ADAJIO®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ADAGIO® (ADAGIO)

Composizione:

Principio attivo: olanzapina;

1 compressa contiene 2,5 mg di olanzapina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; idrossipropilcellulosa; crospovidone; cellulosa microcristallina; magnesio stearato;

rivestimento filmogeno: ipromellosa, Opadry giallo 03B220084 (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol, ossido di ferro giallo (E 172)), cera carnauba: cera d'api (60:40).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con rivestimento filmogeno.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento filmogeno di colore dal giallo chiaro al giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olanzapina è un farmaco antipsicotico e antimaniacale che stabilizza l'umore, dimostrando un ampio profilo farmacologico su diverse sistemi recettoriali. Negli studi preclinici, l'olanzapina ha mostrato affinità nei confronti di diversi recettori (Ki; < 100 nM) per la serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; per la dopamina D1, D2, D3, D4, D5; per i recettori muscarinici colinergici M1–M5; per i recettori α1-adrenergici e istaminici H1. Studi comportamentali sugli animali hanno rivelato un antagonismo 5HT, dopaminergico e colinergico, coerente con il profilo di legame dell'olanzapina ai corrispondenti recettori. L'olanzapina ha dimostrato in vitro un'affinità maggiore per i recettori della serotonina 5HT2 rispetto ai recettori della dopamina D2, e una maggiore attività 5HT2 rispetto a D2 in vivo. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che l'olanzapina riduce selettivamente l'eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un effetto minimo sulle vie striatali (A9) associate alla funzione motoria. L'olanzapina inibisce il riflesso condizionato di evitamento, indicando la sua attività antipsicotica a dosi inferiori rispetto a quelle che causano catalessi, segno di effetti collaterali motori. A differenza di alcuni altri farmaci antipsicotici, l'olanzapina potenzia le risposte agli stimoli durante i test ansiolitici.

In volontari sani, dopo una singola dose orale di 10 mg di olanzapina, mediante tomografia a emissione di positroni (PET), l'olanzapina ha mostrato un livello di legame maggiore ai recettori 5HT2A rispetto ai recettori dopaminergici D2. Inoltre, l'analisi delle immagini ottenute mediante tomografia computerizzata a singolo fotone (SPECT) in pazienti con schizofrenia ha rivelato che nei pazienti sensibili all'olanzapina il livello di legame ai recettori striatali D2 è inferiore rispetto a quello di altri pazienti sensibili ad antipsicotici e risperidone, risultando paragonabile a quello dei pazienti sensibili alla clozapina.

Efficacia clinica. In due studi controllati con placebo e in due studi controllati comparativi su tre, su oltre 2900 pazienti con schizofrenia con sintomi positivi e negativi, l'olanzapina ha mostrato un miglioramento dello stato dei pazienti statisticamente significativo.

In studi internazionali in doppio cieco comparativi su 1484 pazienti con schizofrenia, schizoaffective e disturbi correlati di diversa gravità associati a sintomi depressivi (16,6 punti sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg), un'analisi secondaria prospettica dal basale alla fine ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) dopo trattamento con olanzapina (–6,0) rispetto al trattamento con aloperidolo (–3,1).

Nei pazienti con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare, l'olanzapina ha dimostrato un'elevata efficacia nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al divalproex. L'efficacia dell'olanzapina è risultata paragonabile a quella dell'alooperidolo in termini di frazione di pazienti in fase di remissione sintomatica, sia partendo dalla mania che dalla depressione, a 6 e 12 settimane di trattamento. In uno studio con trattamento concomitante di litio o valproato per 2 settimane, con aggiunta di olanzapina alla dose di 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e successivamente sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento con olanzapina o placebo, l'olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel criterio finale di valutazione della ricaduta nel disturbo bipolare. L'olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute di mania e depressione.

In uno studio successivo di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con trattamento concomitante di olanzapina e litio e che sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento con olanzapina o litio singolarmente, l'olanzapina non si è dimostrata statisticamente inferiore al litio nel criterio finale di valutazione della ricaduta nel disturbo bipolare (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

In uno studio di 18 mesi con trattamento concomitante di episodi maniacali o misti, lo stato dei pazienti è stato stabilizzato con olanzapina e successivamente sono stati trattati con litio o valproato come stabilizzatori dell'umore. Non è stata osservata una superiorità statisticamente significativa rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute dei disturbi bipolari, definite secondo il criterio sindromico (diagnostico).

Pediatria. L'esperienza nell'uso nei pazienti adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) è limitata. Sono disponibili dati da studi sull'efficacia del trattamento a breve termine della schizofrenia (6 settimane) e della mania associata ai disturbi bipolari (3 settimane), con partecipazione di meno di 200 adolescenti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva 20 mg/giorno. Durante il trattamento con olanzapina, l'aumento di peso corporeo negli adolescenti è stato significativamente maggiore rispetto agli adulti. Negli adolescenti si è osservato un aumento dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e prolattina rispetto agli adulti. I dati riguardanti il mantenimento dell'effetto terapeutico e l'uso a lungo termine sono limitati.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il farmaco viene ben assorbito dopo somministrazione orale; la Cmax nel plasma viene raggiunta entro 5–8 ore. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'olanzapina. La biodisponibilità assoluta dell'olanzapina dopo somministrazione orale rispetto a quella endovenosa non è stata stabilita.

Distribuzione. Il livello di legame dell'olanzapina alle proteine plasmatiche è di circa il 93 % a concentrazioni comprese tra 7 ng/ml e 1000 ng/ml. L'olanzapina si lega principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione. L'olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-desmetile e 2-idrossimetile, che hanno mostrato un'attività farmacologica in vivo significativamente inferiore rispetto all'olanzapina negli studi sugli animali. L'attività farmacologica principale è attribuita all'olanzapina primaria.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale, la semivita media di eliminazione dell'olanzapina nei volontari variava in base all'età e al sesso.

In volontari anziani (età ≥ 65 anni) rispetto a volontari più giovani, la semivita media era più lunga (51,8 vs 33,8 ore) e la clearance plasmatica era ridotta (17,5 vs 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei volontari anziani rientravano nell'intervallo osservato nei volontari più giovani. In 44 pazienti con schizofrenia di età > 65 anni, un dosaggio compreso tra 5 e 20 mg/giorno non è stato associato a un profilo specifico di eventi avversi.

Nelle donne rispetto agli uomini, la semivita media era più lunga (36,7 vs 32,3 ore) e la clearance plasmatica era ridotta (18,9 vs 27,3 l/ora). Tuttavia, il profilo di sicurezza dell'olanzapina (5–20 mg) è risultato paragonabile tra donne (N = 467) e uomini (N = 869).

Pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) rispetto a volontari sani, non sono state osservate differenze significative nei valori medi della semivita (37,7 vs 32,4 ore) o della clearance plasmatica (21,2 vs 25,0 l/ora). Studi hanno mostrato che circa il 57 % dell'olanzapina marcata radioattivamente è presente nell'urina, principalmente sotto forma di metaboliti.

Pazienti con disfunzione epatica. Uno studio limitato sull'impatto della disfunzione epatica, condotto su 6 pazienti con cirrosi clinicamente significativa (classe A (n = 5) e B (n = 1) secondo la classificazione di Child-Pugh), ha evidenziato un effetto minimo sulla farmacocinetica dell'olanzapina somministrata per via orale (dosi da 2,5 a 7,5 mg). Nei pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata si è osservato un leggero aumento della clearance sistemica e una semivita più breve rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione epatica (n = 3). Nel gruppo di pazienti con cirrosi epatica era presente un numero maggiore di fumatori (4/6; 67 %) rispetto al gruppo senza alterazioni della funzione epatica (0/3; 0 %).

Pazienti fumatori. Nei non fumatori rispetto ai fumatori (uomini e donne), la semivita media era più lunga (38,6 vs 30,4 ore) e la clearance plasmatica era ridotta (18,6 vs 27,7 l/ora).

La clearance plasmatica dell'olanzapina è inferiore negli anziani rispetto ai giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, fattori come età, sesso e abitudine al fumo hanno un'influenza limitata sulla clearance plasmatica dell'olanzapina e sulla semivita rispetto alla variabilità individuale di questi parametri.

Negli studi condotti su pazienti di origine europea, giapponese e cinese, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'olanzapina.

Pediatria. La farmacocinetica dell'olanzapina negli adolescenti è simile a quella negli adulti. Negli studi clinici, l'esposizione media all'olanzapina è risultata circa il 27 % più elevata negli adolescenti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono un peso corporeo medio inferiore e una minor percentuale di fumatori tra i pazienti adolescenti. Tali fattori probabilmente contribuiscono all'esposizione media più elevata all'olanzapina osservata negli adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L’olanzapina è indicata nel trattamento della schizofrenia.

L’olanzapina è efficace nel mantenimento dell’effetto clinico ottenuto durante un trattamento a lungo termine in pazienti che hanno risposto alla terapia iniziale.

L’olanzapina è indicata nel trattamento di episodi maniacali di intensità moderata o grave.

L’olanzapina è indicata nella prevenzione delle ricadute in pazienti affetti da disturbo bipolare che hanno risposto positivamente al trattamento con olanzapina per la mania.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Noto rischio di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Sostanze che potenzialmente influenzano l’olanzapina. Poiché l’olanzapina è metabolizzata dall’isoenzima CYP1A2, sostanze che specificamente inducono o inibiscono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica dell’olanzapina.

Induttori del CYP1A2. Il metabolismo dell’olanzapina può essere indotto dal fumo di tabacco e dall’assunzione di carbamazepina, con possibile riduzione delle concentrazioni di olanzapina. È stato osservato un lieve o moderato aumento della clearance dell’olanzapina. Le conseguenze cliniche sono probabilmente limitate, tuttavia si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina.

Inibitori del CYP1A2. La fluoxetina, un inibitore specifico del CYP1A2, riduce significativamente il metabolismo dell’olanzapina. Ciò determina un aumento medio della Cmax del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% nei fumatori maschi. L’aumento medio dell’AUC dell’olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluoxetina o altri inibitori del CYP1A2, come la ciprofloxacina, si deve prescrivere una dose iniziale più bassa di olanzapina. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina se si prevede un trattamento con un inibitore del CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità. Il carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell’olanzapina del 50-60%; pertanto, deve essere assunto almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione di olanzapina.

La fluoxetina (inibitore del CYP2D6), l’assunzione singola di antiacidi (alluminio, magnesio) o di cimetidina non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica dell’olanzapina.

Potenziale effetto dell’olanzapina sull’azione di altri medicinali. L’olanzapina può esercitare un effetto antagonista nei confronti degli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

L’olanzapina non inibisce la maggior parte degli isoenzimi CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Pertanto, non sono previste interazioni particolari, come confermato dagli studi in vivo, nei quali non è stata osservata inibizione del metabolismo dell’olanzapina quando somministrata con principi attivi come antidepressivi triciclici (principalmente metabolizzati dal CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Non sono state osservate interazioni quando olanzapina è stata somministrata con litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustare la dose di valproato quando somministrato contemporaneamente a olanzapina.

Attività generale sul sistema nervoso centrale. Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono alcol o medicinali che possono causare depressione del sistema nervoso centrale.

L’uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti affetti da malattia di Parkinson e demenza non è raccomandato.

Intervallo QTc. Si raccomanda cautela nella prescrizione di olanzapina insieme ad altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc.

Caratteristiche di utilizzo.

Durante il trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente.

Psicosi associata a demenza e/o disturbi del comportamento. L’olanzapina non è indicata per il trattamento della psicosi associata a demenza e/o disturbi del comportamento e non è raccomandata per l’uso in questi pazienti a causa dell’aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi legata alla demenza e/o disturbi del comportamento, l’incidenza di decessi è risultata doppia nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al gruppo placebo (3,5% contro 1,5%). L’elevata mortalità non è risultata correlata alla dose di olanzapina utilizzata (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio per l’aumento della mortalità includono età superiore a 65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, patologie polmonari (ad esempio polmonite da aspirazione o non da aspirazione) e l’uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, la mortalità è risultata più alta con l’olanzapina rispetto al placebo, indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli studi clinici sono stati osservati eventi avversi cerebrovascolari (ictus, attacchi ischemici transitori), anche con esito fatale. L’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari è risultata tripla nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (1,3% contro 0,4%). Tutti i pazienti che hanno manifestato eventi avversi cerebrovascolari, sia nel gruppo olanzapina che in quello placebo, presentavano fattori di rischio. Età superiore a 75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapina. L’efficacia dell’olanzapina non è stata dimostrata in questi studi.

Malattia di Parkinson. L’uso dell’olanzapina non è raccomandato nel trattamento della psicosi associata agli agonisti della dopamina. Non è raccomandato l’uso concomitante di olanzapina e farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza. Negli studi clinici si è osservato frequentemente un peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson e allucinazioni, più spesso rispetto al placebo; per i sintomi psicotici, il trattamento con olanzapina non si è dimostrato più efficace rispetto al placebo. All’inizio di questi studi, ai pazienti è stato richiesto di mantenere costantemente la dose minima efficace di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina) e di continuare con gli stessi farmaci e dosi per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato avviato con una dose di 2,5 mg/giorno, aumentata gradualmente fino a un massimo di 15 mg/giorno.

Sindrome neurolettica maligna. La sindrome neurolettica maligna (SNM) è un complesso sintomatico potenzialmente fatale associato ai farmaci antipsicotici. Sono stati raramente riportati casi di SNM legati all’uso di olanzapina. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o variazioni della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Altri segni possono includere aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di sintomi di SNM o di ipertermia senza manifestazioni cliniche di SNM richiede l’interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, inclusa l’olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito. Sono stati raramente riportati casi di iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento di diabete mellito, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi fatali. A volte è stato riportato un aumento precedente del peso corporeo, che potrebbe essere un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e dei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, compresa la misurazione della glicemia all’inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa l’olanzapina, devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). Nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, è necessario controllare regolarmente i livelli di glucosio. È necessario monitorare regolarmente il peso corporeo, ad esempio all’inizio del trattamento, dopo 4, 8 e 12 settimane e successivamente ogni trimestre.

Attività anticolinergica. Sebbene l’olanzapina abbia mostrato attività anticolinergica in vitro, l’esperienza clinica ha rivelato una bassa frequenza di effetti anticolinergici. Tuttavia, a causa delle limitazioni dell’esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni correlate.

Funzionalità epatica. Con l’uso di olanzapina si è spesso osservato un aumento transitorio e asintomatico dei livelli di aminotransferasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), specialmente all’inizio del trattamento. L’olanzapina deve essere somministrata con cautela in pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, sintomi di disfunzione epatica, condizioni associate a insufficienza epatica e in pazienti che assumono farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite diagnosticata (compresi danni epatici epatocellulari, colestasici o misti), il trattamento con olanzapina deve essere interrotto.

Neutropenia. L’olanzapina deve essere somministrata con cautela in pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi motivo, in pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, in pazienti con anamnesi di depressione/tossicità midollare da farmaci, in pazienti con depressione midollare da malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia, in pazienti con ipereosinofilia o malattie mieloproliferative. La neutropenia è stata spesso riportata con l’uso concomitante di olanzapina e valproato.

Interruzione del trattamento. In caso di interruzione brusca del trattamento, raramente (≥ 0,01% e < 0,1%) si sono verificati sintomi acuti, come sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT. Negli studi su pazienti trattati con olanzapina, è stata raramente (0,1–1%) osservata una prolungazione clinicamente significativa dell’intervallo QTc (correzione QT secondo la formula di Fridericia [QTcF] ≥ 500 ms in qualsiasi momento dopo la baseline in pazienti con QTcF baseline < 500 ms), ma non sono state osservate differenze significative negli eventi cardiaci rispetto al placebo. Tuttavia, come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di olanzapina con farmaci che prolungano l’intervallo QTc, specialmente in pazienti anziani, pazienti con sindrome congenita di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Tromboembolia. Con il trattamento con olanzapina sono stati raramente riportati casi di tromboembolia venosa (≥ 0,1% – < 1%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, è necessario considerare tutti i possibili fattori di rischio, come l’immobilizzazione del paziente, e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul sistema nervoso centrale (SNC). A causa dell’effetto primario dell’olanzapina sul SNC, si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante con altri farmaci che agiscono sul SNC e con l’alcol. L’olanzapina in vitro mostra antagonismo verso la dopamina e può contrastare gli effetti degli agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Convulsioni. L’olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o in presenza di fattori che riducono la soglia convulsiva. Sono stati raramente riportati casi di convulsioni durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni o un rischio aumentato di svilupparle.

Discinesia tardiva. Negli studi clinici della durata di un anno o meno, l’uso di olanzapina ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di discinesia indotta dal trattamento. A causa del rischio crescente di discinesia tardiva con l’uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario ridurre adeguatamente la dose o interrompere completamente il farmaco in caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o apparire anche dopo l’interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica. Sono stati raramente riportati casi di ipotensione ortostatica in pazienti anziani negli studi clinici. Si raccomanda la misurazione periodica della pressione arteriosa nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Morte cardiaca improvvisa. Negli studi post-marketing con olanzapina sono stati riportati casi di arresto cardiaco improvviso. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo, il rischio di arresto cardiaco improvviso nei pazienti trattati con olanzapina era circa doppio rispetto ai pazienti che non assumevano farmaci antipsicotici. In questo studio, il rischio associato all’olanzapina era paragonabile a quello di altri antipsicotici atipici inclusi nell’analisi.

Antagonismo dopaminergico. L’olanzapina in vitro mostra antagonismo verso la dopamina e teoricamente può contrastare gli effetti della levodopa e degli agonisti della dopamina, come altri farmaci antipsicotici.

Glucosio. Negli studi clinici (fino a 52 settimane), l’olanzapina ha causato maggiori variazioni dei livelli di glucosio rispetto al placebo. La differenza nei cambiamenti tra olanzapina e placebo è stata maggiore nei pazienti con anamnesi di disregolazione del glucosio (inclusi pazienti con diabete mellito o sintomi di iperglicemia). In questi pazienti si è osservato un aumento significativo dell’HbA1c rispetto al gruppo placebo.

La percentuale di pazienti con livelli di glucosio passati da normali o borderline a elevati è aumentata costantemente.

Negli analisi di pazienti sottoposti a 9-12 mesi di terapia con olanzapina, i livelli elevati di glucosio nel sangue sono diminuiti dopo 6 mesi.

Variazioni dei livelli lipidici. Possono verificarsi variazioni indesiderate dei livelli lipidici in pazienti trattati con olanzapina. Le variazioni dei livelli lipidici devono essere trattate adeguatamente in pazienti con dislipidemia e in pazienti con fattori di rischio per disturbi del metabolismo lipidico. Nei pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa l’olanzapina, è necessario controllare regolarmente i livelli lipidici nel sangue, ad esempio all’inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Negli studi clinici della durata superiore a 12 settimane, nei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento del colesterolo totale, delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e dei trigliceridi rispetto al gruppo placebo.

Un aumento significativo dei livelli lipidici (colesterolo totale, LDL, trigliceridi) si è verificato più spesso in pazienti senza anamnesi di disturbi del metabolismo lipidico.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’aumento delle lipoproteine ad alta densità (HDL) tra pazienti trattati con olanzapina e quelli trattati con placebo.

La proporzione quantitativa di pazienti con livelli di colesterolo totale, LDL o trigliceridi passati da normali o borderline a elevati, o con livelli di HDL passati da normali o borderline a bassi, è stata maggiore negli studi a lungo termine (almeno 48 settimane) rispetto a quelli a breve termine. Nei pazienti sottoposti a 12 mesi di terapia, i livelli di colesterolo totale non sono aumentati dopo 4-6 mesi.

Suicidio. La tendenza al suicidio è presente sia nei pazienti con schizofrenia che in quelli con disturbo bipolare di tipo I; pertanto è necessario un attento monitoraggio dei pazienti con alto rischio di suicidio in trattamento con olanzapina. Per ridurre il rischio di sovradosaggio, l’olanzapina deve essere prescritta in piccole quantità sufficienti a garantire l’effetto terapeutico.

Peso corporeo. Prima di iniziare il trattamento con olanzapina, è necessario considerare le possibili conseguenze dell’aumento del peso corporeo. I pazienti in trattamento con olanzapina devono controllare regolarmente il proprio peso.

Monoterapia con olanzapina negli adulti. In 13 studi clinici controllati con placebo, si è osservato che nei pazienti trattati con olanzapina il peso corporeo è aumentato in media di 2,6 kg rispetto a una perdita media di 0,3 kg nel gruppo placebo, con una mediana di trattamento di 6 settimane; nel 22,2% dei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento del peso corporeo di almeno il 7% rispetto al 3% nel gruppo placebo, con una mediana di trattamento di 8 settimane; nel 4,2% dei pazienti si è osservato un aumento del peso corporeo di almeno il 15% rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo, con una mediana di trattamento di 12 settimane. Aumenti clinicamente significativi del peso corporeo sono stati osservati in tutte le categorie di BMI (indice di massa corporea). L’interruzione del trattamento a causa dell’aumento di peso è stata necessaria nello 0,2% dei pazienti trattati con olanzapina rispetto allo 0% nel gruppo placebo.

Negli studi clinici a lungo termine (almeno 48 settimane), l’aumento medio del peso corporeo nei pazienti è stato di 5,6 kg (con una mediana di trattamento di 573 giorni; N = 2021). La percentuale di pazienti con aumento del peso corporeo di almeno il 7%, 15% o 25% rispetto al peso iniziale, con l’uso prolungato di olanzapina, è stata rispettivamente del 64%, 32% e 12%. L’interruzione del trattamento a causa dell’aumento di peso è stata necessaria nello 0,4% dei pazienti trattati con olanzapina per almeno 48 settimane.

Disfagia. Disturbi della motilità esofagea e dispnea sono stati associati all’assunzione di farmaci antipsicotici. La polmonite da aspirazione è stata una causa comune di morbilità e mortalità nei pazienti con malattia di Alzheimer. L’olanzapina non è approvata per il trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer.

Regolazione della temperatura corporea. Si è osservata una compromissione della capacità del corpo di ridurre la propria temperatura con l’uso di antipsicotici. Si raccomanda di considerare questo aspetto quando si prescrive olanzapina a pazienti in cui la temperatura corporea potrebbe aumentare, ad esempio a causa di esercizio fisico intenso, esposizione a temperature estreme, uso concomitante di farmaci con attività anticolinergica o stato di disidratazione.

Uso in pazienti con malattie concomitanti. L’esperienza clinica con olanzapina in pazienti con determinate malattie è limitata. L’olanzapina aumenta in vitro l’affinità per i recettori muscarinici. Negli studi clinici pre-marketing, l’uso di olanzapina è stato associato a stitichezza, sensazione di bocca secca, tachicardia e altri effetti collaterali potenzialmente legati all’antagonismo colinergico. Questi effetti collaterali hanno raramente portato all’interruzione del trattamento, ma è necessario usare olanzapina con cautela in pazienti con ipertrofia prostatica clinicamente significativa, glaucoma ad angolo chiuso, ostruzione intestinale paralitica in anamnesi o condizioni correlate all’antagonismo colinergico, che potrebbero peggiorare con l’olanzapina. In 5 studi controllati con placebo su pazienti anziani con psicosi legata alla demenza (n = 1184), sono stati osservati effetti collaterali correlati al trattamento con frequenza ≥ 2% e significativamente più alta rispetto al gruppo placebo: cadute, sonnolenza, edemi periferici, disturbi della deambulazione, incontinenza urinaria, letargia, aumento di peso, astenia, piressia, polmonite, sensazione di bocca secca e allucinazioni visive. La frequenza di interruzione del trattamento per effetti collaterali è stata più alta nel gruppo olanzapina rispetto al placebo (13% contro 7%). Nei pazienti anziani con psicosi legata alla demenza trattati con olanzapina, il tasso di mortalità è più alto rispetto al gruppo placebo. L’olanzapina non è indicata per il trattamento di pazienti anziani con psicosi legata alla demenza. L’olanzapina non è stata sufficientemente studiata in pazienti con infarto miocardico recente o malattia cardiaca instabile. Pazienti con queste diagnosi sono stati esclusi dagli studi clinici pre-marketing. Si raccomanda cautela nell’uso di olanzapina in pazienti con malattie cardiache a causa del rischio di ipotensione ortostatica.

Esami di laboratorio. Si raccomanda di controllare la glicemia a digiuno e il profilo lipidico all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Iperprolattinemia. Come altri farmaci con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici D2, l’olanzapina aumenta i livelli ematici di prolattina, e questo aumento persiste con l’uso prolungato. L’iperprolattinemia può inibire l’ormone ipotalamico GnRH, con conseguente riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Ciò può a sua volta inibire la funzione riproduttiva alterando la spermatogenesi gonadica sia negli uomini che nelle donne. Sono stati riportati casi di galattorrea, amenorrea, ginecomastia e impotenza in pazienti trattati con farmaci che aumentano i livelli di prolattina. L’iperprolattinemia prolungata, associata all’ipogonadismo, può portare a una riduzione della densità ossea sia negli uomini che nelle donne.

Ulteriori studi/dati di laboratorio. Considerando che in alcuni studi sugli animali è stata osservata neutropenia associata ad altri agenti psicotropi e leucopenia associata all’olanzapina (vedi sotto «Studi tossicologici sugli animali»), i parametri ematologici sono stati valutati con particolare attenzione negli studi pre-marketing con olanzapina. Nel database pre-marketing di olanzapina non sono emersi segni di rischio di neutropenia clinicamente significativa associata al trattamento.

Segnalazioni post-marketing. Le segnalazioni di reazioni avverse dopo l’immissione in commercio di olanzapina, incluse neutropenia, sono state temporaneamente correlate all’assunzione del farmaco, ma non necessariamente legate da rapporto causale.

Studi tossicologici sugli animali. Negli studi sugli animali, le principali reazioni ematologiche associate all’olanzapina sono state citopenia periferica reversibile in alcuni cani alla dose di 10 mg/kg (17 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea), riduzione dose-dipendente dei linfociti e dei neutrofili nei topi e linfopenia nei ratti. In alcuni cani trattati con dosi di 10 mg/kg si è sviluppata neutropenia reversibile e/o anemia emolitica reversibile tra il 1° e il 10° mese di trattamento. Una riduzione dose-dipendente dei linfociti e dei neutrofili è stata osservata nei topi trattati con 10 mg/kg (pari al doppio della dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in mg/m²) in studi della durata di 3 mesi. Linfopenia non specifica, correlata alla riduzione dell’aumento di peso, è stata osservata nei ratti trattati con 22,5 mg/kg (11 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in mg/m²) per 3 mesi o con 16 mg/kg (8 volte superiore) per 6 o 12 mesi. Non sono state osservate prove di citotossicità midollare in nessuna delle specie studiate. Le cellule del midollo osseo erano normocellulari o ipercellulari, suggerendo che la riduzione delle cellule circolanti nel sangue era probabilmente legata a fattori periferici (non midollari).

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una diagnosi di intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’effetto dell’olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti in trattamento con olanzapina devono informare il medico in caso di gravidanza o progetto di gravidanza. Poiché l’esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il potenziale rischio per il feto.

Nei neonati di madri trattate con antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza, esiste un rischio di reazioni avverse, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei neonati.

Allattamento

In uno studio su donne sane che allattavano, olanzapina è stata riscontrata nel latte materno. La concentrazione media nel neonato (mg/kg) allo stato stazionario era approssimativamente l’1,8% della dose di olanzapina ricevuta dalla madre (mg/kg).

Si raccomanda alle pazienti di non allattare al seno durante il trattamento con olanzapina.

Fertilità

L’effetto sulla fertilità è sconosciuto.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto dell’olanzapina sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Poiché l’olanzapina può causare sonnolenza e vertigini, i pazienti devono essere avvertiti del rischio associato all’uso di macchinari, compresi veicoli a motore.

Modalità e dosaggio.

Adulti

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose iniziale è di 15 mg al giorno in monoterapia oppure di 10 mg al giorno in terapia combinata.

Prevenzione delle recidive nei disturbi bipolari. La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. Ai pazienti già in trattamento con olanzapina per il trattamento di episodi maniacali si raccomanda di continuare la terapia alla stessa dose per la prevenzione delle recidive. In caso di nuovi episodi maniacali, misti o depressivi, il trattamento con olanzapina dovrebbe proseguire (con eventuale aggiustamento della dose) e si dovrà prescrivere un trattamento aggiuntivo per la gestione del disturbo dell'umore in base alle indicazioni cliniche.

Nel corso del trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle recidive nei disturbi bipolari, la dose giornaliera può essere aggiustata in base allo stato clinico del paziente nell’intervallo di 5–20 mg/giorno. L’aumento della dose rispetto alla dose iniziale raccomandata è indicato solo dopo un’appropriata rivalutazione clinica e deve avvenire con intervalli non inferiori a 24 ore.

L’olanzapina può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influisce sull’assorbimento del farmaco. In caso di sospensione dell’olanzapina, si raccomanda una riduzione graduale della dose.

Pazienti anziani. In presenza di fattori clinici appropriati, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si dovrà prendere in considerazione la necessità di una dose iniziale più bassa (5 mg/giorno).

Compromissione della funzionalità renale e/o epatica. In questi pazienti è opportuno prescrivere una dose iniziale più bassa (5 mg). Nei casi di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi classe A o B secondo Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg. L’aumento della dose deve avvenire con cautela.

Fumatori. Non è necessario un aggiustamento della dose in base alla presenza o assenza dell’abitudine al fumo.

Il fumo può aumentare il metabolismo dell’olanzapina. Si raccomanda un monitoraggio clinico e si dovrà prendere in considerazione la necessità di aumentare la dose di olanzapina.

Una dose iniziale più bassa può essere prescritta ai pazienti con una combinazione di fattori (sesso femminile, età avanzata, assenza dell’abitudine al fumo) che favoriscono una riduzione del metabolismo dell’olanzapina. L’aumento della dose in questi pazienti, se indicato, deve essere graduale e cauto.

Nei bambini. L’olanzapina non è raccomandata per il trattamento di bambini e adolescenti, poiché i dati sulla sua sicurezza ed efficacia sono insufficienti. Negli studi a breve termine condotti sugli adolescenti, si è osservato un aumento più marcato del peso corporeo e variazioni dei livelli di lipidi e prolattina rispetto agli studi condotti su pazienti adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Molto frequentemente i sintomi da sovradosaggio (frequenza > 10%) comprendono tachicardia, eccitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, dalla sedazione al coma.

Altri effetti clinicamente significativi del sovradosaggio comprendono delirio, convulsioni, coma, sindrome neurolettica maligna, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione arteriosa, aritmia cardiaca (in < 2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardio-polmonare. Sono stati riportati esiti letali in seguito a sovradosaggio acuto di 450 mg, tuttavia sono noti casi di sopravvivenza dopo assunzione orale acuta di circa 2 g di olanzapina.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per l’olanzapina. Non è raccomandato il vomito indotto. Sono indicate procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (incluso lavaggio gastrico e somministrazione di carbone attivo). La somministrazione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell’olanzapina del 50–60%.

Si raccomanda un trattamento sintomatico e il monitoraggio delle funzioni degli organi vitali in base alle manifestazioni cliniche, compreso il trattamento di ipotensione, collasso vascolare e il supporto della funzione respiratoria. Non devono essere utilizzate epinefrina, dopamina o altri agenti simpaticomimetici con attività beta-agonista, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare l’ipotensione.

È necessario un monitoraggio cardiovascolare per individuare eventuali aritmie. Una sorveglianza medica accurata e il monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni (osservati in ≥ 1% dei pazienti) associati all'uso di olanzapina sono stati: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi nel sangue, glucosuria, aumento dell'appetito, capogiri, akatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico delle transaminasi epatiche, eruzioni cutanee, astenia, affaticamento, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi, acido urico, creatinfosfocinasi ed edemi.

Nella Tabella 1 sono riassunti gli effetti indesiderati principali e la loro frequenza, determinata durante gli studi clinici e/o in base all'esperienza post-marketing. All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

1 Un aumento clinicamente significativo di peso corporeo è stato osservato in tutti i gruppi di pazienti in base all'IMC (indice di massa corporea). Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 47 giorni), un aumento di peso ≥ 7 % si è verificato molto frequentemente (22,2 % dei casi), ≥ 15 % si è verificato frequentemente (4,2 % dei casi), ≥ 25 % si è verificato raramente (0,8 % dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno 48 settimane), l'aumento di peso corporeo pari a ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % si è verificato molto frequentemente (rispettivamente nel 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % dei casi).

2 L'aumento medio dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL [lipoproteine a bassa densità] e trigliceridi) è stato più marcato nei pazienti che inizialmente non presentavano disordini lipidici.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,17 mmol/l), che aumentava fino a valori elevati (≥ 6,2 mmol/l). Sono state riportate molto frequentemente brusche aumenti del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) a un livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,56 mmol/l), che aumentava fino a valori elevati (≥ 7 mmol/l). Sono stati riportati molto frequentemente bruschi aumenti della glicemia a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) a un livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,69 mmol/l), che aumentava fino a valori elevati (≥ 2,26 mmol/l). Sono stati riportati molto frequentemente bruschi aumenti dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) a un livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, la frequenza di insorgenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina era quantitativamente più alta, ma statisticamente non significativamente diversa rispetto al placebo. La frequenza di insorgenza di parkinsonismo, akatizia e distonia nei pazienti trattati con olanzapina era inferiore rispetto all'uso di dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni riguardo alla presenza anamnestica di disturbi extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire che l'olanzapina causi meno frequentemente discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardivi.

7 In caso di interruzione brusca del trattamento con olanzapina sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione aumentata, insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito.

8 Negli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato determinato che la concentrazione plasmatica di prolattina superava il limite superiore della norma nel 30 % dei pazienti che assumevano olanzapina. In gran parte dei pazienti tale aumento era moderato e rimaneva entro valori inferiori di due volte rispetto al limite superiore della norma.

9 Reazioni avverse osservate negli studi clinici, secondo la banca dati integrata sull'olanzapina.

10 Valutazione dei dati osservati negli studi clinici secondo la banca dati integrata sull'olanzapina.

11 Frequenza delle reazioni avverse riportate in segnalazioni post-marketing spontanee, stabilita sulla base della banca dati integrata sull'olanzapina.

12 Frequenza delle reazioni avverse riportate in segnalazioni post-marketing spontanee, valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95 %) sulla base della banca dati integrata sull'olanzapina.

Effetto con l'uso prolungato (almeno 48 settimane). La percentuale di pazienti che manifestavano reazioni avverse come aumento clinicamente significativo di peso corporeo, variazioni dei livelli di glucosio, colesterolo totale / LDL / HDL [lipoproteine ad alta densità] o trigliceridi, aumentava costantemente. Nei pazienti adulti che completavano un trattamento di 9–12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno rallentava approssimativamente dopo 6 mesi di trattamento.

Reazioni avverse in popolazioni specifiche. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a una maggiore frequenza di eventi avversi cerebrovascolari e decessi rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati molto comuni associati all'uso di olanzapina in questo gruppo di pazienti erano alterazioni della deambulazione e cadute. Si osservavano frequentemente polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonista della dopamina) associata al morbo di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e delle allucinazioni si è verificato molto frequentemente, più spesso rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico su pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha determinato neutropenia nel 4,1 %; la causa potrebbe essere l'aumento dei livelli plasmatici di valproato.

L'uso di olanzapina in combinazione con litio o valproato ha determinato (≥ 10 %) tremore, bocca secca, aumento di peso corporeo e aumento dell'appetito. Sono state inoltre riportate alterazioni del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, entro un breve periodo di trattamento (fino a 6 settimane), nel 17,4 % dei pazienti si è osservato un aumento di peso corporeo ≥ 7 % rispetto al basale. La terapia prolungata con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari ha portato a un aumento di peso corporeo ≥ 7 % rispetto al basale nel 39,9 % dei pazienti.

Pediatria

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti. Sebbene non siano stati condotti studi clinici che confrontino direttamente l'uso di olanzapina negli adolescenti e negli adulti, i dati ottenuti negli studi sugli adolescenti erano comparabili ai risultati degli studi sugli adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate più frequentemente negli adolescenti (età 13–17 anni) rispetto agli adulti, e le reazioni avverse osservate esclusivamente negli studi clinici di breve durata sugli adolescenti. L'aumento clinicamente significativo di peso corporeo (≥ 7 %) si è verificato più spesso negli adolescenti rispetto agli adulti. Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo di peso corporeo è stato maggiore rispetto al trattamento di breve durata.

All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 — < 1/10).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: aumento di peso13, aumento dei livelli di trigliceridi14, aumento dell'appetito.

Frequente: aumento dei livelli di colesterolo15.

Disturbi del sistema nervoso

Molto frequente: sedazione (inclusa ipersomnia, letargia, sonnolenza).

Disturbi gastrointestinali

Frequente: bocca secca.

Disturbi epatobiliari

Molto frequente: aumento delle transaminasi epatiche (ALT e AST).

Esami di laboratorio

Molto frequente: diminuzione dei livelli di bilirubina totale, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli di prolattina nel plasma16.

13 Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 22 giorni), l'aumento di peso corporeo ≥ 7 % si è verificato molto frequentemente (40,6 % dei casi), ≥ 15 % si è verificato frequentemente (7,1 % dei casi) e ≥ 25 % (2,5 % dei casi). Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), nel 89,4 % dei pazienti si è osservato un aumento di peso corporeo ≥ 7 %, nel 55,3 % ≥ 15 % e nel 29,1 % ≥ 25 %.

14 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,016 mmol/l), che aumentava fino a valori elevati (≥ 1,467 mmol/l). Sono stati riportati molto frequentemente bruschi aumenti dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,016 — < 1,467 mmol/l) a un livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

15 Osservato in pazienti con livello iniziale normale di colesterolo a digiuno (< 4,39 mmol/l), che aumentava fino a valori elevati (≥ 5,17 mmol/l). Sono stati riportati molto frequentemente bruschi aumenti del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

16 Nel 47,4 % degli adolescenti si è osservato un aumento dei livelli di prolattina nel plasma.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore. A.T. «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.