CARDOSAL® 20 MG

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CARDOSAL® 20 MG (CARDOSAL® 20 MG)

Composizione:

principio attivo: olmesartan medoxomil;

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil;

eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, monoidrato di lattosio, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, biossido di titanio (E 171), talco, ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, di colore bianco, rivestite con film, con odore caratteristico, diametro di circa 8,5 mm, con incisione «C14» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Codice ATC C09CA08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà farmacodinamiche.

L'olmesartan medoxomil è un potente antagonista orale selettivo dei recettori (di tipo AT1) dell'angiotensina II. Si prevede che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina II mediati dal recettore AT1, indipendentemente dalla fonte e dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento della concentrazione plasmatica di renina e dei livelli di angiotensina I e II, nonché una riduzione moderata della concentrazione plasmatica di aldosterone.

L'angiotensina II è l'ormone vasivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa attraverso i recettori di tipo 1 (AT1).

Efficacia e sicurezza clinica.

Nell'ipertensione arteriosa, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, né di tachifilassi durante il trattamento prolungato o di sindrome da sospensione al termine della terapia.

Una singola dose giornaliera di olmesartan medoxomil assicura una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa per 24 ore. Una singola dose giornaliera determina una riduzione della pressione arteriosa equivalente a quella ottenuta suddividendo la stessa dose giornaliera in due somministrazioni nell'arco della giornata.

Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 8 settimane dall'inizio della terapia, sebbene una riduzione significativa della pressione arteriosa sia già osservabile entro 2 settimane. L'associazione con idroclorotiazide determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa e tale associazione è ben tollerata.

L'effetto dell'olmesartan sulla mortalità e sulla morbosità non è ancora noto.

Nello studio randomizzato sull'olmesartan e la prevenzione della microalbuminuria nel diabete (studio ROADMAP), che ha coinvolto 4447 pazienti con diabete di tipo II, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare, è stato valutato il possibile ritardo nell'insorgenza della microalbuminuria grazie al trattamento con olmesartan. Durante il successivo studio, della durata media di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA).

Secondo il criterio delle osservazioni cliniche del punto finale primario, lo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del punto finale primario nel ritardare il tempo all'insorgenza della microalbuminuria nel gruppo trattato con olmesartan.

Dopo aggiustamento per le differenze nella pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) dei pazienti nel gruppo placebo.

Secondo i criteri delle osservazioni cliniche dei punti finali secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) del gruppo placebo. La frequenza degli esiti letali per cause cardiovascolari è risultata più alta con olmesartan rispetto al placebo [15 pazienti (0,7 %) rispetto a 3 (0,1 %)], nonostante una frequenza simile di ictus non letali [14 pazienti (0,6 %) rispetto a 8 (0,4 %)], infarti miocardici non letali [17 pazienti (0,8 %) rispetto a 26 (1,2 %)] e decessi per altre cause non cardiovascolari [11 pazienti (0,5 %) rispetto a 12 (0,5 %)]. Con l'olmesartan, la mortalità totale è risultata numericamente più alta [26 pazienti (1,2 %) rispetto a 15 (0,7 %)], principalmente a causa di un maggior numero di decessi per cause cardiovascolari.

Nello studio sulla nefropatia diabetica riguardante la riduzione degli eventi di insufficienza renale allo stadio terminale con olmesartan (studio ORIENT), è stato valutato l'effetto dell'olmesartan sugli esiti renali e cardiovascolari in 577 pazienti giapponesi e cinesi selezionati in modo randomizzato, affetti da diabete di tipo II con nefropatia evidente. Durante il successivo studio, della durata media di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, inclusi inibitori dell'ACE.

Il punto finale primario combinato (tempo fino al primo raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio terminale, decesso per qualsiasi causa) è stato registrato in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41,1 %) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4 %) [rischio relativo (RR) 0,97 (intervallo di confidenza (IC) 95 % 0,75–1,24); p = 0,791]. Il punto finale secondario combinato relativo alle malattie cardiovascolari è stato osservato in 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e in 53 pazienti del gruppo placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva decessi per cause cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan rispetto a 3 (1,1 %) del gruppo placebo, mortalità totale in 19 (6,7 %) pazienti rispetto a 20 (7,0 %), ictus non letali in 8 (2,8 %) pazienti rispetto a 11 (3,9 %) e infarti miocardici non letali in 3 (1,1 %) pazienti rispetto a 7 (2,5 %).

Popolazione pediatrica

Gli effetti antipertensivi dell'olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica sono stati analizzati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 302 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo di studio comprendeva pazienti di razza non afrodiscendente (112 pazienti) e un gruppo di razza mista (190 pazienti, di cui 38 di razza non afrodiscendente). La causa dell'ipertensione arteriosa era prevalentemente ipertensione essenziale (87 % nel gruppo di razza non afrodiscendente e 67 % nel gruppo misto). I pazienti con peso corporeo da 20 a < 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi trattati con 2,5 mg di olmesartan medoxomil (bassa dose) o 20 mg (alta dose) una volta al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi trattati con 5 mg del farmaco (bassa dose) o 40 mg (alta dose) una volta al giorno. Alla dose adattata al peso corporeo, l'olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente sia la pressione sistolica che quella diastolica. Sia con le dosi basse che con quelle alte, l'olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica, rispettivamente di 6,6 e 11,9 mm Hg (rispetto al livello iniziale). Questo effetto è stato osservato anche durante la fase di sospensione della durata di 2 settimane nei gruppi ulteriormente randomizzati, durante la quale sia la pressione arteriosa sistolica media che quella diastolica hanno mostrato un recupero statisticamente significativo nel gruppo placebo rispetto al gruppo trattato con olmesartan medoxomil. Nella popolazione pediatrica, il trattamento si è dimostrato efficace sia nell'ipertensione primaria che in quella secondaria. Come negli adulti, la pressione arteriosa nei bambini di razza non afrodiscendente è risultata ridotta in misura minore. Nello stesso studio, 59 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni con peso corporeo ≥ 5 kg, durante la fase aperta dello studio, hanno ricevuto 0,3 mg/kg di olmesartan medoxomil una volta al giorno per 3 settimane, quindi sono stati randomizzati, nella fase in doppio cieco, nei gruppi che ricevevano olmesartan medoxomil o placebo. Dopo 2 settimane dalla sospensione, la pressione arteriosa media sistolica/diastolica al punto più basso era inferiore di 3/3 mm Hg nel gruppo che riceveva olmesartan medoxomil secondo randomizzazione; tale differenza nei valori pressori non è risultata statisticamente significativa (IC 95 % da -2 a 7 / da -1 a 7).

Altre informazioni

Due ampi studi randomizzati controllati – lo studio ONTARGET (studio globale sui punti finali con telmisartan somministrato singolarmente o in combinazione con ramipril) e lo studio VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti) – hanno valutato l'uso della combinazione di inibitori dell'ACE con BRA II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con storia di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, o di diabete di tipo II con segni di complicanze. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi hanno dimostrato che, rispetto alla monoterapia, l'uso della terapia combinata non ha portato a benefici significativi sugli esiti e sulla mortalità per malattie renali e/o cardiovascolari, ma ha aumentato il rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerate le proprietà farmacodinamiche simili degli inibitori dell'ACE e dei BRA II, queste conclusioni sono applicabili anche ad altri farmaci appartenenti a queste categorie. Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata in combinazione la terapia con inibitori dell'ACE e BRA II.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'aliskiren nel diabete di tipo II con punti finali cardiovascolari e renali) ha esaminato il beneficio dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o BRA II nel trattamento di pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di effetti indesiderati. Rispetto al gruppo placebo, nei pazienti del gruppo aliskiren si sono verificati numericamente più decessi per cause cardiovascolari e ictus, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzionalità renale) si sono manifestati più frequentemente anche nel gruppo aliskiren.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione.

L'olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale.

Nel plasma o nei prodotti di escrezione non sono stati rilevati olmesartan medoxomil non idrolizzato o la catena laterale medoxomil non modificata. Il valore medio assoluto di biodisponibilità dell'olmesartan dalla forma farmaceutica in compresse è del 25,6 %.

Il valore medio massimo (Cmax) di olmesartan nel plasma viene raggiunto circa 2 ore dopo la somministrazione orale del farmaco, e la sua concentrazione nel plasma aumenta quasi linearmente con l'aumento della dose orale singola fino a 80 mg.

Il cibo non influenza praticamente la biodisponibilità dell'olmesartan, pertanto l'olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Nella farmacocinetica dell'olmesartan non sono state osservate differenze clinicamente significative in base al sesso.

Il legame dell'olmesartan medoxomil alle proteine plasmatiche è elevato (99,7 %), ma il potenziale di uno spostamento clinicamente significativo del legame alle proteine in seguito all'interazione dell'olmesartan con altri farmaci concomitanti ad alto legame proteico è basso (come confermato dall'assenza di interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell'olmesartan alle cellule ematiche è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è ridotto (16–29 l).

Metabolismo ed eliminazione.

La clearance plasmatica totale è generalmente di 1,3 l/ora (CV, 19 %) ed è relativamente lenta rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, dal 10 al 16 % della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione), mentre il resto della radioattività è stato eliminato con le feci. Sulla base dell'indice di disponibilità sistemica (25,6 %), si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia dai reni (circa il 40 %) che dal fegato e dalle vie biliari (circa il 60 %). Tutto il radioattività eliminata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato rilevato. La ricircolazione enteropatica dell'olmesartan è minima. Poiché una parte significativa dell'olmesartan viene eliminata attraverso le vie biliari, l'uso del farmaco in pazienti con ostruzione delle vie biliari è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il periodo terminale di emivita dell'olmesartan variava da 10 a 15 ore dopo somministrazione orale ripetuta. Lo stato stazionario veniva raggiunto dopo le prime somministrazioni, senza ulteriore accumulo entro 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale era di circa 0,5–0,7 l/ora ed era indipendente dalla dose.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica dell'olmesartan è stata studiata in pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance dell'olmesartan in questi pazienti era simile a quella degli adulti, corretta per peso corporeo.

Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalità renale.

Persone anziane (65 anni e oltre)

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) allo stato stazionario aumentava di circa il 35 % nei pazienti anziani (di età compresa tra 65 e 75 anni) e di circa il 44 % nei pazienti di età superiore a 75 anni, rispetto al gruppo più giovane. Ciò è almeno in parte attribuibile alla riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, i valori di AUC allo stato stazionario sono aumentati rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % rispetto ai valori nei volontari sani del gruppo di controllo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Dopo singola somministrazione orale, i valori di AUC dell'olmesartan nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata erano rispettivamente del 6 % e del 65 % superiori rispetto a quelli nei volontari sani. Due ore dopo la somministrazione del farmaco, la frazione libera di olmesartan nei volontari sani e nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Dopo somministrazione ripetuta, nei pazienti con compromissione epatica moderata, il valore medio di AUC dell'olmesartan era del 65 % superiore rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax dell'olmesartan erano simili nei pazienti con compromissione epatica e nei volontari sani. Non è stata valutata l'assunzione di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazione con altri medicinali.

Colesevelam (sostanza che lega gli acidi biliari):

La somministrazione contemporanea di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colesevelam cloridrato ha determinato una riduzione del 28 % di Cmax (concentrazione massima) di olmesartan e una riduzione del 39 % del valore di AUC di olmesartan. Un effetto minore (riduzione dei valori di Cmax e AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %) è stato osservato quando l'olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato.

Il periodo di emivita dell'olmesartan è stato ridotto del 50–52 %, indipendentemente dal momento della somministrazione – contemporaneamente al colesevelam cloridrato o 4 ore prima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti dell'olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN) e della creatinina (a causa di alterazioni funzionali renali indotte dal blocco dei recettori AT1), riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti, emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (aree di rigenerazione dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli renali).

Questi effetti indesiderati, causati dall'azione farmacologica dell'olmesartan medoxomil, si sono verificati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotti mediante somministrazione orale concomitante di cloruro di sodio.

In entrambe le specie animali è stata osservata un'aumentata attività della renina nel plasma e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Questi cambiamenti, tipici della classe degli inibitori dell'ACE e di altri antagonisti del recettore AT1, sembrano non avere rilevanza clinica.

Come per altri antagonisti del recettore AT1, l'olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, tali effetti non sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui l'olmesartan medoxomil è stato somministrato per via orale a dosi molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i dati di uno studio esaustivo sulla genotossicità indicano che l'azione genotossica dell'olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

Non sono stati osservati effetti cancerogeni dell'olmesartan in uno studio biennale su ratti e in due studi di sei mesi su topi transgenici.

Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, l'olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non ha mostrato effetti teratogeni. Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, dopo esposizione all'olmesartan medoxomil, la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine trattate negli ultimi stadi della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata dilatazione delle pelvi renali. Come per altri farmaci antipertensivi, l'olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le conigli gravide rispetto ai ratti gravidi, ma non ha mostrato effetti fetotossici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Trattamento dell’ipertensione arteriosa nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi «Composizione»).
• Donne in stato di gravidanza o che intendono diventare incinte (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Gravidanza e allattamento»).
• Ostruzione delle vie biliari (vedi «Farmacocinetica»).
• L’associazione di olmesartan medoxomil con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Azione di altri medicinali sull’olmesartan medoxomil.

Altri farmaci ipotensivi

L’effetto ipotensivo dell’olmesartan medoxomil può essere potenziato dall’associazione con altri farmaci ipotensivi.

Inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren

La doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore incidenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con singoli farmaci che agiscono sul SRAA (vedi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Farmacodinamica»).

Preparati di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

L’associazione di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone con diuretici risparmiatori di potassio, preparati di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di potassio; pertanto tale associazione non è raccomandata (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS, compresa l’acido acetilsalicilico in dosi superiori a 3 g al giorno, gli inibitori selettivi della COX-2 e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II possono agire sinergicamente riducendo la filtrazione glomerulare. L’associazione di questi farmaci è associata al rischio di insufficienza renale acuta. In tali casi è necessario monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e garantire un adeguato apporto idrico.

Inoltre, i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e comprometterne l’efficacia quando somministrati contemporaneamente.

Sequestrante degli acidi biliari: colesevelam

L’associazione con il sequestrante degli acidi biliari colesevelam cloridrato riduce l’esposizione sistemica e il picco plasmatico di olmesartan e abbrevia il suo emivita. L’assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce questa interazione. Pertanto, si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedi «Farmacocinetica»).

Altri farmaci

È stata osservata una moderata riduzione della biodisponibilità dell’olmesartan medoxomil dopo somministrazione con antiacidi (idrossido di magnesio-alluminio). L’associazione con warfarin e digossina non influenza la farmacocinetica dell’olmesartan medoxomil.

Azione dell’olmesartan medoxomil su altri medicinali.

Farmaci a base di litio

L’associazione di litio con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è stata associata a un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e a un incremento della tossicità dei suoi preparati; pertanto tale associazione non è raccomandata (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio durante il trattamento.

Altri farmaci

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin, digossina, antiacidi (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), idroclorotiazide e pravastatina. In particolare, olmesartan medoxomil non ha influenzato in modo significativo la farmacodinamica di warfarin né la farmacocinetica di digossina.

Non è stata osservata alcuna inibizione clinicamente significativa da parte di olmesartan medoxomil sugli enzimi CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19/2D6, 2E1, 3A4 e sul citocromo P450 umano in vitro, e un effetto induttivo minimo o nullo è stato osservato nel ratto. Pertanto, non sono stati condotti studi di interazione in vivo con noti inibitori o induttori del citocromo P450 e non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e farmaci il cui metabolismo è mediato dagli enzimi del citocromo P450 sopra indicati.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione tra olmesartan medoxomil e altri medicinali sono stati condotti solo su adulti. Non è noto se i dati di interazione osservati negli adulti siano sovrapponibili a quelli nei bambini.

Caratteristiche di impiego.

Diminuzione del volume ematico circolante

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli sierici di sodio a causa di terapia intensiva con diuretici, ridotto apporto dietetico di sale, diarrea o vomito, può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo la prima dose del medicinale. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan medoxomil.

Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità dipendono maggiormente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, come pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con patologia renale, compresa stenosi dell'arteria renale, il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II può essere associato a effetti simili.

Ipertensione vasorenale

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con unica arteria renale di un rene funzionante è associato al rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.

Disfunzione renale e trapianto renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale che assumono olmesartan medoxomil, si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. L'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere "Modalità di somministrazione e posologia", "Farmacocinetica"). Non esistono dati sull'uso di olmesartan medoxomil in pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).

Disfunzione epatica

Olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica a causa della mancanza di esperienza nell'uso (vedere "Modalità di somministrazione e posologia" per il dosaggio in caso di compromissione epatica lieve o moderata).

Iperkaliemia

I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone possono indurre iperkaliemia. Il rischio aumenta nei pazienti anziani e può avere esito letale in caso di insufficienza renale o diabete mellito, in presenza di terapie concomitanti con altri farmaci che aumentano i livelli di potassio e/o in caso di malattie concomitanti.

Prima di iniziare un trattamento concomitante con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, va attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio e si devono considerare alternative terapeutiche (vedere anche la sezione "Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)"). I principali fattori di rischio per iperkaliemia includono:

• diabete mellito, compromissione della funzionalità renale, pazienti di età superiore a 70 anni;
• associazione con uno o più farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone e/o con integratori di potassio. Alcuni farmaci, anche intere classi, possono causare iperkaliemia: sostituti del sale, preparati contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim;
• malattie o condizioni concomitanti, tra cui disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della compromissione renale, insufficienza renale acuta improvvisa (ad esempio in corso di infezioni), lisi cellulare (ad esempio ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, politrauma).

Nei pazienti con tali fattori di rischio si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di potassio (vedere "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia inibizione del SRAA mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione", "Farmacodinamica").

Se una terapia con doppia inibizione è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto supervisione specialistica e con monitoraggio regolare e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci a base di litio

Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, l'uso concomitante di litio con olmesartan medoxomil non è raccomandato (vedere "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Stenosi aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Olmesartan medoxomil deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in questi pazienti.

Enteropatia simile alla celiachia

In casi estremamente rari, diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo si è manifestata in pazienti che assumevano olmesartan dopo un periodo compreso tra alcuni mesi e un anno dall'inizio del trattamento, probabilmente dovuta a una reazione locale di ipersensibilità di tipo ritardato. La biopsia intestinale di questi pazienti ha spesso evidenziato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa tali sintomi durante il trattamento con olmesartan, è necessario escludere altre cause. Si deve considerare l'interruzione di olmesartan medoxomil se non viene identificata un'altra eziologia. Se i sintomi regrediscono e l'enteropatia simile alla celiachia è confermata con biopsia, il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, [incluso olmesartan] (vedere sezione "Effetti indesiderati"). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di olmesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Differenze etniche

Come per tutti gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Altro

Una marcata riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con qualsiasi farmaco antipertensivo in pazienti con cardiopatia ischemica o alterazioni della circolazione cerebrale può portare a infarto del miocardio e ictus.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Cardosal® è controindicato in donne in stato di gravidanza o che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con Cardosal® viene confermata una gravidanza, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio teratogeno degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero esistere con questa classe di farmaci. Se una terapia prolungata con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è clinicamente necessaria, alle pazienti che intendono rimanere incinte si raccomanda di usare altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è stata dimostrata. Alla diagnosi di gravidanza, l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento alternativo. Nel secondo e terzo trimestre, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II hanno effetti tossici sul feto (inibizione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedere sezione "Dati di sicurezza preclinici" sopra). In caso di uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II nel secondo e terzo trimestre, devono essere monitorate la funzionalità renale e l'ossificazione delle ossa craniche del feto tramite ecografia. I neonati nati da madri trattate con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedere sezione "Controindicazioni" e "Caratteristiche di impiego").

Allattamento

È stato dimostrato che olmesartan viene escreto nel latte di ratto, ma non ci sono dati analoghi nell'uomo. Le donne che allattano non devono assumere Cardosal® a causa della mancanza di esperienza nell'uso in questo periodo. Al posto di Cardosal® possono essere usati altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza durante l'allattamento è stata dimostrata, specialmente se si allattano neonati o prematuri.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Cardosal® ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Capogiri o stanchezza eccessiva possono occasionalmente verificarsi in pazienti in trattamento antipertensivo, il che può compromettere la capacità di reazione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

La dose giornaliera iniziale di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno. Se la riduzione della pressione arteriosa non è sufficiente, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose del medicinale può essere aumentata fino a 40 mg una volta al giorno (dose massima giornaliera) oppure può essere aggiunto idroclorotiazide alla terapia.

L'effetto antipertensivo dell'olmesartan medoxomil si manifesta generalmente entro
2 settimane dall'inizio del trattamento, mentre l'effetto massimo si osserva dopo 8 settimane dall'inizio della terapia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si valuta un eventuale cambiamento del regime posologico per qualsiasi paziente.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Generalmente non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedi posologie raccomandate per i pazienti con compromissione renale). Quando si aumenta la dose giornaliera fino al valore massimo di 40 mg, si deve monitorare attentamente la pressione arteriosa.

Pazienti con compromissione renale

La dose giornaliera massima nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 20–60 ml/min) è di 20 mg, poiché non esiste esperienza nell'uso di dosi superiori in questo gruppo. L'olmesartan medoxomil non è indicato in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) a causa della scarsa esperienza nell'uso in tali pazienti (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve non è necessario alcun aggiustamento posologico. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato, la dose iniziale di olmesartan medoxomil è di 10 mg al giorno, con una dose massima di 20 mg. Nei pazienti con compromissione epatica che ricevono contemporaneamente diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa e la funzionalità renale. L'olmesartan medoxomil non è indicato in caso di grave compromissione epatica a causa della mancanza di esperienza adeguata nell'uso (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). L'olmesartan medoxomil non deve essere somministrato ai pazienti con ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni è di 10 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa non diminuisce in modo sufficiente, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se è necessaria una riduzione più marcata della pressione arteriosa, nei bambini con peso corporeo ≥ 35 kg la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino a 40 mg al giorno. Nei bambini con peso corporeo < 35 kg, la dose giornaliera non deve superare i 20 mg.

Modalità di somministrazione

Per garantire l'aderenza al regime posologico, si raccomanda di assumere il medicinale Cardosal® pressappoco alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo, ad esempio durante la colazione. Le compresse devono essere assunte con un'adeguata quantità di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua). Le compresse non devono essere masticate.

Bambini

Il medicinale è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni. La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili, riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica», non consentono di formulare raccomandazioni posologiche. L'uso del medicinale nei bambini al di sotto di 1 anno non è raccomandato per motivi di sicurezza e a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio

Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio sono limitate. L'effetto più probabile in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere istituita una terapia sintomatica e di supporto.

Non esistono dati riguardo alla possibilità di eliminazione dell'olmesartan medoxomil mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati che si verificano più frequentemente durante il trattamento con Cardosal® sono cefalea (7,7%), sintomi simil-influenzali (4,0%) e capogiri (3,7%).

Negli studi controllati con placebo sulla monoterapia, l'unico effetto indesiderato correlato al trattamento è stato il capogiro (frequenza del 2,5% con olmesartan medoxomil rispetto allo 0,9% nel gruppo placebo).

La frequenza di alterazioni dei parametri di laboratorio è risultata leggermente più elevata con olmesartan medoxomil rispetto al placebo: ipertrigliceridemia – 2,0% con olmesartan medoxomil rispetto all'1,1% con placebo; aumento dei livelli di creatinfosfocinasi – 1,3% con olmesartan medoxomil rispetto allo 0,7% con placebo.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di Cardosal®, negli studi di sicurezza post-marketing e nelle segnalazioni spontanee sono riportati nella tabella. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza come segue: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); occasionali (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); molto rare (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

* Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si sono risolti alla sospensione dell'olmesartan.

Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi temporalmente associati all'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

Informazioni aggiuntive per gruppi specifici di pazienti

Popolazione pediatrica

Durante due studi clinici condotti su bambini e adolescenti (361 soggetti) di età compresa tra 1 e 17 anni è stato effettuato il monitoraggio della sicurezza dell'olmesartan medoxomil. Sebbene la natura e la gravità delle reazioni avverse fossero simili a quelle osservate negli adulti, la frequenza delle seguenti reazioni avverse è risultata maggiore nei bambini rispetto agli adulti:

• epistassi nei bambini è una reazione avversa comune (≥ 1/100, < 1/10), non riportata negli adulti.
• durante uno studio in doppio cieco della durata di 3 settimane, l'incidenza di vertigini e cefalea che richiedevano trattamento era quasi due volte superiore nei bambini di età compresa tra

6 e 17 anni nel gruppo trattato con dosi elevate di olmesartan medoxomil.

Nel complesso, il profilo di sicurezza dell'olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica non differisce in modo significativo da quello osservato negli adulti.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Negli anziani l'ipotensione può verificarsi con una frequenza leggermente maggiore (da "raro" a "occasionale").

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate è molto importante dopo l'immissione in commercio del medicinale. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospettata.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Non vi sono particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

14 compresse in blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Berlin-Chemie AG.

Indirizzo del produttore e sede legale

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Produttore

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Indirizzo del produttore e sede legale

Leopoldstraße 1, 85276 Pfaffenhofen, Germania.

Produttore

Laboratorios Menarini S.A.

Indirizzo del produttore e sede legale

Alfonso XII, 587, Badalona, Barcellona, 08918, Spagna.

Produttore

Menarini von Heyden GmbH.

Indirizzo del produttore e sede legale

Leipziger Straße 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.