CARDOSAL® 40 MG

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CARDOSAL® 40 MG (CARDOSAL® 40 MG)

Composizione:

sostanza attiva: olmesartan medoxomil;

1 compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil;

eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), talco, ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali, di colore bianco, rivestite con film, con odore caratteristico, di dimensioni approssimative di 15 × 7 mm, con impresso «C15» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Codice ATC C09CA08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà farmacodinamiche.

Olmesartan medoxomil è un potente antagonista orale, selettivo dei recettori (tipo AT1) dell'angiotensina II. Si prevede che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina II mediati dal recettore AT1, indipendentemente dalla fonte e dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, nonché una certa riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa attraverso i recettori di tipo 1 (AT1).

Efficacia clinica e sicurezza.

Nell'ipertensione arteriosa, olmesartan medoxomil determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, di tachifilassi durante un trattamento prolungato o di sindrome da sospensione dopo l'interruzione della terapia.

L'assunzione orale giornaliera di una dose di olmesartan medoxomil garantisce una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa per 24 ore. L'assunzione orale giornaliera di una dose di olmesartan medoxomil determina una riduzione della pressione arteriosa pari a quella ottenuta somministrando la stessa dose giornaliera suddivisa in due somministrazioni nell'arco della giornata.

Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane dall'inizio della terapia, anche se una riduzione significativa della pressione arteriosa si osserva già dopo 2 settimane di trattamento. L'associazione con idroclorotiazide determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa ed è ben tollerata.

L'effetto di olmesartan sulla mortalità e sulla morbosità non è ancora noto.

In uno studio randomizzato sull'olmesartan e sulla prevenzione della microalbuminuria nel diabete (studio ROADMAP), a cui hanno partecipato 4447 pazienti con diabete di tipo II, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare, si è valutata la possibilità di ritardare l'insorgenza della microalbuminuria grazie al trattamento con olmesartan. Durante il successivo periodo di studio, della durata media di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA).

In base al criterio clinico primario di esito primario, lo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa dell'esito primario nel prolungamento del tempo fino all'insorgenza della microalbuminuria nel gruppo olmesartan.

Dopo aggiustamento per le differenze nei valori pressori, tale riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) dei pazienti del gruppo placebo.

In base ai criteri clinici degli esiti secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) del gruppo placebo. La frequenza dei decessi per cause cardiovascolari è risultata più alta con olmesartan rispetto al placebo [15 pazienti (0,7 %) rispetto a 3 (0,1 %)], nonostante una frequenza simile di ictus non fatali [14 pazienti (0,6 %) rispetto a 8 (0,4 %)], infarto miocardico non fatale [17 pazienti (0,8 %) rispetto a 26 (1,2 %)] e decessi per altre cause non cardiovascolari [11 pazienti (0,5 %) rispetto a 12 (0,5 %)]. Con l'uso di olmesartan, la mortalità globale è risultata numericamente aumentata [26 pazienti (1,2 %) rispetto a 15 (0,7 %)], principalmente a causa di un maggior numero di decessi per cause cardiovascolari.

In uno studio sulla nefropatia diabetica riguardante la riduzione degli eventi di insufficienza renale terminale con olmesartan (studio ORIENT), si è valutato l'effetto di olmesartan sugli esiti renali e cardiovascolari in 577 pazienti giapponesi e cinesi selezionati casualmente, affetti da diabete di tipo II con nefropatia evidente. Durante il successivo periodo di studio, della durata media di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, compresi gli inibitori dell'ACE.

L'esito primario combinato (tempo fino al primo raddoppiamento della creatininemia, insufficienza renale terminale, morte per qualsiasi causa) è stato registrato in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41,1 %) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4 %) [rischio relativo (RR) 0,97 (intervallo di confidenza (IC) 95 % 0,75–1,24); p = 0,791]. L'esito secondario combinato relativo alle malattie cardiovascolari si è verificato in 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e in 53 pazienti del gruppo placebo (18,7 %). Questo esito combinato relativo alle malattie cardiovascolari comprendeva morte per cause cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan rispetto a 3 (1,1 %) del gruppo placebo, mortalità globale in 19 (6,7 %) pazienti rispetto a 20 (7,0 %), ictus non fatale in 8 (2,8 %) pazienti rispetto a 11 (3,9 %) e infarto miocardico non fatale in 3 (1,1 %) pazienti rispetto a 7 (2,5 %).

Popolazione pediatrica

Gli effetti antipertensivi di olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica sono stati analizzati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 302 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo di studio comprendeva pazienti di razza non nera (112 pazienti) e un gruppo di razza mista (190 pazienti, tra cui 38 di razza non nera). La causa dell'ipertensione arteriosa era prevalentemente ipertensione essenziale (87 % nel gruppo di razza non nera e 67 % nel gruppo misto). I pazienti con un peso corporeo compreso tra 20 e < 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi ai quali è stato somministrato 2,5 mg di olmesartan medoxomil (dose bassa) o 20 mg (dose alta) una volta al giorno, mentre i pazienti con un peso corporeo ≥ 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi ai quali è stato somministrato 5 mg di olmesartan medoxomil (dose bassa) o 40 mg (dose alta) una volta al giorno. In base alla dose aggiustata per il peso corporeo, olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente sia la pressione sistolica che quella diastolica. Sia con le dosi basse che con quelle alte, olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica, rispettivamente di 6,6 e 11,9 mm Hg (rispetto al valore basale). Questo effetto è stato osservato anche durante la fase di sospensione della durata di 2 settimane nei gruppi ulteriormente randomizzati, durante la quale la pressione arteriosa sistolica e diastolica media hanno mostrato un recupero statisticamente significativo nel gruppo placebo rispetto al gruppo trattato con olmesartan medoxomil. Nella popolazione pediatrica, il trattamento si è dimostrato efficace sia nell'ipertensione primaria che in quella secondaria. Come negli adulti, anche nei bambini di razza non nera la pressione arteriosa si è ridotta in misura minore. Nello stesso studio, 59 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni con un peso corporeo ≥ 5 kg, durante la fase aperta dello studio hanno ricevuto 0,3 mg/kg di olmesartan medoxomil una volta al giorno per 3 settimane, quindi sono stati randomizzati, nella fase in doppio cieco, nei gruppi che hanno ricevuto olmesartan medoxomil o placebo. Dopo 2 settimane dalla sospensione, la pressione arteriosa sistolica/diastolica media al punto più basso era inferiore di 3/3 mm Hg nel gruppo che ha ricevuto olmesartan medoxomil secondo randomizzazione; tale differenza nei valori pressori non è risultata statisticamente significativa (IC 95 % da -2 a 7 / da -1 a 7).

Altre informazioni

Due grandi studi randomizzati controllati – lo studio ONTARGET (studio globale sugli esiti con telmisartan somministrato singolarmente o in combinazione con ramipril) e lo studio VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti) – hanno valutato l'uso della combinazione di inibitori dell'ACE con BRA II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, o di diabete di tipo II con segni di complicanze. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi hanno dimostrato che, rispetto alla monoterapia, l'uso della terapia combinata non ha portato a un beneficio significativo sugli esiti e sulla mortalità per malattie renali e/o cardiovascolari, ma ha determinato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerate le proprietà farmacodinamiche simili degli inibitori dell'ACE e dei BRA II, queste conclusioni sono valide anche per altri farmaci appartenenti a queste categorie. Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica non è consigliabile l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e BRA II.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'aliskiren nel diabete di tipo II con esiti legati a malattie cardiovascolari e renali) ha valutato il beneficio derivante dall'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o BRA II nel trattamento di pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le patologie. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di effetti indesiderati. Rispetto al gruppo placebo, nei pazienti del gruppo aliskiren si è verificata numericamente più spesso la morte per cause cardiovascolari e ictus, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente anche nel gruppo aliskiren.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione.

Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dall'azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale.

Olmesartan medoxomil non scisso, o la catena laterale medoxomil non modificata, non sono stati rilevati nel plasma o nei prodotti di escrezione. Il valore medio assoluto di biodisponibilità di olmesartan dalla forma farmaceutica in compresse è del 25,6 %.

Il valore medio massimo (Cmax) di olmesartan nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo la somministrazione orale del farmaco, e la sua concentrazione nel plasma aumenta quasi linearmente con l'aumento della dose orale singola fino a 80 mg.

Il cibo non influenza in modo significativo la biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nella farmacocinetica di olmesartan non sono state osservate differenze clinicamente significative in base al sesso.

Il legame di olmesartan medoxomil alle proteine plasmatiche è elevato (99,7 %), ma il potenziale per uno spostamento clinicamente significativo del legame alle proteine in caso di interazione di olmesartan con altri farmaci concomitanti ad alto legame proteico è basso (come dimostrato dall'assenza di interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan alle cellule del sangue è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è ridotto (16-29 l).

Metabolismo ed eliminazione.

La clearance plasmatica totale è generalmente di 1,3 l/ora (CV, 19 %) ed è relativamente lenta rispetto al flusso epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, il 10-16 % della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione della dose), mentre il resto della radioattività è stato eliminato con le feci. Sulla base dell'indice di disponibilità sistemica (25,6 %), si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia attraverso i reni (circa il 40 %) che attraverso il fegato e le vie biliari (circa il 60 %). Tutto il radioattività eliminata è stata identificata come olmesartan. Non è stato identificato alcun altro metabolita significativo. La ricircolazione enterico-epatica di olmesartan è minima. Poiché una parte significativa di olmesartan viene eliminata attraverso le vie biliari, l'uso del farmaco in pazienti con ostruzione delle vie biliari è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il periodo di emivita terminale di olmesartan si è attestato tra 10 e 15 ore dopo somministrazione orale ripetuta. Si raggiunge uno stato stazionario dopo le prime somministrazioni, senza ulteriore accumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 0,5-0,7 l/ora ed è indipendente dalla dose.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di olmesartan è stata studiata in pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance di olmesartan in questi pazienti è risultata simile a quella degli adulti, corretta per peso corporeo.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalità renale.

Anziani (65 anni e oltre)

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) allo stato stazionario aumentava di circa il 35 % nei pazienti anziani (di età compresa tra 65 e 75 anni) e di circa il 44 % nei pazienti di età superiore a 75 anni, rispetto al gruppo più giovane. Questo fenomeno è almeno in parte attribuibile alla riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni renali lievi, moderate o gravi, i valori di AUC allo stato stazionario sono aumentati rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % rispetto ai valori nei volontari sani del gruppo di controllo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate sono risultati rispettivamente del 6 % e del 65 % superiori rispetto ai valori nei volontari sani. Due ore dopo l'assunzione del farmaco, la frazione non legata di olmesartan nei volontari sani e nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Dopo somministrazione ripetuta, nei pazienti con alterazioni epatiche moderate, il valore medio di AUC di olmesartan era del 65 % superiore rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con alterazioni epatiche e nei volontari sani. Non è stata valutata l'assunzione di olmesartan medoxomil in pazienti con alterazioni epatiche gravi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Interazione con altri farmaci.

Colesevelam (sostanza che lega gli acidi biliari):

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colesevelam cloridrato ha determinato una riduzione del 28 % di Cmax (concentrazione massima) di olmesartan e una riduzione del 39 % del valore di AUC di olmesartan. Un effetto più debole (riduzione di Cmax e AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %) è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato.

Il periodo di emivita di olmesartan si è ridotto del 50-52 %, indipendentemente dal modo di somministrazione – contemporaneamente al colesevelam cloridrato o 4 ore prima della somministrazione di questo farmaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil sono stati simili a quelli di altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE: aumento della concentrazione di urea nel sangue (azotemia) e della creatininemia (a causa di alterazioni funzionali renali indotte dal blocco dei recettori AT1), riduzione del peso cardiaco, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti, emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (aree di rigenerazione dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli renali).

Questi effetti indesiderati, causati dall'azione farmacologica di olmesartan medoxomil, si sono verificati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotti mediante somministrazione orale concomitante di cloruro di sodio.

In entrambe le specie animali è stata osservata un'aumentata attività della renina nel plasma e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Questi cambiamenti, tipici della classe degli inibitori dell'ACE e di altri antagonisti del recettore AT1, sembrano non avere rilevanza clinica.

Come per altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, tali effetti non sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato per via orale a dosi molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i dati di uno studio completo sulla genotossicità indicano che l'azione genotossica di olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

Non sono stati osservati effetti cancerogeni di olmesartan in uno studio biennale su ratti e in due studi semestrali su topi transgenici.

Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non ha mostrato effetti teratogeni. Come per altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine trattate negli ultimi stadi della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata una dilatazione dei calici renali. Come per altri farmaci antipertensivi, olmesartan medoxomil si è dimostrato più tossico per le conigli gravide rispetto ai ratti gravidi, ma non ha mostrato effetti fetotossici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere «Composizione»).
• Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere «Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso», «Uso durante la gravidanza e l'allattamento»).
• Ostruzione delle vie biliari (vedere «Farmacocinetica»).
• L'associazione di olmesartan medoxomil con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito e insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Azione di altri medicinali sull'olmesartan medoxomil.

Altri farmaci con effetto ipotensivo

L'effetto ipotensivo dell'olmesartan medoxomil può essere potenziato quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci ipotensivi.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

La doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore incidenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al singolo utilizzo di farmaci che agiscono sul RAAS (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso», «Farmacodinamica»).

Preparati a base di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

La somministrazione concomitante di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di potassio; pertanto tale associazione non è raccomandata (vedere «Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS, compresa l'acido acetilsalicilico in dosi superiori a 3 g al giorno, nonché gli inibitori selettivi della COX-2 e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II possono agire sinergicamente riducendo la filtrazione glomerulare. L'uso concomitante di questi farmaci è associato al rischio di insufficienza renale acuta. In tali casi è necessario monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e garantire un adeguato apporto idrico.

Inoltre, i FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II quando somministrati contemporaneamente, portando a una riduzione della loro efficacia.

Collestiramina (sequestrante degli acidi biliari)

La somministrazione concomitante di colestimero (cloridrato di colestipolo) riduce l'assorbimento sistemico e l'emivita plasmatica dell'olmesartan. L'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del cloridrato di colestipolo riduce l'interazione tra i due farmaci. Pertanto, si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del cloridrato di colestipolo (vedere «Farmacocinetica»).

Altri farmaci

È stato osservato un lieve calo della biodisponibilità dell'olmesartan medoxomil dopo somministrazione di antiacidi (idrossido di alluminio e magnesio). L'assunzione concomitante con warfarin e digossina non influenza la farmacocinetica dell'olmesartan medoxomil.

Azione dell'olmesartan medoxomil su altri medicinali.

Farmaci a base di litio

L'associazione di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell'angiotensina II è stata associata a un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e a un incremento della tossicità dei suoi preparati; pertanto tale associazione non è raccomandata (vedere «Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso»). Se l'associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio durante il trattamento.

Altri farmaci

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin, digossina, antiacidi (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), idroclorotiazide e pravastatina. In particolare, olmesartan medoxomil non ha influenzato in modo significativo la farmacodinamica o la farmacocinetica del warfarin né la farmacocinetica della digossina.

Non è stata osservata alcuna inibizione clinicamente significativa da parte di olmesartan medoxomil sugli enzimi CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19/2D6, 2E1, 3A4 e sul citocromo P450 umano in vitro, né alcun effetto induttivo significativo sul citocromo P450 nei ratti. Per tale ragione non sono stati condotti studi di interazione in vivo con inibitori o induttori noti degli enzimi del citocromo P450, e non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci il cui metabolismo è mediato dagli enzimi del citocromo P450 sopra citati.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione tra olmesartan medoxomil e altri medicinali sono stati condotti esclusivamente su adulti. Non è noto se i dati sull'interazione ottenuti negli adulti siano sovrapponibili a quelli nei bambini.

Caratteristiche particolari di impiego.

Diminuzione del volume ematico circolante

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli sierici di sodio a causa di un'intensa terapia diuretica, ridotto apporto dietetico di sale, diarrea o vomito, può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo la prima dose del medicinale. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan medoxomil.

Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità dipendono maggiormente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali, compresa la stenosi dell'arteria renale, l'uso di farmaci che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. L'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II può essere associato a effetti simili.

Ipotensione vasorenale

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria renale di un unico rene funzionante è associato al rischio di sviluppare ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità renale e trapianto renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale che assumono olmesartan medoxomil si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio e creatinina nel siero. L'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»). Non esistono dati sull'uso di olmesartan medoxomil in pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).

Alterazioni della funzionalità epatica

Olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica a causa della mancanza di esperienza d'uso (vedere «Modalità di somministrazione e posologia» per il dosaggio in caso di compromissione epatica lieve o moderata).

Iperkaliemia

I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone possono indurre iperkaliemia. Il rischio aumenta nei pazienti anziani e può avere esito letale in caso di insufficienza renale o diabete mellito, con l'uso concomitante di altri farmaci che aumentano i livelli di potassio e/o con malattie concomitanti.

Prima di prescrivere farmaci concomitanti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, si deve attentamente valutare il rapporto tra benefici e rischi potenziali di tale terapia e considerare altre opzioni terapeutiche (vedere anche la sezione «Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)»). I principali fattori di rischio per iperkaliemia includono:

• diabete mellito, compromissione renale, pazienti di età superiore a 70 anni;
• associazione con uno o più farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone e/o con integratori di potassio. Alcuni farmaci, anche intere classi, possono causare iperkaliemia: sostituti del sale, preparati contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi della COX-2, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim;
• malattie o condizioni concomitanti, tra cui disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della compromissione renale, insorgenza improvvisa di insufficienza renale (ad es. in seguito a infezioni), lisi cellulare (ad es. ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, politraumi).

Nei pazienti con tali fattori di rischio si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di potassio (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia bloccata del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).

Se una terapia con doppia bloccata è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio regolare della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci a base di litio

Come con altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, l'uso concomitante di litio con olmesartan medoxomil non è raccomandato (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Olmesartan medoxomil deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in questi pazienti.

Enteropatia simile alla celiachia

In rari casi, diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo si è verificata in pazienti che assumevano olmesartan per un periodo da alcuni mesi a un anno dopo l'inizio del trattamento, probabilmente dovuta a una reazione locale di ipersensibilità di tipo ritardato. La biopsia intestinale di tali pazienti spesso ha mostrato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa tali sintomi durante il trattamento con olmesartan, si deve escludere un’altra eziologia. Si deve considerare l’interruzione di olmesartan medoxomil se non viene identificata un’altra causa. Se i sintomi scompaiono e l’enteropatia simile alla celiachia è confermata dalla biopsia, il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano bloccanti recettoriali dell'angiotensina II, [incluso olmesartan] (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione dei bloccanti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l’uso di olmesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Differenze etniche

Come con tutti gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Altro

Una marcata riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con qualsiasi farmaco antipertensivo in pazienti con cardiopatia ischemica o con alterazioni del flusso ematico cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Cardosal® è controindicato in gravidanza o nelle donne che intendono concepire. Se durante il trattamento con Cardosal® viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio teratogeno degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un certo aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero sussistere con l'uso di questa classe di farmaci. Se una terapia prolungata con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II è clinicamente necessaria, si raccomanda alle donne che intendono concepire di utilizzare altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è dimostrata. Alla diagnosi di gravidanza, l’uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia alternativa. Nel secondo e terzo trimestre, gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II esercitano effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza» sopra). In caso di uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II nel secondo e terzo trimestre, si deve valutare la funzionalità renale e l'ossificazione delle ossa craniche fetali mediante ecografia. I neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti recettoriali dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili episodi di ipotensione arteriosa (vedere sezione «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

È stato dimostrato che olmesartan viene escreto nel latte delle ratti, ma non esistono dati analoghi nell'uomo. Le donne che allattano non devono assumere Cardosal® a causa della mancanza di esperienza d'uso in questo periodo. In alternativa a Cardosal®, possono essere utilizzati altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza durante l’allattamento è dimostrata, specialmente se si allattano neonati o prematuri.

Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Cardosal® ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Capogiri o stanchezza eccessiva possono occasionalmente verificarsi nei pazienti che assumono terapia antipertensiva, compromettendo la capacità di reazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti

La dose giornaliera iniziale di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno. Se la riduzione della pressione arteriosa non è sufficiente, la dose deve essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose del medicinale può essere aumentata fino a 40 mg una volta al giorno (dose giornaliera massima) oppure può essere aggiunta idroclorotiazide al trattamento.

L'effetto antipertensivo dell'olmesartan medoxomil si manifesta generalmente entro
2 settimane dall'inizio della terapia, mentre l'effetto massimo si osserva dopo 8 settimane dall'inizio del trattamento. Ciò deve essere tenuto presente quando si valuta un eventuale cambiamento del regime posologico per qualsiasi paziente.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedi dosi raccomandate per i pazienti con compromissione renale). Quando si aumenta la dose giornaliera fino al massimo di 40 mg, si deve monitorare attentamente la pressione arteriosa.

Pazienti con compromissione della funzione renale

La dose giornaliera massima nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 20–60 ml/min) è di 20 mg, poiché non esistono esperienze sull'uso di dosi superiori in questo gruppo. L'olmesartan medoxomil non è indicato in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) a causa della limitata esperienza nell'uso in tali pazienti (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzione epatica

In caso di compromissione epatica lieve, non è necessaria alcuna correzione della dose. In caso di compromissione epatica moderata, la dose iniziale di olmesartan medoxomil è di 10 mg al giorno e la dose massima è di 20 mg. Nei pazienti con compromissione epatica a cui vengono somministrati contemporaneamente diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa e la funzione renale. L'olmesartan medoxomil non è indicato in caso di grave compromissione epatica a causa della mancanza di esperienza sufficiente nell'uso (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). L'olmesartan medoxomil non deve essere utilizzato nei pazienti con ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni è di 10 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa non diminuisce in modo sufficiente, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se necessario un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa, nei bambini con un peso corporeo ≥ 35 kg la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino a 40 mg al giorno. Nei bambini con un peso corporeo < 35 kg, la dose giornaliera non deve superare i 20 mg.

Modalità di somministrazione

Per garantire l'aderenza al regime posologico, si raccomanda di assumere il medicinale Cardosal® circa allo stesso orario ogni giorno, con o senza cibo, ad esempio durante la colazione. Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua). Le compresse non devono essere masticate.

Bambini

Il medicinale è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni. La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili, riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica», non consentono di formulare raccomandazioni posologiche. L'uso del medicinale nei bambini al di sotto di 1 anno non è raccomandato per motivi di sicurezza e a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio sono limitate. L'effetto più probabile in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere praticata una terapia sintomatica e di supporto.

Non esistono dati riguardo alla possibile eliminazione dell'olmesartan medoxomil mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Profilo riassuntivo della sicurezza

Gli effetti indesiderati che si verificano più frequentemente durante il trattamento con Cardosal® sono cefalea (7,7%), sintomi simil-influenzali (4,0%) e capogiri (3,7%).

Negli studi controllati con placebo sulla monoterapia, l'unico effetto indesiderato correlato al trattamento è stato il capogiro (frequenza del 2,5% con olmesartan medoxomil rispetto all'0,9% nel gruppo placebo).

La frequenza di alterazioni dei parametri di laboratorio è risultata leggermente più elevata con olmesartan medoxomil rispetto al placebo: ipertrigliceridemia – 2,0% con olmesartan medoxomil rispetto all'1,1% con placebo; aumento dei livelli di creatinfosfocinasi – 1,3% con olmesartan medoxomil rispetto allo 0,7% con placebo.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con Cardosal®, negli studi di sicurezza post-marketing e nelle segnalazioni spontanee sono riportati in tabella. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza come segue: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); occasionali (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); molto rare (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

* Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con olmesartan.

Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi temporalmente associati all’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Popolazione pediatrica

Durante due studi clinici condotti su bambini e adolescenti (361 soggetti) di età compresa tra 1 e 17 anni è stato monitorato il profilo di sicurezza dell’olmesartan medoxomil. Sebbene la natura e la gravità delle reazioni avverse fossero simili a quelle osservate negli adulti, la frequenza delle seguenti reazioni avverse è risultata maggiore nei bambini rispetto agli adulti:

• le epistassi nei bambini rappresentano una reazione avversa comune (≥ 1/100 e < 1/10), di cui non sono state riportate segnalazioni negli adulti.
• durante uno studio in doppio cieco della durata di 3 settimane, la frequenza di capogiri e cefalea che richiedevano trattamento era quasi doppia nei bambini di età compresa tra

6 e 17 anni nel gruppo trattato con dosi elevate di olmesartan medoxomil.

In generale, il profilo di sicurezza dell’olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica non differisce sostanzialmente da quello osservato negli adulti.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Nei pazienti anziani, l’ipotensione può verificarsi con maggiore frequenza (da “raro” a “occasionale”).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si invita pertanto il personale sanitario a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Berlin-Chemie AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Glinker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Produttore.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Luitpoldstraße 1, 85276 Pfaffenhofen, Germania.

Produttore.

Laboratorios Menarini S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Alfonso XII, 587, Badalona, Barcellona, 08918, Spagna.

Produttore.

Menarini - von Heyden GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.