ADAJIO®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ADAGIO® (ADAGIO)

Composición:

Principio activo: olanzapina;

1 tableta contiene 2,5 mg de olanzapina;

Excipientes: lactosa monohidrato; hidroxipropilcelulosa; crospovidona; celulosa microcristalina; estearato de magnesio;

revestimiento filmógeno: hipromelosa, Opadry amarillo 03B220084 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol, óxido de hierro amarillo (E 172)), cera carnaúba: cera de abejas (60:40).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color amarillo claro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A H03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La olanzapina es un medicamento antipsicótico y antimaniaco que estabiliza el estado de ánimo y presenta un amplio perfil farmacológico frente a varios sistemas de receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina mostró afinidad por diversos receptores (Ki; < 100 nM) de serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores muscarínicos colinérgicos M1-M5; receptores α1-adrenérgicos y receptores de histamina H1. Estudios conductuales en animales revelaron antagonismo sobre serotonina, dopamina y sistema colinérgico, lo cual concuerda con el perfil de unión de la olanzapina a dichos receptores. La olanzapina demostró in vitro una mayor afinidad por los receptores de serotonina 5HT2 que por los receptores de dopamina D2, así como una mayor actividad 5HT2 que D2 in vivo. Estudios electrofisiológicos mostraron que la olanzapina reduce selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), ejerciendo un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica cuando se administra en dosis inferiores a las que provocan cataplejia, signo de efectos secundarios motores. A diferencia de otros medicamentos antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos durante la realización de pruebas ansiolíticas.

En voluntarios sanos, tras una dosis oral única de 10 mg de olanzapina y mediante tomografía por emisión de positrones (PET), se observó que la olanzapina presenta un mayor grado de unión a los receptores 5HT2A que a los receptores de dopamina D2. Además, el análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia reveló que, en pacientes sensibles a la olanzapina, el grado de unión a los receptores estriatales D2 es menor que en otros pacientes sensibles a antipsicóticos y risperidona, siendo comparable al observado en pacientes sensibles a la clozapina.

Eficacia clínica. En dos de dos estudios controlados con placebo y en dos de tres estudios comparativos controlados con participación de más de 2900 pacientes con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, la olanzapina mostró una mejora estadísticamente significativa en el estado de los pacientes.

En estudios internacionales comparativos doble ciego con 1484 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados con estas enfermedades de diverso grado asociados a síntomas depresivos (16,6 puntos en la escala de evaluación de depresión de Montgomery-Åsberg), un análisis secundario prospectivo desde el inicio hasta el final de la evaluación de los cambios del estado de ánimo mostró una mejora estadísticamente significativa (p = 0,001) tras el tratamiento con olanzapina (–6,0) en comparación con el tratamiento con haloperidol (–3,1).

En pacientes con episodios maníacos o mixtos en el trastorno bipolar, la olanzapina demostró una alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y divalproex. La eficacia de la olanzapina fue comparable a la del haloperidol en términos de proporción de pacientes en remisión sintomática, tanto desde la manía como desde la depresión, a las 6 y 12 semanas de tratamiento. En un estudio con tratamiento combinado de litio o valproato durante 2 semanas con adición de olanzapina a una dosis de 10 mg, se observó una reducción significativa de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas.

En un estudio de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y posteriormente fueron aleatorizados a recibir olanzapina o placebo, la olanzapina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en el punto final del criterio de evaluación de recaída del trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente al placebo en cuanto a la prevención de recaídas de manía y depresión.

En un estudio posterior de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión mediante tratamiento combinado con olanzapina y litio y que fueron aleatorizados a recibir olanzapina o litio por separado, la olanzapina no fue estadísticamente inferior al litio en el punto final del criterio de evaluación de recaída del trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

En un estudio de 18 meses con tratamiento combinado para estabilizar episodios maníacos o mixtos, los pacientes fueron estabilizados con olanzapina y luego se utilizó litio o valproato como estabilizador del estado de ánimo. No se observó una ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato respecto al retraso en las recaídas de trastornos bipolares definidas según criterios sindromáticos (diagnósticos).

Pacientes pediátricos. La experiencia en adolescentes (de 13 a 17 años) es limitada. Existen datos de estudios sobre la eficacia del tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia (6 semanas) y de la manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con participación de menos de 200 adolescentes. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg, alcanzando hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso corporal en adolescentes fue significativamente mayor que en adultos. En adolescentes se observó un aumento de los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina en comparación con adultos. Los datos sobre la mantenimiento del efecto terapéutico y sobre el uso prolongado son limitados.

Farmacocinética.

Absorción. El medicamento se absorbe bien tras la administración oral; la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza entre 5 y 8 horas. La ingesta de alimentos no afecta la absorción de olanzapina. La biodisponibilidad absoluta de olanzapina tras la administración oral en comparación con la administración intravenosa no ha sido establecida.

Distribución. El grado de unión de la olanzapina a las proteínas del plasma sanguíneo es aproximadamente del 93 % en un rango de concentración de 7 ng/ml a 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al glicoproteína ácida α1.

Biotransformación. La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetilolanzapina y 2-hidroximetilolanzapina, que mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que la olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica principal se debe a la olanzapina primaria.

Eliminación. Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación de la olanzapina en voluntarios varía según la edad y el sexo.

En voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con voluntarios más jóvenes, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (17,5 frente a 18,2 l/h). Las variaciones farmacocinéticas observadas en voluntarios de edad avanzada se encuentran dentro del rango de los voluntarios más jóvenes. En 44 pacientes con esquizofrenia mayores de 65 años, con dosis entre 5 y 20 mg/día, no se observó un perfil característico de eventos adversos.

En mujeres, en comparación con hombres, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,9 frente a 27,3 l/h). Sin embargo, el perfil de seguridad de la olanzapina (5–20 mg) fue comparable entre mujeres (N = 467) y hombres (N = 869).

Pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con voluntarios sanos, no se observaron diferencias significativas en el periodo medio de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento plasmático (21,2 frente a 25,0 l/h). Los estudios mostraron que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

Pacientes con disfunción hepática. Un pequeño estudio sobre el efecto de la disfunción hepática con participación de 6 pacientes con cirrosis clínicamente significativa (clase A (n = 5) y B (n = 1) según la clasificación de Child-Pugh) mostró un impacto mínimo sobre la farmacocinética de la olanzapina administrada por vía oral (en dosis de 2,5–7,5 mg). En pacientes con disfunción hepática leve o moderada, el aclaramiento sistémico fue ligeramente mayor y el periodo medio de eliminación más corto en comparación con pacientes sin alteración de la función hepática (n = 3). En el grupo de pacientes con cirrosis hepática había más fumadores (4/6; 67 %) que en el grupo sin alteración hepática (0/3; 0 %).

Pacientes fumadores. En no fumadores en comparación con fumadores (hombres y mujeres), el periodo medio de eliminación fue más prolongado (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,6 frente a 27,7 l/h).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en pacientes de edad avanzada que en jóvenes, en mujeres que en hombres, y en no fumadores que en fumadores. A pesar de ello, factores como la edad, el sexo y el hábito de fumar tienen un impacto limitado sobre el aclaramiento plasmático y el periodo medio de eliminación de olanzapina en comparación con la variabilidad interindividual de estos parámetros.

En estudios con participación de pacientes europeos, japoneses y chinos, no se detectaron diferencias en la farmacocinética de la olanzapina.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de la olanzapina en adolescentes y adultos es similar. En estudios clínicos, la exposición media a olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen una menor masa corporal media y menor número de fumadores entre los pacientes adolescentes. Estos factores probablemente contribuyen al mayor nivel medio de exposición a olanzapina observado en adolescentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.

La olanzapina es eficaz para mantener el efecto clínico logrado durante el tratamiento a largo plazo en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.

La olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.

La olanzapina está indicada para la prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar que han respondido favorablemente al tratamiento con olanzapina para la manía.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Riesgo conocido de glaucoma de ángulo cerrado.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.

Sustancias que potencialmente afectan a la olanzapina. Dado que la olanzapina se metaboliza mediante la isoenzima CYP1A2, sustancias que inducen o inhiben específicamente esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina.

Inductores del CYP1A2. El metabolismo de la olanzapina puede ser inducido por el tabaquismo y por el uso de carbamazepina, lo que puede provocar una disminución en la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado en el aclaramiento de olanzapina. Sus consecuencias clínicas probablemente son limitadas, pero se recomienda realizar un monitoreo clínico y aumentar la dosis de olanzapina si es necesario.

Inhibidores del CYP1A2. La fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de la olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la Cmáx tras la administración de fluvoxamina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del AUC de olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. En pacientes que reciben fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, como la ciprofloxacina, debe administrarse una dosis inicial más baja de olanzapina. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se prevé el tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Reducción de la biodisponibilidad. El carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y un 60 %; debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la toma de olanzapina.

La fluoxetina (inhibidor del CYP2D6), la administración única de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afectaron significativamente la farmacocinética de la olanzapina.

Potencial influencia de la olanzapina sobre la acción de otros medicamentos. La olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.

La olanzapina no inhibió la mayoría de las isoenzimas CYP450 (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Por lo tanto, no se esperan interacciones particulares, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo, donde no se observó inhibición del metabolismo de olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (principalmente metabolizados por la isoenzima CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

No se han observado interacciones al administrar olanzapina con litio o biperideno.

El monitoreo terapéutico de los niveles plasmáticos de valproato no mostró necesidad de ajuste de la dosis de valproato cuando se administra conjuntamente con olanzapina.

Actividad general sobre el sistema nervioso central. Debe tenerse precaución en pacientes que consumen alcohol o que reciben medicamentos que pueden causar depresión del sistema nervioso central.

No se recomienda la administración concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Intervalo QTc. Debe tenerse precaución al administrar olanzapina junto con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc.

Características de uso.

Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría del estado clínico del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período es necesario un monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes.

Psicosis relacionada con demencia y/o trastornos del comportamiento. Olanzapina no está indicada para el tratamiento de psicosis relacionadas con demencia y/o alteraciones del comportamiento, y tampoco se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) con participación de pacientes de edad avanzada (edad media de 78 años) que padecían psicosis relacionadas con demencia y/o alteraciones del comportamiento, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con el grupo placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). El aumento de la mortalidad no estuvo relacionado con la dosis de olanzapina administrada (dosis diaria media de 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo de mortalidad incluyen edad ≥65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, enfermedad pulmonar (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración) y el uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, la mortalidad fue mayor con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.

En los estudios clínicos se observaron casos de reacciones adversas cerebrovasculares (ictus, ataques isquémicos transitorios), incluyendo casos fatales. La frecuencia de reacciones adversas cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con el grupo placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes que presentaron reacciones adversas cerebrovasculares, tanto en el grupo olanzapina como en el grupo placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥75 años y el tipo vascular o mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no se demostró en estos estudios.

Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas con agonistas de dopamina. No se recomienda el uso concomitante de olanzapina y medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia. En estudios clínicos se observó con frecuencia muy alta un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentes que con placebo; en síntomas psicóticos, el tratamiento con olanzapina no fue más eficaz que el placebo. Desde el inicio de estos estudios, se requirió que los pacientes mantuvieran la dosis más baja eficaz de medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina) y que continuaran con los mismos medicamentos y dosis durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día, que se incrementó mediante titulación hasta un máximo de 15 mg/día.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente mortal asociado con medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM relacionados con el uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y síntomas de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o cambios en la presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir aumento de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición de síntomas clínicos de SNM o la presencia de hipertemia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus. Se han notificado con poca frecuencia hiperglucemia y/o el desarrollo o empeoramiento de diabetes mellitus preexistente, asociado con cetoacidosis o coma diabético, así como casos fatales. A veces se observó un aumento previo de la masa corporal, que podría ser un factor de riesgo.

Se recomienda un monitoreo clínico adecuado de pacientes con diabetes mellitus y de aquellos con factores de riesgo para desarrollar diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y anualmente posteriormente. Los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben estar bajo vigilancia para detectar síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). En pacientes con diabetes o con factores de riesgo para desarrollar diabetes, se debe verificar regularmente el nivel de glucosa. Se debe controlar regularmente el peso corporal, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 4, 8 y 12 semanas y trimestralmente posteriormente.

Actividad anticolinérgica. Aunque olanzapina ha demostrado actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia clínica ha mostrado una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, debido a la limitada experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes con hiperplasia prostática, obstrucción intestinal paralítica o condiciones relacionadas con estas enfermedades.

Función hepática. Con el uso de olanzapina se observó frecuentemente un aumento transitorio y asintomático de las transaminasas hepáticas, alanina aminotransferasa (ALAT) y aspartato aminotransferasa (ASAT), especialmente al inicio del tratamiento. Se debe administrar olanzapina con precaución a pacientes con niveles elevados de ALAT y/o ASAT, síntomas de disfunción hepática, condiciones relacionadas con insuficiencia hepática y a pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En caso de hepatitis diagnosticada (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto), se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia. Olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que pueden causar neutropenia, en pacientes con antecedentes de supresión medicamentosa o lesión tóxica de la médula ósea, en pacientes con supresión de la médula ósea causada por enfermedades concomitantes, radiación o quimioterapia, en pacientes con hipereosinofilia o enfermedad mieloproliferativa. Con el uso concomitante de olanzapina y valproato se ha notificado frecuentemente neutropenia.

Interrupción del tratamiento. Tras la interrupción brusca del tratamiento, rara vez (≥ 0,01 % y < 0,1 %) se presentaron síntomas agudos, como sudoración excesiva, insomnio, temblor, irritabilidad, náuseas o vómitos.

Intervalo QT. En estudios con pacientes que recibieron olanzapina, se observó con poca frecuencia (0,1–1 %) una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc (corrección QT según la fórmula de Fridericia [QTcF] ≥ 500 ms en cualquier momento después de la línea base en pacientes con QTcF basal < 500 ms), pero no se observaron diferencias significativas en reacciones cardíacas relacionadas en comparación con placebo. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución al administrar olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipokalemia o hipomagnesemia.

Tromboembolia. Con el tratamiento con olanzapina se han notificado con poca frecuencia casos de tromboembolia venosa (≥ 0,1 % — < 1 %). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolia venosa. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen frecuentemente una predisposición a la tromboembolia, se deben considerar todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomar todas las medidas preventivas necesarias.

Efecto general sobre el sistema nervioso central (SNC). Debido al efecto primario de olanzapina sobre el SNC, se debe tener precaución al administrarlo en combinación con otros medicamentos que actúan sobre el SNC y con alcohol. Olanzapina in vitro muestra antagonismo sobre la dopamina y puede contrarrestar los efectos de agonistas directos e indirectos de dopamina.

Convulsiones. Olanzapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o factores que disminuyan el umbral convulsivo. Se han notificado con poca frecuencia casos de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones o un riesgo aumentado de presentarlas.

Discinesia tardía. En estudios clínicos de hasta un año de duración, el uso de olanzapina se asoció con una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de discinesia inducida por tratamiento. Debido al riesgo creciente de discinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, se debe reducir adecuadamente la dosis o suspender completamente el medicamento si aparecen síntomas de discinesia tardía. Con el tiempo, estos síntomas pueden empeorar o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática. Se han notificado con poca frecuencia casos de hipotensión ortostática en pacientes de edad avanzada durante estudios clínicos. Se recomienda medir periódicamente la presión arterial en pacientes mayores de 65 años.

Muerte cardíaca súbita. En estudios poscomercialización de olanzapina se han notificado casos de paro cardíaco súbito. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de paro cardíaco súbito en pacientes que recibieron olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaron antipsicóticos. En este estudio, el riesgo asociado con olanzapina fue comparable al riesgo de otros antipsicóticos atípicos incluidos en el análisis combinado.

Antagonismo dopaminérgico. Olanzapina in vitro muestra antagonismo sobre la dopamina y teóricamente puede contrarrestar los efectos de la levodopa y agonistas de dopamina, al igual que otros antipsicóticos.

Glucosa. En estudios clínicos (hasta 52 semanas) olanzapina provocó mayores cambios en los niveles de glucosa en comparación con placebo. La diferencia en los cambios fue mayor en pacientes con antecedentes de desregulación de glucosa (incluyendo pacientes con diabetes o con signos de hiperglucemia). En estos pacientes se observó un aumento significativo de HbA1c en comparación con el grupo placebo.

El porcentaje de pacientes en los que el nivel de glucosa cambió de normal o límite a alto aumentó constantemente.

En análisis de pacientes que completaron 9–12 meses de tratamiento con olanzapina, los niveles elevados de glucosa en sangre disminuyeron tras 6 meses.

Cambios en los niveles de lípidos. Pueden observarse cambios adversos en los niveles de lípidos en pacientes tratados con olanzapina. Los cambios en los niveles de lípidos deben manejarse adecuadamente en pacientes con dislipidemia y en aquellos con factores de riesgo para alteraciones del metabolismo de lípidos. En pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, se debe controlar regularmente los niveles de lípidos en sangre, por ejemplo: al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y cada 5 años posteriormente.

En estudios clínicos de más de 12 semanas de duración, los pacientes que recibieron olanzapina mostraron un aumento en el colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos en comparación con el grupo placebo.

Un aumento significativo en los niveles de lípidos (colesterol total, LDL, triglicéridos) se observó con mayor frecuencia en pacientes sin antecedentes de alteración del metabolismo de lípidos.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el aumento de lipoproteínas de alta densidad (HDL) entre pacientes que recibieron olanzapina y los que recibieron placebo.

La proporción cuantitativa de pacientes en los que el nivel de colesterol total, LDL o triglicéridos cambió de normal o límite a alto, o el nivel de HDL cambió de normal o límite a bajo, fue mayor en estudios de larga duración (≥ 48 semanas) en comparación con estudios a corto plazo. En pacientes que completaron 12 meses de tratamiento, el nivel de colesterol total no aumentó después de 4–6 meses.

Suicidio. La tendencia al suicidio es común tanto en pacientes con esquizofrenia como en pacientes con trastorno bipolar tipo I, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de pacientes con alto riesgo de suicidio que reciben tratamiento con olanzapina. Con el fin de reducir la posibilidad de sobredosis, se debe recetar olanzapina en tabletas en cantidades pequeñas, suficientes para lograr el efecto terapéutico adecuado.

Peso corporal. Antes de iniciar el tratamiento con olanzapina, se debe considerar el posible impacto del aumento de peso del paciente. Los pacientes que reciben tratamiento con olanzapina deben controlar regularmente su peso.

Monoterapia con olanzapina en adultos. En 13 estudios clínicos controlados con placebo se observó que los pacientes que recibieron olanzapina tuvieron un aumento promedio de peso de 2,6 kg en comparación con una pérdida promedio de 0,3 kg en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 6 semanas; en el 22,2 % de los pacientes que recibieron olanzapina se observó un aumento de peso de al menos 7 % respecto al peso inicial, en comparación con el 3 % en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 8 semanas; en el 4,2 % de los pacientes se observó un aumento de peso de al menos 15 % respecto al peso inicial, en comparación con el 0,3 % en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 12 semanas. El aumento clínicamente significativo de peso se observó en todas las categorías de IMC (índice de masa corporal). El 0,2 % de los pacientes que recibieron olanzapina interrumpieron el tratamiento por aumento de peso, en comparación con el 0 % en el grupo placebo.

En estudios clínicos de larga duración (≥ 48 semanas), el aumento promedio de peso fue de 5,6 kg (mediana de tratamiento de 573 días; N = 2021). La proporción de pacientes con aumento de peso de al menos 7 %, 15 % o 25 % respecto al peso inicial durante el tratamiento prolongado con olanzapina fue del 64 %, 32 % y 12 %, respectivamente. El 0,4 % de los pacientes que recibieron olanzapina durante al menos 48 semanas interrumpieron el tratamiento por aumento de peso.

Disfagia. Trastornos de la motilidad esofágica y disnea se han asociado con el uso de antipsicóticos. La neumonía por aspiración fue una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Regulación de la temperatura corporal. Se ha observado alteración en la capacidad del cuerpo para reducir su temperatura con el uso de antipsicóticos. Se recomienda tener en cuenta este hecho al prescribir olanzapina a pacientes en los que la temperatura corporal pueda aumentar, por ejemplo debido a ejercicio intenso, exposición a temperaturas extremas, uso concomitante de medicamentos con actividad anticolinérgica o estado de deshidratación.

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes. La experiencia clínica con olanzapina en pacientes con ciertas enfermedades es limitada. Olanzapina aumenta in vitro la afinidad por los receptores muscarínicos. En estudios clínicos precomercialización, su uso se asoció con estreñimiento, sequedad bucal, taquicardia y otros efectos adversos posiblemente relacionados con el antagonismo colinérgico. Estas reacciones adversas rara vez llevaron a la interrupción del tratamiento con olanzapina, pero se debe tener precaución al administrar olanzapina a pacientes con hiperplasia prostática clínicamente significativa, glaucoma de ángulo estrecho, obstrucción intestinal paralítica previa o condiciones relacionadas que puedan empeorar con olanzapina. En 5 estudios controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia (n = 1184), las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con frecuencia ≥ 2 % y significativamente más alta que en el grupo placebo incluyeron: caídas, somnolencia, edema periférico, alteración de la marcha, incontinencia urinaria, letargo, aumento de peso, astenia, pirexia, neumonía, sequedad bucal y alucinaciones visuales. La frecuencia de interrupción del tratamiento por efectos adversos fue mayor en el grupo que recibió olanzapina en comparación con placebo (13 % frente a 7 %, respectivamente). En pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia que reciben olanzapina, la tasa de mortalidad es mayor que en el grupo placebo. Olanzapina no está indicada para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia. Olanzapina no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes con infarto reciente de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización. Se debe tener precaución al usar olanzapina en pacientes con enfermedades cardíacas debido al riesgo de hipotensión ortostática.

Estudios de laboratorio. Se recomienda controlar glucosa en ayunas y perfil lipídico al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Hiperprolactinemia. Como otros medicamentos con propiedades de antagonistas de receptores de dopamina D2, olanzapina aumenta los niveles séricos de prolactina, y este aumento persiste con el uso prolongado. La hiperprolactinemia puede suprimir la hormona hipotalámica GnRH, lo que resulta en una disminución de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva alterando la espermatogénesis gonadal tanto en hombres como en mujeres. Se han notificado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que recibieron medicamentos que aumentan la prolactina. La hiperprolactinemia prolongada, asociada con hipogonadismo, puede llevar a una disminución de la densidad ósea tanto en hombres como en mujeres.

Estudios adicionales / datos de laboratorio. Debido a que en algunos estudios en animales se observó neutropenia asociada con otros componentes psicotrópicos y leucopenia asociada con olanzapina (ver más abajo «Estudios toxicológicos en animales»), los parámetros hematológicos se evaluaron con especial atención en estudios precomercialización con olanzapina. En la base de datos precomercialización de olanzapina no hubo indicios de riesgo de neutropenia clínicamente significativa relacionada con el tratamiento.

Reportes poscomercialización. Los reportes de reacciones adversas posteriores al lanzamiento de olanzapina al mercado, que incluyeron neutropenia, estuvieron temporalmente asociados con su uso, pero no necesariamente implican una relación causal.

Estudios toxicológicos en animales. Durante estudios con olanzapina en animales, las principales reacciones hematológicas fueron citopenia periférica reversible en algunos perros a una dosis de 10 mg/kg (17 veces mayor que la dosis diaria oral máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal), disminución dependiente de la dosis de linfocitos y neutrófilos en ratones y linfopenia en ratas. En varios perros que recibieron dosis de 10 mg/kg, se desarrolló neutropenia reversible y/o anemia hemolítica reversible entre el primer y décimo mes de tratamiento. Se observó disminución dependiente de la dosis de linfocitos y neutrófilos en ratones que recibieron 10 mg/kg (equivalente al doble de la dosis diaria oral máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal) en estudios de 3 meses. Linfopenia inespecífica, correlacionada con disminución del aumento de peso, se observó en ratas que recibieron 22,5 mg/kg (11 veces mayor que la dosis diaria oral máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal) durante 3 meses o 16 mg/kg (8 veces mayor que la dosis diaria oral máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal) durante 6 o 12 meses. No hubo evidencia de citotoxicidad en médula ósea en ninguna de las especies estudiadas. Las células de médula ósea fueron normocelulares o hipercelulares, lo que sugiere que la disminución de células sanguíneas circulantes probablemente estuvo relacionada con factores periféricos (no relacionados con médula ósea).

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes que reciben tratamiento con olanzapina deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedar embarazadas. Dado que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el riesgo potencial para el feto.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblor, somnolencia, síndrome de distress respiratorio o trastornos alimentarios. Por ello, es necesario un control cuidadoso del estado de los recién nacidos.

Lactancia

En un estudio con mujeres sanas en período de lactancia, se detectó olanzapina en la leche materna. La concentración media en el lactante (mg/kg) en estado de equilibrio fue aproximadamente el 1,8 % de la dosis de olanzapina recibida por la madre (mg/kg).

Se debe aconsejar a las pacientes que no amamanten si están tomando olanzapina.

Fertilidad

El efecto sobre la fertilidad es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de olanzapina en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que olanzapina puede causar somnolencia y mareo, se debe advertir a los pacientes sobre el peligro de operar maquinaria, incluyendo vehículos automotores.

Vía de administración y dosis.

Adultos

Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.

Episodios maníacos. La dosis inicial es de 15 mg al día en monoterapia o de 10 mg al día en terapia combinada.

Prevención de recaídas en trastornos bipolares. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. A los pacientes que ya están recibiendo olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos se les recomienda continuar con la misma dosis para la prevención de recaídas. En caso de aparición de nuevos episodios maníacos, mixtos o depresivos, el tratamiento con olanzapina debe continuar (ajustando la dosis según sea necesario) junto con tratamiento adicional para corregir los cambios del estado de ánimo según indicaciones clínicas.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas en trastornos bipolares, la dosis diaria puede ajustarse según el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5–20 mg/día. El aumento de la dosis por encima de la dosis inicial recomendada está indicado únicamente tras una evaluación clínica repetida adecuada y debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas.

La olanzapina se debe administrar independientemente de la ingestión de alimentos, ya que la comida no afecta la absorción del fármaco. En caso de suspensión de olanzapina, se debe aplicar una reducción gradual de la dosis.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 65 años o más, debe considerarse la necesidad de una dosis inicial más baja (5 mg/día) si existen factores clínicos adecuados.

Alteraciones de la función renal y/o hepática. A estos pacientes se les debe administrar una dosis inicial más baja (5 mg). En casos de insuficiencia hepática de intensidad moderada (cirrosis clase A o B según Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg. El aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

Fumadores. No es necesaria la corrección de la dosis en función de la presencia o ausencia del hábito de fumar.

El hábito de fumar puede aumentar el metabolismo de la olanzapina. Se recomienda realizar un monitoreo clínico y considerar la necesidad de aumentar la dosis de olanzapina.

Una dosis inicial más baja puede considerarse en pacientes con una combinación de factores (sexo femenino, edad avanzada, ausencia de hábito de fumar) que favorecen una disminución del metabolismo de la olanzapina. En tales pacientes, si es necesario aumentar la dosis, debe hacerse de forma gradual y con precaución.

niños. La olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes, ya que no hay suficientes datos sobre su seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo en adolescentes, se observó un aumento más pronunciado del peso corporal y cambios en los niveles de lípidos y prolactina en comparación con los estudios en adultos.

Sobredosis.

Síntomas. Con muy alta frecuencia, los síntomas de sobredosis (frecuencia > 10 %) incluyeron taquicardia, excitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, desde sedación hasta coma.

Otros resultados clínicamente significativos de sobredosis incluyeron delirio, convulsiones, coma, síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmia cardíaca (en < 2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han reportado resultados letales tras sobredosis aguda de 450 mg, aunque se conocen casos de supervivencia tras sobredosis aguda con ingestión oral de aproximadamente 2 g de olanzapina.

Tratamiento. No existe un antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda provocar el vómito. Se indican procedimientos estándar para el tratamiento de sobredosis (incluyendo lavado gástrico y administración de carbón activado). La administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad de olanzapina oral en un 50–60 %.

Se recomienda tratamiento sintomático y monitoreo de las funciones de órganos vitales según las manifestaciones clínicas, incluyendo el tratamiento de hipotensión, colapso vascular y soporte de la función respiratoria. No deben usarse epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista, ya que la estimulación beta podría empeorar el curso de la hipotensión.

Es necesario un monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Un seguimiento médico cuidadoso y monitoreo deben continuar hasta la recuperación del paciente.

Reacciones adversas

Durante los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥ 1 % de los pacientes) asociadas con la administración de olanzapina fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, elevación de los niveles séricos de prolactina, colesterol, glucosa y triglicérididos, glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, síndrome parkinsoniano, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, elevación transitoria y asintomática de las transaminasas hepáticas, erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.

En la Tabla 1 se resumen las principales reacciones adversas y su frecuencia, determinadas durante los estudios clínicos y/o a partir de la experiencia postcomercialización. Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 1

1 Un aumento clínicamente significativo de peso corporal se observó en todos los grupos de pacientes según el IMC (índice de masa corporal). Tras un tratamiento breve (duración media de 47 días), el aumento de peso ≥ 7 % fue muy frecuente (22,2 % de los casos), ≥ 15 % fue frecuente (4,2 % de los casos) y ≥ 25 % fue poco frecuente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron tratamiento prolongado (al menos 48 semanas), el aumento de peso ≥ 7 %, ≥ 15 % y ≥ 25 % fue muy frecuente (64,4 %, 31,7 % y 12,3 % de los casos, respectivamente).

2 El aumento medio de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL [lipoproteínas de baja densidad] y triglicéridos) fue más pronunciado en pacientes que inicialmente no presentaban alteraciones lipídicas.

3 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,17 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 6,2 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un marcado aumento del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 6,2 mmol/l).

4 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,56 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 7 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un marcado aumento de la glucosa en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 7 mmol/l).

5 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,69 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 2,26 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un marcado aumento de los triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante los estudios clínicos, la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue cuantitativamente mayor, pero sin diferencias estadísticamente significativas respecto al placebo. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue menor que con dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede determinarse si la olanzapina provoca con menor frecuencia discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Tras la interrupción brusca del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y vómitos.

8 Durante los estudios clínicos (hasta 12 semanas) se determinó que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior de la normalidad en el 30 % de los pacientes que recibieron olanzapina. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores inferiores al doble del límite superior de la normalidad.

9 Reacciones adversas identificadas en estudios clínicos según la base de datos integrada sobre olanzapina.

10 Evaluación de los valores determinados en estudios clínicos según la base de datos integrada sobre olanzapina.

11 La frecuencia de reacciones adversas notificadas en informes postcomercialización espontáneos se estableció según la base de datos integrada sobre olanzapina.

12 La frecuencia de reacciones adversas notificadas en informes postcomercialización espontáneos se evaluó utilizando el intervalo de confianza en el límite superior de la normalidad (95 %) según la base de datos integrada sobre olanzapina.

Efectos con el uso prolongado (al menos 48 semanas). El porcentaje de pacientes que presentaron reacciones adversas como aumento clínicamente significativo de peso, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total / LDL / HDL [lipoproteínas de alta densidad] o triglicéridos aumentó progresivamente. En pacientes adultos que completaron un tratamiento de 9 a 12 meses, la velocidad de aumento de la glucosa en sangre en ayunas disminuyó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas en poblaciones específicas. Durante estudios clínicos en pacientes ancianos con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor frecuencia de eventos fatales y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo. Los efectos adversos muy frecuentes asociados con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron alteraciones de la marcha y caídas. Con frecuencia se observaron neumonía, fiebre, somnolencia, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

Durante estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista dopaminérgico) relacionada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de los síntomas parkinsonianos y las alucinaciones se observaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.

En un estudio clínico en pacientes con manía bipolar, la combinación de olanzapina con valproato se asoció con una neutropenia del 4,1 %; esto podría deberse al aumento de los niveles plasmáticos de valproato.

Con el uso de olanzapina junto con litio o valproato se observaron (≥ 10 %) temblor, sequedad de boca, aumento de peso y aumento del apetito. También se notificaron trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex, en el marco de un tratamiento de corta duración (hasta 6 semanas), el 17,4 % de los pacientes presentó un aumento de peso ≥ 7 % respecto al valor basal. La terapia prolongada con olanzapina (hasta 12 semanas) con fines de prevención de recaídas en pacientes con trastornos bipolares provocó un aumento de peso ≥ 7 % respecto al valor basal en el 39,9 % de los pacientes.

Niños

La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes. Aunque no se han realizado estudios clínicos comparativos entre adolescentes y adultos, los datos obtenidos en estudios con adolescentes fueron comparables a los resultados en adultos.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, así como aquellas reacciones adversas identificadas únicamente durante estudios clínicos de corta duración en adolescentes. El aumento clínicamente significativo de peso (≥ 7 %) fue más frecuente en adolescentes que en adultos. Durante el tratamiento prolongado (al menos 24 semanas), el aumento clínicamente significativo de peso fue mayor que con el tratamiento de corta duración.

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se define así: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10).

Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales

Muy frecuentes: aumento de peso¹³, aumento de triglicéridos¹⁴, aumento del apetito.

Frecuentes: aumento de colesterol¹⁵.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia).

Alteraciones gastrointestinales

Frecuentes: sequedad de boca.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Muy frecuentes: aumento de transaminasas hepáticas (ALT y AST).

Análisis

Muy frecuentes: disminución del nivel de bilirrubina total, aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento de prolactina en plasma¹⁶.

13 Tras un tratamiento breve (duración media de 22 días), el aumento de peso ≥ 7 % fue muy frecuente (40,6 % de los casos), ≥ 15 % fue frecuente (7,1 % de los casos) y ≥ 25 % (2,5 % de los casos). Durante el tratamiento prolongado (al menos 24 semanas), el 89,4 % de los pacientes presentó un aumento de peso ≥ 7 %, el 55,3 % ≥ 15 % y el 29,1 % ≥ 25 %.

14 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,016 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 1,467 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un marcado aumento de triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,016 — < 1,467 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 1,467 mmol/l).

15 Se observó en pacientes con nivel inicial normal de colesterol en ayunas (< 4,39 mmol/l), que aumentó a niveles altos (≥ 5,17 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un marcado aumento del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) hasta un nivel alto (≥ 5,17 mmol/l).

16 En el 47,4 % de los adolescentes se observó un aumento de prolactina en plasma.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmaс».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.