierica di 0,5 mg/dl rispetto al valore basale è risultata significativamente più elevata nei pazienti trattati con dose piena di aprotinina rispetto al gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, il danno renale postoperatorio era di carattere reversibile e non grave; la frequenza di aumento della creatinina sierica rispetto al valore basale di 2 mg/dl o superiore è risultata simile nel gruppo trattato con dose piena di aprotinina e nel gruppo placebo.

L'obiettivo dello studio di registro scandinavo sui pazienti trattati con aprotinina (Nordic Aprotinin Patient Registry - NAPaR), uno studio multicentrico post-commercializzazione non interventista con sorveglianza attiva, era, tra gli altri risultati, la valutazione della frequenza di eventi legati alla sicurezza. L'aprotinina è stata utilizzata in un sottogruppo di 1384 pazienti sottoposti a bypass aorto-coronarico isolato (iCABG). La mortalità ospedaliera è stata del 1,3% (IC 95%: 0,73%; 1,96%). La frequenza di infarto miocardico e complicanze tromboemboliche (TEC) è stata rispettivamente dello 0,9% (IC 95%: 0,39%; 1,39%) e del 2,5% (IC 95%: 1,63%; 3,28%). Il danno renale (aumento postoperatorio della creatinina > 0,5 mg/dl) e l'insufficienza renale (aumento postoperatorio della creatinina sierica > 2,0 mg/dl) si sono verificati con una frequenza rispettivamente del 2,7% (IC 95%: 1,82%; 3,55%) e dello 0,15% (IC 95%: 0,02%; 0,54%). Entro 24 ore dalla procedura, l'1,3% (IC 95%: 0,73%; 1,96%) dei pazienti è stato sottoposto a re-intervento per emorragia. Rispetto ai dati pubblicati di gruppi di controllo storici, i risultati dello studio NAPaR sono sostanzialmente coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'aprotinina quando utilizzata secondo l'indicazione approvata.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, l'aprotinina si distribuisce rapidamente in tutto lo spazio extracellulare, con un rapido calo della concentrazione plasmatica; il tempo di dimezzamento è compreso tra 0,3 e 0,7 ore. Successivamente, in particolare dopo circa 5 ore dall'infusione, si instaura la fase terminale di eliminazione, con un tempo di dimezzamento compreso tra 5 e 10 ore.

La placenta probabilmente non è completamente impermeabile all'aprotinina, ma il passaggio avviene molto lentamente.

Durante l'intervento chirurgico, le concentrazioni plasmatiche medie di equilibrio del farmaco nei pazienti trattati con aprotinina durante interventi cardiaci variavano tra 175 e 281 KIE/ml, con il seguente schema di somministrazione:

2.000.000 KIE come dose iniziale endovenosa; 2.000.000 KIE nel liquido di riempimento iniziale della pompa e 500.000 KIE/ora come infusione endovenosa continua durante l'intervento. La concentrazione plasmatica media di equilibrio durante l'intervento dopo somministrazione della metà di questa dose era compresa tra 110 e 164 KIE/ml.

I dati degli studi farmacocinetici sull'aprotinina in volontari sani, in pazienti cardiologici sottoposti a intervento con circolazione extracorporea e in donne sottoposte a isterectomia indicano che i parametri farmacocinetici nel range di dosi da 50.000 a 2.000.000 KIE sono di tipo lineare.

Il legame con le proteine plasmatiche è stato studiato ex vivo. Circa il 20% dell'attività antifibrinolitica era attribuibile alla forma libera nel surnatante privo di proteine, mentre l'80% del farmaco era legato alle proteine sieriche.

A stato stazionario, il volume di distribuzione era di circa 20 litri e la clearance totale dall'organismo umano era di circa 40 ml/min.

L'aprotinina si accumula nei reni e, in misura minore, nel tessuto cartilagineo.

L'accumulo renale è dovuto al legame dell'aprotinina con il bordo a spazzola delle cellule epiteliali dei tubuli prossimali e all'accumulo nei fagolisosomi di queste cellule. L'accumulo nel tessuto cartilagineo è determinato dall'affinità dell'aprotinina per i proteoglicani acidi.

In altri organi, la concentrazione del farmaco non differisce sostanzialmente da quella nel siero. La concentrazione più bassa si osserva nel cervello; l'aprotinina penetra praticamente impercettibilmente nel liquido cerebrospinale.

Solo una piccola quantità di aprotinina attraversa la barriera placentare. La placenta non può essere considerata completamente impermeabile all'aprotinina, ma la velocità di passaggio è estremamente bassa.

L'eventuale passaggio dell'aprotinina nel latte materno non è stato studiato.

Metabolismo, eliminazione ed escrezione.

La molecola di aprotinina viene degradata nei reni dagli enzimi lisosomiali in peptidi più corti o aminoacidi. Nell'uomo, meno del 5% della dose somministrata viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa di aprotinina marcata con 131I a volontari sani, dal 25% al 40% della sostanza marcata viene escreta nelle urine entro 48 ore sotto forma di metaboliti. Questi metaboliti non mostrano alcuna attività inibitoria sugli enzimi.

Non sono ancora disponibili dati sull'uso del farmaco in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale; tuttavia, in pazienti con compromissione renale non sono state osservate modifiche farmacocinetiche clinicamente significative né effetti collaterali evidenti. Per questo motivo, non è necessaria una particolare correzione della dose in questi casi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'aprotinina è indicata per la profilassi al fine di ridurre le perdite ematiche postoperatorie e la necessità di emotrasfusioni in pazienti adulti ad alto rischio di elevate perdite ematiche durante un bypass cardiopolmonare isolato (ad esempio, bypass delle arterie coronariche non associato ad altri interventi cardiovascolari).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (proteina del bovino) o a uno qualsiasi degli eccipienti, coagulazione intravasale disseminata (sindrome da DIC). Nei pazienti con anticorpi IgG specifici verso l'aprotinina, il trattamento con aprotinina è associato a un aumentato rischio di anafilassi. Pertanto, la terapia con aprotinina è controindicata in questi pazienti.

Se non è possibile effettuare un test per la ricerca di anticorpi IgG specifici verso l'aprotinina prima dell'inizio del trattamento, ma si sospetta che il paziente abbia ricevuto un trattamento con aprotinina nei precedenti 12 mesi, l'amministrazione di aprotinina è controindicata.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, incluso con antibiotici beta-lattamici (non compatibili). È vietata l'amministrazione contemporanea del prodotto con soluzioni contenenti destani, con corticosteroidi, o con soluzioni per nutrizione parenterale contenenti aminoacidi e lipidi.

In base alla dose, Contriven riduce l'attività della streptochinasi e dell'urochinasi. Può inibire l'attività della colinesterasi nonspecifica del siero. In pazienti con ridotta attività della colinesterasi nonspecifica, l'associazione di aprotinina e succinilcolina può causare apnea dovuta a rilassamento muscolare.

L'aprotinina inibisce l'azione dei farmaci trombolitici, comprese streptochinasi, urochinasi e alteplasi (r-TPA = attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante), con un effetto inibitorio dipendente dalla dose del farmaco. È necessario prestare particolare attenzione alla coagulazione nei pazienti che assumono agenti trombolitici attivi che rappresentano un bersaglio per l'aprotinina.

L'uso di aprotinina può causare compromissione della funzionalità renale, specialmente in pazienti con già preesistente alterazione della funzione renale. L'uso di farmaci con un profilo nefrotossico potente (ad esempio aminoglicosidi e inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone) aumenta ulteriormente il rischio di sviluppare alterazioni della funzione renale. È necessario prestare particolare attenzione alla protezione renale durante l'uso sia di aprotinina che di altri farmaci che possono causare alterazioni della funzione renale.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'aprotinina non deve essere utilizzata durante l'intervento di bypass aorto-coronarico (BAC) in combinazione con altri interventi cardiovascolari, poiché il rapporto rischio/beneficio dell'uso dell'aprotinina in altri interventi cardiovascolari non è stato stabilito.

Alterazioni della funzione renale

I risultati di precedenti studi osservazionali indicano che il trattamento con aprotinina può causare alterazioni della funzione renale, specialmente nei pazienti con già preesistente compromissione renale. L'analisi di tutti gli studi controllati con placebo condotti su pazienti sottoposti a intervento di bypass aorto-coronarico (BAC) ha dimostrato che nel gruppo trattato con aprotinina si è verificato un aumento del livello di creatinina nel siero superiore a 0,5 mg/dl rispetto al valore iniziale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sono stati registrati aumenti di casi di insufficienza renale e mortalità rispetto a un gruppo di controllo storico di pari età in pazienti che avevano ricevuto aprotinina durante interventi chirurgici sull’aorta toracica in condizioni di circolazione extracorporea con cardioplegia profonda ipotermica.

Pertanto, prima di prescrivere aprotinina a pazienti con compromissione della funzione renale o a pazienti a rischio di danno renale (ad esempio, in trattamento concomitante con aminoglicosidi), è necessaria una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.

L’aprotinina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con dermatite atopica, poiché possono verificarsi reazioni pseudoallergiche.

L’uso dell’aprotinina richiede una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio, specialmente nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto aprotinina (inclusi materiali emostatici a base di fibrina contenenti aprotinina), poiché in questi soggetti può svilupparsi una reazione allergica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sebbene nella maggior parte dei casi l’anafilassi si sviluppi dopo la somministrazione della dose autorizzata entro i 12 mesi, sono stati segnalati singoli casi in cui la reazione anafilattica si è verificata dopo la re-somministrazione oltre i 12 mesi. Durante la terapia con aprotinina, devono essere disponibili strumenti di emergenza per il trattamento di reazioni allergiche e anafilattiche.

Tutti i pazienti che ricevono trattamento con aprotinina devono inizialmente ricevere una dose di prova per valutare la predisposizione a reazioni allergiche (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). La dose di prova deve essere somministrata al paziente in sala operatoria.

Gli antagonisti H1 ed H2 possono essere somministrati 15 minuti prima del test con aprotinina.

La dose di prova di aprotinina per tutti i pazienti deve essere di 1 millilitro (10.000 UI), dopo di che il paziente deve essere osservato per almeno 10 minuti prima di somministrare la dose di carico (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Tuttavia, anche in assenza di complicazioni dopo la somministrazione della dose iniziale di 1 ml, la dose terapeutica di aprotinina può causare una reazione anafilattica. In caso di comparsa di una reazione anafilattica, l’infusione di aprotinina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure di emergenza necessarie.

A causa della possibile insorgenza di reazioni di ipersensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»), prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessaria una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio in ogni paziente che abbia precedentemente ricevuto aprotinina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se si sa o si sospetta che un paziente abbia ricevuto o possa aver ricevuto un trattamento ripetuto con aprotinina, si raccomanda di adottare misure precauzionali. Come indicato nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione», a tutti i pazienti deve essere somministrata una dose di prova di aprotinina di 1 millilitro (10.000 UI) almeno 10 minuti prima della dose iniziale. Inoltre, 15 minuti prima della somministrazione della dose di prova, si può somministrare un antagonista H1 (ad esempio, clemastina) e un antagonista H2 (ad esempio, cimetidina). In caso di necessità, per il trattamento di una reazione allergica (anafilattica) devono essere utilizzate le misure standard di emergenza.

Tuttavia, non si deve dimenticare che la dose terapeutica può causare una reazione allergica, anche se il paziente ha tollerato bene la somministrazione della dose di prova iniziale da 1 ml senza manifestare alcun sintomo indesiderato. In tal caso, l’infusione di aprotinina deve essere immediatamente interrotta e devono essere avviate le misure standard di emergenza per il trattamento della reazione anafilattica.

Nei pazienti che hanno ricevuto aprotinina, è stata osservata un’incidenza maggiore di alterazioni della funzione renale e mortalità rispetto a un gruppo di controllo storico di pari età con anamnesi medica simile, sottoposto a interventi chirurgici sull’aorta toracica in condizioni di circolazione extracorporea con arresto circolatorio in ipotermia profonda. In tali casi, l’aprotinina può essere somministrata solo con estrema cautela. È necessario effettuare un’appropriata terapia anticoagulante con eparina.

Monitoraggio dei parametri di laboratorio dell’anticoagulazione durante il bypass aorto-coronarico in circolazione extracorporea

L’uso di aprotinina non riduce la quantità di eparina necessaria; pertanto è estremamente importante mantenere un’adeguata attività anticoagulante indotta dall’eparina durante la terapia con aprotinina.

Il tempo di tromboplastina parziale (TTP) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (TTPa) sono parametri simili, la cui determinazione diventa impossibile con alte dosi di eparina. Pertanto, i parametri TTPa e TTP non devono essere utilizzati per il monitoraggio dell’anticoagulazione con eparina nei pazienti sottoposti a intervento di bypass aorto-coronarico in circolazione extracorporea.

Ai pazienti sottoposti a intervento di bypass aorto-coronarico in circolazione extracorporea durante terapia con aprotinina, per mantenere un’adeguata anticoagulazione si raccomanda di utilizzare uno dei seguenti metodi:

1. Per ridurre i disturbi postoperatori della coagulazione e le complicanze emorragiche durante interventi cardiaci in circolazione extracorporea, si dovrebbe considerare la possibilità di personalizzare la dose di eparina e protamina. La personalizzazione o la titolazione della dose di eparina si basa su sistemi informatici di dosaggio dell’eparina, sulla misurazione dell’attività anti-Xa o dell’eparina nel sangue, oltre alla determinazione del tempo di coagulazione attivato (TCA). L’aprotinina non influenza la misurazione dell’attività anti-Xa e dell’eparina nel sangue; pertanto tali analisi devono essere effettuate secondo le istruzioni del produttore del test.

In assenza di strumenti individuali per il dosaggio dell’eparina, si raccomanda di eseguire test sul TCA a intervalli regolari secondo i protocolli dell’istituto e di somministrare le dosi di eparina in base ai risultati del test. Il livello target del TCA richiesto dipende dal tipo di attivatore e apparecchiatura utilizzati. Si prevede un aumento del TCA con caolino o celite nei pazienti che ricevono aprotinina durante l’intervento e nelle ore successive all’intervento chirurgico. Per mantenere l’anticoagulazione nei pazienti in circolazione extracorporea durante la terapia con aprotinina, si raccomandano valori minimi del TCA con celite di 750 secondi o del TCA con caolino di 480 secondi, indipendentemente dagli effetti dell’emodiluizione e dell’ipotermia. I test sul TCA con miscele di attivatori devono essere eseguiti secondo le istruzioni dei produttori dei test.

2. Somministrazione di dosi costanti di eparina: la dose di carico standard di eparina somministrata prima della cateterizzazione cardiaca, nonché la quantità di eparina aggiunta alla soluzione di riempimento iniziale dell’apparecchio di circolazione extracorporea, deve essere di almeno 350 UI/kg. La dose aggiuntiva di eparina è determinata in base al peso corporeo del paziente e alla durata dell’intervento in circolazione extracorporea.
3. Titolazione eparina/protamina: i risultati di questo metodo non sono influenzati dalla presenza di aprotinina, pertanto è accettabile per la misurazione del livello di eparina. La relazione tra dose di eparina e risposta deve essere valutata mediante titolazione con protamina prima della somministrazione di aprotinina (per determinare la dose di carico di eparina).

La quantità aggiuntiva di eparina può essere somministrata in base alla concentrazione di eparina misurata mediante titolazione con protamina. La concentrazione di eparina in circolazione extracorporea non deve scendere al di sotto di 2,7 U/ml (2 mg/kg) o al di sotto della dose determinata con il test di risposta alla dose di eparina effettuato prima della somministrazione di aprotinina.

Al termine della circolazione extracorporea, se il paziente ha ricevuto iniezioni di aprotinina, l’eparina deve essere neutralizzata con protamina.

Uso della protamina

L’aprotinina non influenza il test con protamina. Pertanto, in un paziente che ha ricevuto iniezioni di aprotinina, l’eparina deve essere neutralizzata con protamina dopo l’interruzione della circolazione extracorporea, secondo le istruzioni del produttore del test.

Importante: l’uso di aprotinina non implica una riduzione del fabbisogno di eparina; l’aprotinina non può essere utilizzata come sostanza conservante dell’eparina.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (8,5 mg)/1 ml di sodio e (42,5 mg)/5 ml di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. I risultati degli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni o embriotossici dell’aprotinina. L’aprotinina è controindicata nel I trimestre di gravidanza e non deve essere utilizzata nel II e III trimestre, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale superi il rischio previsto. In caso di sviluppo di gravi reazioni indesiderate (come reazioni anafilattiche, arresto cardiaco, ecc.) e durante il loro trattamento, nella valutazione del rischio e del beneficio si deve considerare il potenziale pericolo per il feto (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Non è noto se l’aprotinina sia escreta nel latte materno. Non vi è informazione sull’uso di Contriven durante l’allattamento. Tuttavia, poiché l’aprotinina non è biodisponibile per via orale, qualsiasi quantità del farmaco passata nel latte materno non avrà effetto sull’organismo del neonato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o sull’uso di macchinari.

Il medicinale può essere somministrato solo in ambiente ospedaliero.

Modalità e dosi di somministrazione

Se possibile, prima di iniziare la somministrazione del medicinale, tutti i pazienti devono sottoporsi a un test per gli anticorpi specifici IgG contro l'aprotinina (vedere la sezione "Controindicazioni"). Per i pazienti adulti si raccomandano le seguenti dosi:

Dosaggio di prova

A causa del rischio di reazioni allergiche (anafilattiche), tutti i pazienti devono ricevere 10000 KIE (unità inibitorie della callicreina) di aprotinina (1 ml) per via endovenosa almeno 10 minuti prima della dose iniziale. Se la dose iniziale di 1 ml non provoca reazioni allergiche, può essere somministrata la dose terapeutica.

Gli antagonisti H1 ed H2 possono essere somministrati 15 minuti prima del test con aprotinina. È necessario disporre di strumenti per il trattamento di emergenza standard delle reazioni anafilattiche e allergiche.

Durante interventi cardiaci a cuore aperto (con circolazione extracorporea) per ridurre le perdite ematiche e la necessità di trasfusioni:

Dopo l'induzione dell'anestesia (ma prima della sternotomia) si raccomanda di somministrare una dose di carico da 1000000 a 2000000 KIE mediante iniezione endovenosa lenta o infusione per 20-30 minuti. Successivamente, da 1000000 a 2000000 KIE devono essere somministrati dopo l'avvio della circolazione extracorporea. Al fine di evitare incompatibilità fisica tra aprotinina ed eparina, aggiunta alla soluzione di riempimento iniziale della pompa, ciascun farmaco deve essere aggiunto alla soluzione di riempimento iniziale durante la ricircolazione, per garantire un'adeguata diluizione di entrambi i farmaci prima che si mescolino tra loro. Dopo la somministrazione iniziale ad alta dose, si deve procedere con un'infusione continua da 250000 a 500000 KIE all'ora fino al termine dell'intervento chirurgico.

Nel complesso, la quantità totale di aprotinina somministrata durante il ciclo terapeutico non deve superare 6000000 KIE.

L'aprotinina per somministrazione endovenosa deve essere somministrata attraverso un catetere venoso centrale che non deve essere utilizzato per la somministrazione di altri medicinali.

Il medicinale può essere somministrato solo a pazienti in posizione supina; la somministrazione deve avvenire lentamente (velocità massima da 5 a 10 ml al minuto) mediante iniezione endovenosa o infusione breve.

Pazienti con compromissione renale: in base all'esperienza clinica accumulata fino ad oggi, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso nei pazienti anziani: in base all'esperienza clinica disponibile, nei pazienti anziani non è necessario modificare il regime posologico.

Non somministrare il medicinale se si osserva torbidità nel contenuto della fiala. Dopo l'apertura della fiala, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Bambini. L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio. I sintomi di sovradosaggio o intossicazione non sono descritti. Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'aprotinina è stata valutata in oltre quarantacinque studi di Fase II-III, condotti su più di 3800 pazienti trattati con aprotinina. Nel complesso, l'11% dei pazienti trattati con aprotinina ha manifestato effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più grave è stato l'infarto del miocardio. La sicurezza dell'uso di aprotinina è stata monitorata nello studio di registro scandinavo sui pazienti trattati con aprotinina (NAPaR), dal febbraio 2016 al novembre 2020. Su 6682 pazienti inclusi, la frequenza di effetti indesiderati è stata dell'1,1%. Gli effetti indesiderati devono essere valutati nel contesto degli interventi chirurgici.

Nei pazienti che ricevono aprotinina per la prima volta, la comparsa di reazioni allergiche o anafilattiche è improbabile. In caso di somministrazione ripetuta, la frequenza di reazioni allergiche (anafilattiche) può raggiungere il 5%. Un'analisi retrospettiva delle reazioni allergiche (anafilattiche) ha dimostrato che la frequenza aumenta qualora la somministrazione ripetuta avvenga entro 6 mesi dal trattamento iniziale (frequenza del 5% se la ripetizione avviene entro 6 mesi e dello 0,9% se avviene dopo i 6 mesi). Inoltre, l'analisi retrospettiva ha evidenziato un ulteriore aumento della frequenza di reazioni anafilattiche gravi nei pazienti che hanno ricevuto aprotinina più di due volte entro 6 mesi. Anche se un paziente ha tollerato bene un trattamento ripetuto con aprotinina, una successiva somministrazione può indurre una grave reazione allergica o, in casi estremamente rari, uno shock anafilattico con esito fatale.

Sintomi di reazioni allergiche o anafilattiche:

apparato cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa, polso accelerato, disturbi del ritmo cardiaco, cianosi delle labbra;

apparato gastrointestinale: nausea;

apparato respiratorio: asma bronchiale (broncospasmo);

pelle e annessi: prurito, orticaria, eruzioni cutanee, pallore cutaneo;

disturbi psichici: psicosi, allucinazioni, confusione mentale;

altri: dispnea, sudorazione profusa.

Se si sviluppa una reazione allergica durante un'iniezione o un'infusione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta. Si devono adottare le misure standard di emergenza, compresa la somministrazione di adrenalina, corticosteroidi e terapia infusionale.

Apparato cardiocircolatorio.

Nei pazienti sottoposti a intervento di bypass aortocoronarico, non sono state osservate differenze significative nel numero di casi di infarto del miocardio rispetto al gruppo placebo. In alcuni studi si è osservata una tendenza all'aumento della frequenza di infarto del miocardio durante la somministrazione di aprotinina, mentre in altri studi si è assistito, al contrario, a una riduzione dei casi di infarto del miocardio.

Poiché negli studi sopra citati l'obiettivo non era identificare differenze nella frequenza di infarto del miocardio, non si può escludere statisticamente con certezza un aumento della probabilità di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

In uno studio in cui ai pazienti veniva eseguita la prima operazione di bypass aortocoronarico, il rischio di occlusione del trapianto si è rivelato più elevato nei pazienti trattati con aprotinina rispetto al gruppo placebo. Un'analisi successiva ha mostrato che in uno di questi centri era stata effettuata un'eparinizzazione inadeguata, mentre in un altro era stato utilizzato un metodo non approvato per la conservazione dei trapianti. Oltre alle osservazioni relative all'eparinizzazione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), va sottolineata l'assoluta inaccettabilità della pratica di prelevare campioni di sangue per analisi dal sistema endovenoso principale utilizzato per la somministrazione di aprotinina. Tenendo conto di questi fattori, tra i diversi gruppi di trattamento non sono state riscontrate differenze significative né per la frequenza di infarto del miocardio né per il tasso di mortalità.

All'interno dei gruppi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in tutti gli studi clinici controllati con placebo con aprotinina, classificate per categorie di frequenza secondo le raccomandazioni CIOMS III (Consiglio Internazionale delle Organizzazioni di Scienze Mediche) (aprotinina, n = 3817, e placebo, n = 2682; aggiornamento ad aprile 2005), e registrate nello studio NAPaR, sono riportate nella tabella seguente.

Frequenza sconosciuta (non stimabile con i dati disponibili)

Reazioni avverse aggiuntive osservate nel periodo post-marketing con l'uso di aprotinina: iperemia cutanea, sensazione di calore, tachicardia, debolezza, brividi, ipertermia, capogiri, vomito, prurito, edema angioneurotico.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'aprotinina deve considerarsi praticamente incompatibile con altri medicinali. Il medicinale non deve essere somministrato in soluzioni infusionali miste. A causa di incompatibilità chimica, non deve essere utilizzato contemporaneamente a corticosteroidi, soluzioni nutritive contenenti aminoacidi e grassi.

Confezione. 1 ml in fiale №10 (5×2) in blister, in confezione di cartone; 5 ml in fiale №5 (5×1) in blister, in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.A. «FZ «STADA», Ucraina.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 09100, Oblast' di Kiev, città di Bila Tserkva, viale Kyivske, 37.