VIREAD®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VIREAD® (VIREAD®)

Composición:

Principio activo: tenofovir disoproxilo fumarato;

1 tableta recubierta con película contiene 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo;

Sustancias auxiliares: almidón pregelatinizado; carboximetilcelulosa sódica; lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; estearato de magnesio; Opadry II White 32K18425 (lactosa monohidrato; hipromelosa 2910; dióxido de titanio (E 171); triacetina).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco, forma ovalada, con el grabado «GILEAD» y «4331» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa.

Código ATC J05AF07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El tenofovir disoproxilo fumarato es la sal fumarato de un profármaco del tenofovir disoproxilo. El tenofovir disoproxilo es absorbido y convertido en el compuesto activo tenofovir, un análogo de nucleótido monofosfato. Posteriormente, el tenofovir se transforma en su metabolito activo, el tenofovir difosfato, mediante enzimas celulares expresadas constitutivamente. El tenofovir difosfato tiene una vida media intracelular de 10 horas en estado activado y de 50 horas en estado de reposo en las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés). El tenofovir difosfato inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB mediante competencia directa con el sustrato natural desoxirribonucleótido y terminación de la cadena de ADN tras su incorporación al ADN. El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β y γ. En ensayos in vitro, el tenofovir, a concentraciones de hasta 300 µmol/l, no afectó la síntesis del ADN mitocondrial ni la formación de ácido láctico.

Datos relacionados con el virus del VIH.

Actividad antiviral frente al VIH in vitro. La concentración de tenofovir necesaria para inhibir el 50% (CE50) del cepillo de laboratorio de tipo salvaje VIH-1IIIB es de 1–6 µmol/l en líneas celulares linfoides y de 1,1 µmol/l frente a aislados principales del subtipo B del VIH-1 en PBMC. El tenofovir también es activo frente a los subtipos A, C, D, E, F, G y O del VIH-1 y frente al VIHBaL en monocitos/macrófagos primarios. El tenofovir muestra actividad in vitro frente al VIH-2 con una CE50 de 4,9 µmol/l en células MT-4.

Resistencia. Se han seleccionado cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al tenofovir y con la mutación K65R en la transcriptasa inversa in vitro y en algunos pacientes. Se debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes previamente tratados con fármacos antirretrovirales que presenten cepas con la mutación K65R (véase la sección «Precauciones de uso»). Además, la sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 provoca un bajo nivel de reducción de la sensibilidad al tenofovir.

En estudios clínicos en pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad anti-VIH del tenofovir disoproxilo (fumarato) a una dosis de 245 mg frente a cepas del VIH-1 resistentes a inhibidores análogos nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH presentaba 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (TAM) que incluían la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir disoproxilo (como fumarato) a dosis de 245 mg.

Datos relacionados con el virus de la hepatitis B (VHB).

Actividad antiviral frente al VHB in vitro. La actividad antiviral in vitro del tenofovir frente al VHB se evaluó en la línea celular HepG2 2.2.15. Los valores de CE50 para el tenofovir oscilaron entre 0,14 y 1,5 µmol/l, mientras que los valores de CC50 (concentración citotóxica del 50%) fueron > 100 µmol/l.

Resistencia. No se han identificado mutaciones del VHB relacionadas con resistencia al tenofovir disoproxilo fumarato. En ensayos celulares, las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtV173L, rtL180M y rtM204I/V, asociadas con resistencia a lamivudina y telbivudina, mostraron sensibilidad al tenofovir con variaciones de 0,7–3,4 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje». Las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V y rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, mostraron sensibilidad al tenofovir con variaciones de 0,6–6,9 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje». Las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtA181V y rtN236T, asociadas con resistencia a adéfovir, mostraron sensibilidad al tenofovir con variaciones de 2,9–10 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje». Los virus que presentan la mutación rtA181T permanecieron sensibles al tenofovir con valores de CE50 de 1,5 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje».

La eficacia del tenofovir disoproxilo en enfermedades compensadas y descompensadas se ha demostrado mediante respuestas virológicas, bioquímicas y serológicas en adultos con hepatitis B crónica HBeAg-positiva y HBeAg-negativa. Los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo incluyeron tanto a pacientes sin tratamiento previo como a pacientes previamente tratados con lamivudina, adéfovir dipivoxilo, así como pacientes con mutaciones de resistencia basales a lamivudina y/o adéfovir dipivoxilo. La eficacia también se ha demostrado mediante respuestas histológicas en pacientes compensados.

En un estudio (GS-US-174-0144), 89 pacientes HBeAg-negativos y -positivos de 2 a < 12 años con hepatitis B crónica recibieron 6,5 mg/kg de tenofovir disoproxilo, con una dosis máxima de 245 mg (n = 60), o placebo (n = 29), una vez al día durante 48 semanas. Los sujetos sin tratamiento previo con tenofovir disoproxilo tenían ADN del VHB > 105 copias/ml (~ 4,2 log10 UI/ml) y ALT > 1,5 × límite superior normal (LSN) durante el cribado. A la semana 48, el 77 % (46 de 60) de los pacientes en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo y el 7 % (2 de 29) en el grupo placebo tenían ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml). El 66 % (38 de 58) de los pacientes en el grupo de tenofovir disoproxilo normalizaron los niveles de ALT a la semana 48 frente al 15 % (4 de 27) en el grupo placebo. El 25 % (14 de 56) de los pacientes en el grupo de tenofovir disoproxilo y el 24 % (7 de 29) en el grupo placebo alcanzaron seroconversión de HBeAg a la semana 48.

La respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo fue comparable entre pacientes sin tratamiento previo y pacientes previamente tratados: 76 % (38/50) y 80 % (8/10) de pacientes, respectivamente.

La respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo también fue similar entre pacientes HBeAg-negativos y HBeAg-positivos al inicio: el 77 % (43/56) de los pacientes HBeAg-positivos y el 75,0 % (3/4) de los pacientes HBeAg-negativos alcanzaron ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml) a la semana 48. En general, la respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo fue similar para los genotipos A, B, C y E [75–100 % de los sujetos alcanzaron ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml) a la semana 48], con un nivel de respuesta más bajo en sujetos infectados con el genotipo D (55 %).

Tras al menos 48 semanas de tratamiento aleatorizado enmascarado, cada sujeto pudo pasar a tratamiento abierto con tenofovir disoproxilo hasta la semana 192. Tras 48 semanas, la supresión virológica se mantuvo en aquellos que recibieron tenofovir disoproxilo durante los períodos enmascarado y abierto del ensayo (grupo TDF-TDF): el 83,3 % (50/60) de los sujetos en el grupo TDF-TDF tenían ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml) a la semana 192. Entre los sujetos que recibieron placebo inicialmente, la proporción con ADN del VHB < 400 copias/ml aumentó notablemente tras el tratamiento con tenofovir disoproxilo (grupo PLB-TDF): el 62,1 % (18/29) de los sujetos en el grupo PLB-TDF tenían ADN del VHB < 400 copias/ml a la semana 192. La proporción de sujetos con normalización de ALT a la semana 192 en los grupos TDF-TDF y PLB-TDF fue del 79,3 % y 59,3 %, respectivamente. Proporciones similares de sujetos en los grupos TDF-TDF y PLB-TDF (33,9 % y 34,5 %, respectivamente) alcanzaron seroconversión de HBeAg durante las 192 semanas. Ningún sujeto de ninguno de los grupos de tratamiento experimentó seroconversión de HBsAg a la semana 192. Los índices de respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo a la semana 192 se mantuvieron para todos los genotipos A, B y C (80–100 %) en el grupo TDF-TDF. A la semana 192, aún se observó un nivel de respuesta más bajo en sujetos infectados con el genotipo D (77 %), pero con mejora en comparación con los resultados a la semana 48 (55 %).

Farmacocinética.

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster soluble en agua de un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y luego en su componente activo, el tenofovir difosfato.

Absorción

Tras la administración oral del tenofovir disoproxilo fumarato a pacientes infectados con el VIH, el compuesto es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir. Tras la administración repetida de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos en pacientes infectados con el VIH, los valores medios (coeficiente de variación, % [CV, %]) de Cmax, AUC0 y Cmin de tenofovir fueron 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ml y 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivamente. La concentración máxima de tenofovir en suero se observa dentro de la primera hora tras la administración en ayunas y dentro de las 2 horas si se administra con alimentos. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en ayunas, la biodisponibilidad fue aproximadamente del 25%. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumentó la biodisponibilidad oral, incrementando el valor de AUC del tenofovir aproximadamente un 40% y el de Cmax aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumarato tras una comida rica en grasas, el valor mediano de Cmax en suero osciló entre 213 y 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida ligera no tuvo un impacto significativo en la farmacocinética del tenofovir.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, el tenofovir se distribuye a muchos tejidos, con concentraciones más altas observadas en riñón, hígado y contenido intestinal (estudios preclínicos). La unión in vitro del tenofovir a las proteínas del plasma o suero fue inferior al 0,7% y 7,2%, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml.

Biotransformación

Estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir disoproxilo fumarato ni el tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, a concentraciones significativamente más altas (aproximadamente 300 veces más altas) que las observadas in vivo, el tenofovir no inhibió el metabolismo in vitro mediado por ninguna de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). El tenofovir disoproxilo fumarato a una concentración de 100 µmol/l no afectó a ninguna de las isoformas CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una disminución leve (6%), aunque estadísticamente significativa, del metabolismo del sustrato CYP1A1/2. Dados estos datos, es poco probable que existan interacciones clínicamente relevantes entre el tenofovir disoproxilo fumarato y fármacos metabolizados por CYP450.

Eliminación

El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por transporte tubular activo, con aproximadamente el 70–80% de la dosis excretada sin cambios en la orina tras la administración intravenosa. El aclaramiento total es aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min); el aclaramiento renal es aproximadamente 160 ml/h/kg (alrededor de 210 ml/min), lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, la vida media final de eliminación del tenofovir es de 12 a 18 horas.

Se ha demostrado que el tenofovir entra en la célula tubular proximal mediante los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y sale a la orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (MRP 4).

Linealidad/no linealidad

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no dependieron de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en el rango de 75 a 600 mg y no se vieron afectados por la administración repetida a ningún nivel de dosis.

Edad

No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Sexo

Los datos limitados sobre farmacocinética del tenofovir en mujeres indican que el sexo no tiene un impacto significativo.

Pertenencia étnica

No se han estudiado específicamente la farmacocinética en diferentes grupos étnicos.

Uso en niños (de 12 a < 18 años)

VIH-1. Los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario del tenofovir se evaluaron en 8 pacientes infectados con el VIH de 12 a < 18 años con peso corporal ≥ 35 kg. El valor medio (± DE) de Cmax fue 0,38±0,13 µg/ml y el de AUCtau fue 3,39±1,22 µg·h/ml. La exposición al tenofovir en pacientes de 12 a < 18 años que recibieron 245 mg diarios de tenofovir disoproxilo (como fumarato) fue similar a la exposición en adultos que recibieron 245 mg diarios de tenofovir disoproxilo (como fumarato).

Hepatitis B crónica. El efecto del tenofovir en estado estable en pacientes infectados con VHB (de 12 a < 18 años) que recibieron una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) fue similar al observado en adultos que recibieron una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato).

No se han realizado estudios farmacológicos con la formulación de tabletas de tenofovir disoproxilo fumarato en niños menores de 12 años ni en niños con disfunción renal.

Alteraciones renales

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir se determinaron tras una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo en 40 pacientes no infectados con VIH ni VHB con alteraciones renales de diversos grados, definidas según el aclaramiento de creatinina basal (función renal normal – ClCr > 80 ml/min; leve – ClCr 50–79 ml/min; moderada – ClCr 30–49 ml/min; grave – ClCr 10–29 ml/min). En comparación con pacientes con función renal normal (ClCr > 80 ml/min), la exposición media (% CV) al tenofovir aumentó de 2.185 (12%) ng·h/ml a 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42%) ng·h/ml y 15.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con alteraciones renales leves, moderadas y graves, respectivamente. Se espera que el aumento del intervalo entre dosis conduzca a concentraciones plasmáticas máximas más altas y niveles Cmin más bajos en pacientes con alteraciones renales en comparación con pacientes con función renal normal. El significado clínico de esto es desconocido.

En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (ESRD) (ClCr < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, las concentraciones de tenofovir entre sesiones de diálisis aumentaron significativamente durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1.032 ng/ml y un valor medio de AUC0‑48h de 42.857 ng·h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo entre dosis del tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) en adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y en pacientes con ESRD que requieran diálisis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes sometidos a hemodiálisis (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) ni en pacientes con ESRD cuyo estado se controle mediante diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos sobre recomendaciones de dosificación (véanse «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepáticas

Se administró una dosis única de tenofovir disoproxilo 245 mg a adultos no infectados con VIH ni VHB con diversos grados de alteraciones hepáticas, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no se modificaron significativamente en pacientes con alteraciones hepáticas, lo que indica que no es necesaria la ajuste de dosis. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ del tenofovir fueron 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ng·h/ml, respectivamente, en personas sin alteraciones hepáticas, 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ng·h/ml en personas con alteraciones hepáticas moderadas, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ng·h/ml en personas con alteraciones hepáticas graves.

Farmacocinética intracelular

En células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes, la vida media del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMC estimuladas con fitohemaglutinina es de aproximadamente 10 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infección por VIH-1

Las tabletas de Viread están indicadas para el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1 en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Las tabletas de Viread están indicadas para el tratamiento de pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 12 a < 18 años de edad con resistencia a los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) o toxicidad que excluya el uso de medicamentos de primera línea.

La selección de Viread para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 previamente tratados con medicamentos antirretrovirales debe basarse en datos individuales de pruebas de resistencia viral y/o en la historia previa de tratamiento del paciente.

Hepatitis B

Viread está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, elevación persistente de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) e histología que muestre inflamación activa y/o fibrosis (véase la sección «Farmacodinámica»);
• confirmación de hepatitis B resistente a lamivudina (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»);
• enfermedad hepática descompensada (véanse las secciones «Reacciones adversas», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Viread está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en niños de 12 a < 18 años de edad con:

• enfermedad hepática compensada, con signos de enfermedad inmunitaria activa, es decir, replicación viral activa y elevación persistente del nivel sérico de alanina aminotransferasa (ALT) o hallazgos histológicos de inflamación activa de grado moderado a grave y/o fibrosis. Para obtener información sobre la decisión de iniciar el tratamiento en pacientes pediátricos, véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Edad pediátrica inferior a 12 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Dadas las evidencias de estudios in vitro y la vía conocida de eliminación del tenofovir, se puede concluir que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre el tenofovir y otros medicamentos es baja.

No se recomienda la administración concomitante. No se debe administrar Viread junto con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.

No se debe administrar Viread simultáneamente con adefovir dipivoxilo.

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina (véase la sección «Precauciones de uso» y la tabla 1).

Medicamentos excretados por los riñones. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que reduzcan la filtración renal o que compitan por la secreción tubular activa mediante las proteínas de transporte hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar la concentración sérica de tenofovir y/o de los medicamentos administrados simultáneamente.

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxilo fumarato junto con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente. Estos incluyen, por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dado que la tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda una vigilancia especial si se administra junto con tenofovir disoproxilo fumarato.

Otras interacciones. A continuación se muestra en la tabla 1 las interacciones entre el tenofovir disoproxilo fumarato y otros medicamentos (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»).

Tabla 1

Interacciones entre el tenofovir disoproxilo fumarato y otros medicamentos

1 Datos obtenidos con la administración concomitante de ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con 12 horas de diferencia) proporcionó resultados similares.

2 Metabolito circulante predominante del sofosbuvir.

3 El estudio se realizó con una dosis adicional de voxilaprevir de 100 mg para alcanzar exposiciones de voxilaprevir comparables a las esperadas en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C.

Estudios realizados con otros medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando el tenofovir disoproxil fumarato se administró concomitantemente con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus y el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinilestradiol.

El tenofovir disoproxil fumarato debe administrarse con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad del tenofovir (ver sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Generales

Antes de iniciar la terapia con tenofovir disoproxilo fumarato, se debe ofrecer a todos los pacientes infectados por el VHB un análisis para detectar anticuerpos contra el VIH (véase más adelante «Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B»).

Hepatitis B. Los pacientes deben ser informados de que no existen evidencias de que el tenofovir disoproxilo fumarato prevenga el riesgo de transmisión del VHB a otras personas mediante contacto sexual o exposición a sangre. Deben continuar aplicando las medidas preventivas adecuadas.

Uso concomitante con otros medicamentos

• Viread no debe usarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.
• Viread no debe usarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo.
• No se recomienda el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terapia triple con nucleósidos/nucleótidos

Se han notificado informes de alta frecuencia de fracaso virológico y aparición de resistencia en etapas tempranas en pacientes con VIH cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina, administrados una vez al día.

Efecto sobre los riñones y huesos en adultos

Efecto sobre la función renal

El tenofovir se elimina principalmente por los riñones. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en la práctica clínica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función renal

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y verificar la función renal (aclaramiento de creatinina y nivel de fósforo en suero) entre 2 y 4 semanas después del inicio del tratamiento, a los 3 meses de tratamiento y luego cada 3-6 meses en pacientes sin factores de riesgo de alteraciones renales. En pacientes con mayor riesgo de disfunción renal, se deben realizar controles más frecuentes de la función renal.

Tratamiento de enfermedades renales

Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min, en cualquier paciente adulto que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, se debe realizar una reevaluación de la función renal dentro de la primera semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). También se debe considerar la necesidad de suspender el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o niveles de fósforo en suero < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Se debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos actuales o recientes (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2). Si no es posible evitar la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos, se debe verificar la función renal semanalmente.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio del uso de dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o de varios AINE en pacientes que recibían tenofovir disoproxilo fumarato y en pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. En caso de uso concomitante de Viread con AINE, la función renal debe controlarse adecuadamente.

Se ha observado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes que reciben tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir o cobicistato. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la función renal en estos pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con factores de riesgo de disfunción renal, se debe evaluar cuidadosamente el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de proteasa potenciado.

No se han realizado evaluaciones clínicas del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes que reciben medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo proteínas transportadoras de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir — un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas renales pueden estar implicadas en la secreción tubular y en parte en la eliminación renal del tenofovir y el cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas transportadoras hOAT 1 y 3 o MRP 4, puede alterarse con la administración concomitante. A menos que sea absolutamente necesario, no se recomienda el uso concomitante de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal. Si no puede evitarse tal combinación, se debe verificar semanalmente la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función renal

La seguridad renal del tenofovir disoproxilo fumarato ha sido estudiada muy limitadamente en adultos con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min).

Pacientes adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis

Existen datos limitados sobre la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con disfunción renal. Por lo tanto, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse solo cuando el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos potenciales. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con insuficiencia renal aguda (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis. Si no hay alternativas terapéuticas, se debe ajustar el intervalo de dosificación y realizar un monitoreo cuidadoso de la función renal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Efecto sobre los huesos

Las anomalías óseas, como la osteomalacia, que pueden manifestarse como dolor óseo persistente o progresivo y que rara vez pueden provocar fracturas, pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal inducida por el tenofovir disoproxilo (véase la sección «Reacciones adversas»).

En pacientes infectados por el VIH o el VHB, en estudios controlados aleatorizados de hasta 144 semanas de duración, se observó una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»). Generalmente, tras la interrupción del tratamiento, la DMO volvía a aumentar.

En otros estudios (prospectivos y cruzados), la mayor disminución de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasa potenciado.

En general, dadas las anomalías óseas asociadas con el tenofovir disoproxilo y los datos limitados a largo plazo sobre el impacto del tenofovir disoproxilo fumarato en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se debe considerar la posibilidad de regímenes terapéuticos alternativos en pacientes con osteoporosis o antecedentes de fracturas óseas. Si se sospecha de anomalías óseas, se deben obtener las consultas especializadas adecuadas.

Efecto sobre los riñones y huesos en la población pediátrica

Existen incertidumbres relacionadas con los efectos a largo plazo de la toxicidad renal y ósea. Además, la reversibilidad de la toxicidad renal no puede establecerse completamente. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para evaluar adecuadamente, de forma individual, el balance beneficio/riesgo del tratamiento, tomar decisiones sobre el monitoreo adecuado durante el tratamiento (incluyendo la posibilidad de suspender el tratamiento) y considerar la necesidad de suplementos dietéticos.

Efecto sobre los riñones

En estudios clínicos en niños infectados por el VIH de 2 a < 12 años de edad, se notificaron reacciones adversas renales asociadas con tubulopatía renal proximal (véanse las secciones «Características de uso» y «Farmacodinámica»).

Monitoreo de la función renal

La función renal (aclaramiento de creatinina y fósforo en suero) debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y monitorearse durante el mismo, como en adultos (véase más arriba).

Tratamiento de alteraciones renales

Si el nivel de fósforo en suero se confirma en < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, la función renal debe evaluarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). En caso de sospecha o detección de anomalías renales, se debe consultar a un nefrólogo para considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Véanse las recomendaciones anteriores para adultos.

Insuficiencia renal

No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración»); por lo tanto, no debe administrarse a estos pacientes pediátricos. En niños que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, el tratamiento debe suspenderse.

Efecto sobre los huesos

Viread puede causar disminución de la DMO. El impacto de los cambios en la DMO asociados con el tenofovir disoproxilo fumarato sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fracturas es incierto (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si se detectan o sospechan anomalías óseas en niños, se debe consultar a un endocrinólogo y/o nefrólogo.

Enfermedades hepáticas

Los datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes con trasplante hepático son muy limitados.

Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y puntuación > 9 según la clasificación Child-Pugh-Turcotte son limitados. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves hepáticas y renales. Por lo tanto, en esta población de pacientes, los parámetros hepatobiliares y renales deben controlarse con mayor atención.

Exacerbación de la hepatitis

Exacerbación durante el tratamiento. Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis crónica tipo B son relativamente frecuentes y se caracterizan por un aumento temporal de la alanina aminotransferasa (ALT) en suero. Tras el inicio del tratamiento antiviral, en algunos pacientes el nivel de ALT en suero puede aumentar (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT en suero generalmente no se asocian con aumento de bilirrubina en suero ni descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis hepática tienen un mayor riesgo de descompensación hepática tras una exacerbación de la hepatitis y, por lo tanto, deben observarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Exacerbación tras la interrupción del tratamiento. También se han notificado casos de hepatitis aguda en pacientes que interrumpieron el tratamiento de la hepatitis B. Las exacerbaciones tras el tratamiento generalmente están asociadas con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría son autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, incluyendo casos fatales. Durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento de la hepatitis B, se debe controlar mensualmente el estado funcional hepático mediante parámetros clínicos y de laboratorio. Si es necesario, puede reiniciarse el tratamiento de la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento, ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las exacerbaciones de la hepatitis son particularmente graves y a veces fatales.

Infección concomitante con hepatitis C o D. No existen datos sobre la eficacia del tenofovir en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis C o D.

Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B. Debido al riesgo de resistencia al VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse a pacientes con infección concomitante VIH/VHB solo como parte de un régimen combinado antirretroviral adecuado. Los pacientes con antecedentes previos de alteraciones hepáticas, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada (TAR), y deben observarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el aumento del nivel de ALT puede ser parte del proceso de eliminación en pacientes con hepatitis B durante el tratamiento con tenofovir (véase más arriba «Exacerbación de la hepatitis»).

Uso con ciertos antivirales para el virus de la hepatitis C

Cuando se usa tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se observa un aumento de la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se combina con un régimen de tratamiento del VIH que incluye tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistato). No se ha establecido la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales del uso concomitante de ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxilo fumarato, administrado en combinación con un inhibidor de proteasa del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con mayor riesgo de alteración de la función renal. Los pacientes que reciban ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir junto con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa del VIH potenciado deben controlarse para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato.

Parámetros de masa corporal y metabolismo

Durante la terapia antirretroviral, en pacientes puede observarse aumento de la masa corporal y niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados tanto con el tratamiento como con el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, en algunos casos hay evidencia del impacto del tratamiento, mientras que respecto al aumento de masa corporal no hay pruebas sustanciales relacionadas con ningún tratamiento específico. El control de lípidos y glucosa en sangre se realiza según las recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse clínicamente.

Disfunción mitocondrial por exposición in utero

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan daño mitocondrial de grado variable, inducido principalmente por la estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos en edad temprana expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o en el período posnatal. Esto afecta principalmente a regímenes que incluyen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos fenómenos fueron generalmente transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas posteriores (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente, no se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estos resultados deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos asociados con alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas, in utero. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede causar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Típicamente, estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos típicos incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrar tratamiento.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune) que se desarrollan en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad varía mucho y estos fenómenos pueden observarse varios meses tras el inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con VIH avanzado y/o exposición prolongada a TAR. Los pacientes deben consultar a su médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada

El uso de tenofovir disoproxilo no ha sido estudiado en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada suelen tener función renal disminuida, por lo que debe tenerse precaución al administrar tenofovir disoproxilo fumarato a estos pacientes.

Sustancias auxiliares

Viread en comprimidos recubiertos con película de 300 mg contiene monohidrato de lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total o trastorno de absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, es «exento de sodio» en general.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Una gran cantidad de datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas (más de 1000 embarazos completados) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato. Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos sobre la función reproductiva. El uso de tenofovir disoproxilo fumarato durante el embarazo es posible si es necesario.

Según datos publicados, la exposición al tenofovir disoproxilo en el tercer trimestre del embarazo reduce el riesgo de transmisión del VHB de la madre al niño si la madre toma tenofovir disoproxilo además de inmunoglobulina contra la hepatitis B y la vacuna contra la hepatitis B, que se administra al niño.

En tres ensayos clínicos controlados, 327 mujeres embarazadas con infección crónica por VHB recibieron tenofovir disoproxilo fumarato una vez al día desde la semana 28 a la 32 de embarazo y hasta 1-2 meses después del parto; se observó a las mujeres y sus lactantes durante 12 meses tras el parto. En estos estudios no se notificaron problemas de seguridad.

Lactancia

En general, si el recién nacido recibe una profilaxis adecuada contra la hepatitis B tras el nacimiento, una madre con hepatitis B puede amamantar a su hijo.

El tenofovir penetra en la leche materna en cantidades muy pequeñas; el impacto del medicamento en el niño a través de la leche materna se considera insignificante. Aunque los datos a largo plazo son limitados, no hay notificaciones de efectos adversos en lactantes amamantados; las madres infectadas por el VHB que toman tenofovir disoproxilo fumarato pueden amamantar a sus hijos.

Para prevenir la transmisión del VIH a los lactantes, no se recomienda la lactancia materna a madres infectadas por el VIH.

Fertilidad

La cantidad de datos clínicos sobre el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad es limitada. Según estudios en animales, no se observó efecto adverso del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Los pacientes deben ser informados de que durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH y/o hepatitis B crónica.

Dosificación

VIH-1 y hepatitis B crónica

Adultos y niños de 12 a < 18 años con peso corporal ≥ 35 kg

La dosis recomendada para el tratamiento del VIH o de la hepatitis B crónica es de 1 comprimido una vez al día, administrado por vía oral con alimentos.

La decisión sobre el tratamiento de pacientes pediátricos (niños de 12 a < 18 años) debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de las necesidades individuales del paciente y de las recomendaciones pediátricas vigentes sobre el tratamiento, incluyendo la información histológica basal. Las ventajas de la supresión viral prolongada mediante un tratamiento continuo deben valorarse frente al riesgo asociado con un tratamiento prolongado, incluyendo la aparición de resistencia del virus de la hepatitis B y la incertidumbre sobre el efecto tóxico sobre huesos y riñones con un tratamiento a largo plazo (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

El nivel de ALT en suero debe estar elevado de forma persistente durante al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática compensada debido a hepatitis B crónica HBeAg-positiva, y durante al menos 12 meses en pacientes con enfermedad HBeAg-negativa.

Duración del tratamiento en adultos y niños con hepatitis B crónica

La duración óptima del tratamiento no se conoce. Los criterios para la interrupción del tratamiento pueden ser:

• el tratamiento de pacientes HBeAg-positivos sin cirrosis debe continuar al menos 12 meses tras la confirmación de la seroconversión HBe (desaparición del antígeno del virus de la hepatitis B y del ADN del virus de la hepatitis B con detección de anti-HBe en dos muestras de suero consecutivas con un intervalo de 3–6 meses entre ellas) o hasta la seroconversión de HBs, o hasta la pérdida de eficacia (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Tras la interrupción del tratamiento, se debe monitorear regularmente los niveles de ALT y ADN del virus de la hepatitis B en suero para detectar posibles recaídas tardías de la viremia;
• el tratamiento de pacientes HBeAg-negativos sin cirrosis debe continuar al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta la aparición de signos de pérdida de eficacia del tratamiento. También puede considerarse la interrupción del tratamiento tras alcanzar una supresión viral estable (es decir, durante al menos 3 años), siempre que se realice un control regular de los niveles de ALT y ADN del VHB en suero tras la interrupción del tratamiento para detectar posibles recaídas tardías del virus. En caso de tratamiento prolongado que dure más de 2 años, se recomienda realizar revisiones periódicas del tratamiento para confirmar que la terapia elegida sigue siendo adecuada para el paciente.

No se recomienda interrumpir el tratamiento en adultos con enfermedad hepática descompensada o cirrosis.

Dosificación omitida

Si el paciente olvida tomar la dosis programada de Viread y no han transcurrido más de 12 horas desde el momento en que debió haberla tomado, debe tomar el medicamento tan pronto como sea posible con alimentos y luego continuar con su horario habitual. Si el paciente olvida tomar la dosis programada de Viread y han transcurrido más de 12 horas, es decir, si ya casi es hora de tomar la siguiente dosis, no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras tomar Viread, debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión de Viread, no es necesario tomar otra tableta.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. Actualmente no existen datos que permitan hacer recomendaciones sobre la dosificación en pacientes de 65 años o más (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal. El tenofovir se elimina del organismo a través de la orina, por lo que los pacientes con disfunción renal están expuestos a niveles más elevados de tenofovir.

Adultos. Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en adultos con alteraciones renales moderadas y graves (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) son limitados, y no se ha evaluado la seguridad a largo plazo en pacientes con alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min). Por esta razón, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse a pacientes con alteraciones renales solo si se considera que el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo. Se recomienda ajustar el intervalo de dosificación en adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluyendo pacientes sometidos a hemodiálisis.

Alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min). Datos limitados procedentes de estudios clínicos en pacientes con alteraciones renales leves apoyan la administración de tenofovir disoproxilo fumarato una vez al día.

Alteraciones renales moderadas (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min). La administración de 1 comprimido de Viread cada 48 horas es posible basándose en simulaciones farmacocinéticas de dosis única en sujetos VIH-negativos y no infectados por el virus de la hepatitis B con diversos grados de alteración renal, incluyendo insuficiencia renal terminal que requiere hemodiálisis. Sin embargo, esta dosificación no ha sido confirmada en estudios clínicos. Por ello, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal en estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes sometidos a hemodiálisis. No puede aplicarse un ajuste de dosis adecuado debido a la falta de un comprimido con otro contenido activo; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en este grupo de pacientes. Si no existe un tratamiento alternativo, puede considerarse la administración con intervalos prolongados de la siguiente manera:

• en alteraciones renales graves: 1 comprimido de Viread cada 72–96 horas (dos veces por semana);
• en pacientes sometidos a hemodiálisis: 1 comprimido de Viread cada 7 días tras finalizar la sesión de hemodiálisis*.

* En general, una vez por semana, suponiendo 3 sesiones de hemodiálisis por semana, de aproximadamente 4 horas cada una, o tras 12 horas de hemodiálisis acumulada.

Estos ajustes de intervalo de dosis no han sido confirmados en estudios clínicos. Las simulaciones sugieren que un intervalo prolongado de dosificación con Viread en comprimidos recubiertos con película no es óptimo y podría provocar mayor toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Por esta razón, debe monitorizarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Farmacocinética»).

No pueden hacerse recomendaciones sobre la dosificación para pacientes con aclaramiento < 10 ml/min que no estén sometidos a hemodiálisis.

niños. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteraciones de la función renal (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones hepáticas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas (ver secciones «Propiedades farmacológ游戏副本

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

VIH-1 y hepatitis B. Se han notificado raramente casos de alteraciones renales, insuficiencia renal y casos poco frecuentes de tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que en ocasiones han conducido a anomalías óseas (raramente fracturas) en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato. En pacientes que toman Viread se recomienda el control de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

VIH-1. Se esperan reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en aproximadamente un tercio de los pacientes. Estos efectos suelen ser trastornos gastrointestinales de intensidad leve a moderada. Aproximadamente el 1 % de los pacientes adultos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el tratamiento debido a efectos gastrointestinales.

Hepatitis B. Se esperan reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (principalmente leves) en aproximadamente el 25 % de los pacientes. En estudios clínicos con pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, la reacción adversa más frecuente con tenofovir disoproxilo fumarato fue la náusea (5,4 %).

Se han notificado casos de empeoramiento grave de la hepatitis en pacientes que recibieron tratamiento, así como en pacientes que interrumpieron el tratamiento para la hepatitis B (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla resumida de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato se basa en datos de seguridad obtenidos durante estudios clínicos y análisis poscomercialización. Todas las reacciones adversas se indican en la tabla 2.

Estudios clínicos de VIH-1. La evaluación de reacciones adversas según los datos del estudio clínico de VIH-1 se basa en los resultados de dos estudios en los que 653 pacientes previamente tratados recibieron tenofovir disoproxilo fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 24 semanas, así como en datos de un estudio controlado comparativo doble ciego en el que 600 pacientes sin tratamiento previo recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) junto con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

Estudios clínicos de hepatitis B. La evaluación de reacciones adversas según los datos del estudio clínico de hepatitis B se basa principalmente en los resultados de dos estudios controlados comparativos doble ciego en los que 641 pacientes adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) diariamente (n = 426) o adefovir dipivoxilo 10 mg diariamente (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas durante 384 semanas de tratamiento continuo fueron consistentes con el perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato. Tras una disminución inicial de aproximadamente 4,9 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (según la fórmula de modificación de la dieta en enfermedades renales [MDRD]) tras las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa anual de disminución de la función renal respecto al valor basal en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fue de 1,41 ml/min por año (según la fórmula de Cockcroft-Gault) y 0,74 ml/min/1,73 m² por año (según la fórmula MDRD).

Pacientes con enfermedad hepática descompensada. El perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio controlado activo doble ciego (GS-US-174-0108), en el que pacientes adultos recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45), emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22) durante 48 semanas.

En el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, el 7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, y en el 9 % se observó un aumento confirmado de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o un nivel confirmado de fosfato sérico < 2 mg/dl hasta la semana 48. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo combinado de tenofovir y el grupo de entecavir. A las 168 semanas, la intolerancia se observó en el 16 % (7 de 45) de los pacientes del grupo de tenofovir disoproxilo fumarato, en el 4 % (2 de 45) del grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y en el 14 % (3 de 22) del grupo de entecavir. Un aumento confirmado de creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o un nivel confirmado de fosfato sérico < 2 mg/dl se observó en el 13 % (6 de 45) de los pacientes del grupo de tenofovir disoproxilo fumarato, en el 13 % (6 de 45) del grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y en el 9 % (2 de 22) del grupo de entecavir.

A la semana 168, en esta población de pacientes con enfermedad hepática descompensada, la tasa de mortalidad fue del 13 % (6 de 45) en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato, del 11 % (5 de 45) en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y del 14 % (3 de 22) en el grupo de entecavir. La frecuencia de aparición de carcinoma hepatocelular fue del 18 % (8 de 45) en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato, del 7 % (3 de 45) en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y del 9 % (2 de 22) en el grupo de entecavir.

Se ha notificado que los sujetos con una puntuación alta según la clasificación Child-Pugh-Turcotte al inicio tienen un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con hepatitis B crónica resistentes a lamivudina. No se identificaron nuevas reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato en un estudio aleatorizado doble ciego (GS-US-174-0121), en el que 280 pacientes resistentes a lamivudina recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (n = 139) durante 240 semanas.

Las reacciones adversas con relación potencial (al menos posibles) al tratamiento se indican a continuación por clases de órganos y sistemas y frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas por frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 2:

Tabla resumida de reacciones adversas asociadas con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato, basada en estudios clínicos y análisis poscomercialización

1 La reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía proximal renal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.

2 La reacción adversa se identificó durante el seguimiento poscomercialización, pero no se observó durante los estudios controlados aleatorizados ni en el programa de acceso ampliado al tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en estudios controlados aleatorizados y en el programa de acceso ampliado (n = 7319).

3 La frecuencia de esta reacción adversa se estimó a partir de datos de seguridad obtenidos en diversos estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B. Véanse también las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas».

Descripción de reacciones adversas individuales

VIH-1 y hepatitis B.

Insuficiencia renal. Dado que el medicamento Viread puede causar disfunción renal, se recomienda el control de la función renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Resumen del perfil de seguridad»). La tubulopatía proximal renal generalmente mejoró o se resolvió tras la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes la disminución del aclaramiento de creatinina no se detuvo completamente, a pesar de la suspensión del tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de disfunción renal, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante nefrotóxico) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, incluso tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de tenofovir disoproxilo, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Los pacientes con factores predisponentes, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que causan acidosis láctica, tienen un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, a veces con desenlace fatal.

VIH-1.

Alteraciones metabólicas. La masa corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre, pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo transcurrido hasta la aparición de la enfermedad fue muy variable y estos fenómenos pueden observarse varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo generalizados, enfermedad por VIH avanzada o exposición prolongada a la TAR. La frecuencia de este evento es desconocida (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Hepatitis B.

Exacerbación de la hepatitis durante el tratamiento. En estudios con pacientes que no habían recibido previamente análogos nucleósidos, se observó un aumento de los niveles de ALT durante el tratamiento hasta 10 veces o más por encima del LSN (límite superior normal) y hasta 2 veces o más por encima del nivel inicial en el 2,6 % de los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. El aumento de ALT tuvo un tiempo medio de aparición de 8 semanas y se controló con tratamiento continuado. En la mayoría de los casos, estos aumentos de ALT se asociaron con una reducción previa o coincidente de ≥ 2 log₁₀ copias/ml de la carga viral. Durante el tratamiento, se recomienda el control de la función hepática (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la suspensión del tratamiento de la hepatitis B en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, se han observado signos clínicos y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Uso en niños

VIH-1.

Las reacciones adversas se evaluaron en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-104-0321) con 87 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (de 12 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 48 semanas (véase la sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas observadas en pacientes de 12 a < 18 años que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (véanse las secciones «Tabla resumida de reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

En niños infectados por el VIH-1, los índices Z de densidad mineral ósea (DMO) observados durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con placebo.

En el estudio GS-US-104-0352, 8 de 89 pacientes pediátricos (9,0 %) que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato (durante un promedio de 331 semanas) interrumpieron el tratamiento por efectos adversos renales. Cinco pacientes (5,6 %) presentaron resultados de laboratorio clínicamente compatibles con tubulopatía renal proximal, 4 de los cuales suspendieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Los valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) en siete pacientes oscilaron entre 70 y 90 ml/min/1,73 m². En tres de ellos se observó una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada, que mejoró tras la interrupción del medicamento.

Hepatitis B crónica.

Las reacciones adversas se evaluaron en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0115) con 106 pacientes pediátricos de 12 a < 18 años con hepatitis B crónica que recibieron tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) durante 72 semanas, y en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0144) con 89 pacientes de 2 a < 12 años con hepatitis B crónica que recibieron tenofovir disoproxilo (n = 60) o placebo (n = 29) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (véanse las secciones «Tabla resumida de reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Se observó una disminución de la DMO en niños infectados por el VHB de 12 a < 18 años. El índice Z de DMO observado en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fue comparable al de pacientes que recibieron placebo (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Otros grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal reducida, por lo que se debe tener precaución al tratar a esta población con tenofovir disoproxilo fumarato (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede causar nefrotoxicidad, se recomienda controlar la función renal en todos los pacientes adultos con insuficiencia renal que toman Viread (véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con disfunción renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Instrucciones de uso»).

Si experimenta reacciones adversas, comuníquese con su médico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Si tiene preguntas sobre la seguridad del medicamento, comuníquese con el representante del solicitante:

Representación de la empresa Delta Medical Promotions AG

08132, Ucrania, región de Kiev,

distrito de Kiev-Sviatoshyn, ciudad de Vishnevo, calle Chornovola, 43.

Tel.: 044 593 33 55

Fax: 044 593 33 54

Correo electrónico: [email protected]

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos en frascos de polietileno con tapa de seguridad a prueba de niños. Un frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Gilead Sciences Ireland UC / Gilead Sciences Ireland UC.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irlanda / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.