TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TENOFIR DISOPROXILO FUMARATO (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Composición:

Principio activo: tenofovir disoproxilo;

1 comprimido recubierto con película contiene 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo;

Excipientes: almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, Opadry White (Y-1-7000).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco, con el grabado «TDF» en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios antivirales para administración sistémica. Inhibidores análogos nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa.

Código ATC J05A F07.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El tenofovir disoproxilo fumarato es la sal fumarato de un profármaco, el tenofovir disoproxilo. El tenofovir disoproxilo se absorbe y se convierte en la sustancia activa tenofovir, que es un análogo del monofosfato de nucleósido (nucleótido). Posteriormente, el tenofovir se transforma en su metabolito activo, el tenofovir difosfato, mediante enzimas celulares constitutivamente expresadas. El tenofovir difosfato tiene una semivida intracelular de 10 horas en estado activado y de 50 horas en estado de reposo en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs). El tenofovir difosfato inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB mediante competencia directa con el sustrato natural desoxirribonucleótido y terminación de la cadena de ADN tras su incorporación al ADN. El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β y γ. En ensayos in vitro, el tenofovir, a concentraciones de hasta 300 µmol/l, no afectó el síntesis del ADN mitocondrial ni la formación de ácido láctico.

Datos relativos al virus del VIH.

Actividad antiviral frente al VIH in vitro. La concentración de tenofovir necesaria para inhibir en un 50 % (CE50) el cepa de laboratorio de tipo salvaje VIH-1IIIB es de 1–6 µmol/l en líneas celulares linfoides y de 1,1 µmol/l frente a cepas principales del subtipo B del VIH-1 en PBMCs. El tenofovir también es activo frente a los subtipos A, C, D, E, F, G y O del VIH-1 y frente al VIHBaL en monocitos/macrófagos primarios. El tenofovir muestra actividad in vitro frente al VIH-2 con una CE50 de 4,9 µmol/l en células MT-4.

Resistencia. Se han seleccionado in vitro y en algunos pacientes cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al tenofovir y la mutación K65R en la transcriptasa inversa. Se debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes previamente tratados con antirretrovirales que presenten cepas con la mutación K65R (ver sección «Propiedades especiales de uso»). Además, la sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 conduce a un bajo nivel de reducción de sensibilidad al tenofovir.

En estudios clínicos en pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad anti-VIH del tenofovir disoproxilo (fumarato) a una dosis de 245 mg frente a cepas del VIH-1 resistentes a inhibidores de nucleósidos. Los resultados obtenidos indican que los pacientes con VIH que presentan 3 o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir disoproxilo (como fumarato) a dosis de 245 mg.

Datos relativos al virus de la hepatitis B (VHB).

Actividad antiviral frente al VHB in vitro. La actividad antiviral in vitro del tenofovir frente al VHB se evaluó en la línea celular HepG2 2.2.15. Los valores de CE50 para el tenofovir oscilaron entre 0,14 y 1,5 µmol/l, mientras que los valores de CC50 (concentración citotóxica al 50 %) fueron > 100 µmol/l.

Resistencia. No se han identificado mutaciones del VHB asociadas con resistencia al tenofovir disoproxilo fumarato. En ensayos celulares, las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtV173L, rtL180M y rtM204I/V, asociadas con resistencia a lamivudina y telbivudina, mostraron sensibilidad al tenofovir con un cambio de 0,7–3,4 veces respecto a la sensibilidad del virus «salvaje». Las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V y rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, mostraron sensibilidad al tenofovir con un cambio de 0,6–6,9 veces respecto a la sensibilidad del virus «salvaje». Las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtA181V y rtN236T, asociadas con resistencia a adefovir, mostraron sensibilidad al tenofovir con un cambio de 2,9–10 veces respecto a la sensibilidad del virus «salvaje». Los virus con la mutación rtA181T permanecieron sensibles al tenofovir, con valores de CE50 de 1,5 veces respecto a la sensibilidad del virus «salvaje».

La eficacia del tenofovir disoproxilo en enfermedades compensadas y descompensadas se ha demostrado mediante respuestas virológicas, bioquímicas y serológicas en adultos con hepatitis B crónica HBeAg-positiva y HBeAg-negativa. Los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo incluyeron aquellos sin tratamiento previo, pacientes previamente tratados con lamivudina, adefovir dipivoxil, así como pacientes con mutaciones de resistencia basales a lamivudina y/o adefovir dipivoxil. La eficacia también se ha demostrado mediante respuestas histológicas en pacientes compensados.

Farmacocinética

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster hidrosoluble de un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato.

Absorción

Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato a pacientes infectados por el VIH, este se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. Tras la administración repetida de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos en pacientes infectados por el VIH, los valores medios (coeficiente de variación, % [CV, %]) de Cmax, AUC0 y Cmin del tenofovir fueron 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng×h/ml y 64,4 (39,4 %) ng/ml, respectivamente. La concentración máxima de tenofovir en suero se observa dentro de la primera hora tras la administración en ayunas y dentro de las 2 horas si se toma con alimentos. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en ayunas, la biodisponibilidad fue aproximadamente del 25 %. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumentó la biodisponibilidad oral, incrementando el valor de AUC del tenofovir aproximadamente un 40 % y el Cmax aproximadamente un 14 %. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumarato tras una comida rica en grasas, el valor mediano de Cmax en suero osciló entre 213 y 375 ng/ml. Sin embargo, la ingesta de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ligeros no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética del tenofovir.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, el tenofovir se distribuye a muchos tejidos, con concentraciones más altas observadas en riñones, hígado y contenido intestinal (estudios preclínicos). La unión in vitro del tenofovir a las proteínas plasmáticas o suero fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml.

Biotransformación

Los estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir disoproxilo fumarato ni el tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, a concentraciones mucho más altas (aproximadamente 300 veces más altas) que las observadas in vivo, el tenofovir no inhibió el metabolismo de fármacos in vitro mediado por ninguna de las isoformas principales de CYP450 humana implicadas en la biotransformación de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). El tenofovir disoproxilo fumarato a una concentración de 100 µmol/l no afectó a ninguna isoforma de CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una disminución leve (6 %), aunque estadísticamente significativa, del metabolismo del sustrato de CYP1A1/2. Dados estos datos, las interacciones clínicamente significativas entre el tenofovir disoproxilo fumarato y fármacos metabolizados por CYP450 son poco probables.

Eliminación

El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema de transporte tubular activo, con aproximadamente el 70–80 % de la dosis excretada sin cambios en la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total es aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min); el aclaramiento renal es aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante de la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, la semivida terminal del tenofovir oscila entre 12 y 18 horas.

Los estudios han demostrado que el tenofovir entra en la célula tubular proximal mediante los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y sale hacia la orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Linealidad/no linealidad

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no dependieron de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en el rango de 75 a 600 mg y no se vieron afectados por la administración repetida a ningún nivel de dosis.

Edad

No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Sexo

Los datos limitados sobre la farmacocinética del tenofovir en mujeres indican que el factor sexo no tiene un impacto significativo.

Pertenencia étnica

La farmacocinética en diferentes grupos étnicos no ha sido estudiada específicamente.

Uso en niños y adolescentes

VIH-1. Los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario del tenofovir se evaluaron en 8 pacientes adolescentes infectados por el VIH, de 12 a < 18 años de edad, con peso corporal ≥ 35 kg. El valor medio (± DE) de Cmax fue 0,38±0,13 µg/ml y el de AUCtau fue 3,39±1,22 µg×h/ml. La exposición al tenofovir en pacientes adolescentes que recibieron diariamente 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) fue similar a la exposición en pacientes adultos que recibieron diariamente 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato).

Hepatitis B crónica. El efecto en estado estacionario del tenofovir en pacientes infectados por el VHB (de 12 a < 18 años de edad) que recibieron una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) fue similar al observado en adultos que recibieron una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato).

No se han realizado estudios farmacológicos en niños menores de 12 años, incluyendo aquellos con alteraciones de la función renal.

Alteraciones de la función renal

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir se determinaron tras una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo administrada a 40 pacientes no infectados por el VIH ni por el VHB con alteraciones de la función renal de diversos grados, definidas según el valor basal del aclaramiento de creatinina (CrCl) (función renal normal: CrCl > 80 ml/min; alteración leve: CrCl 50–79 ml/min; alteración moderada: CrCl 30–49 ml/min; alteración grave: CrCl 10–29 ml/min). En comparación con pacientes con función renal normal (CrCl > 80 ml/min), la exposición media (% CV) al tenofovir aumentó de 2185 (12 %) ng×h/ml a 3064 (30 %) ng×h/ml, 6009 (42 %) ng×h/ml y 15985 (45 %) ng×h/ml en pacientes con alteraciones leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente. Se espera que el aumento del intervalo entre dosis conduzca a concentraciones plasmáticas máximas más altas y niveles Cmin menores en pacientes con alteraciones de la función renal en comparación con pacientes con función renal normal. El significado clínico de esto es desconocido.

En pacientes con insuficiencia renal terminal (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, la concentración de tenofovir entre sesiones aumentó significativamente durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1032 ng/ml y un valor medio de AUC0-48h de 42857 ng×h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo entre dosis de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) en pacientes con CrCl < 50 ml/min y en pacientes con ESRD que requieran diálisis (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes sometidos a hemodiálisis (CrCl < 10 ml/min) ni en pacientes con ESRD cuyo estado se controle mediante diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos sobre recomendaciones de dosificación (ver secciones «Propiedades especiales de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática

Se administró una dosis única de tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por el VIH ni por el VHB con diversos grados de alteración de la función hepática, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no variaron significativamente en pacientes con alteraciones hepáticas, lo que indica que no es necesaria la ajuste de dosis. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ del tenofovir fueron 223 (34,8 %) ng/ml y 2050 (50,8 %) ng×h/ml, respectivamente, en personas sin alteraciones hepáticas, 289 (46,0 %) ng/ml y 2310 (43,5 %) ng×h/ml en personas con alteraciones hepáticas moderadas, y 305 (24,8 %) ng/ml y 2740 (44,0 %) ng×h/ml en personas con alteraciones hepáticas graves.

Farmacocinética intracelular

En células mononucleares de sangre periférica humana no proliferativas, la semivida del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMCs estimuladas con fitohemaglutinina es de aproximadamente 10 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infección por VIH-1

El medicamento se indica para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

El medicamento se indica para el tratamiento de adolescentes infectados por VIH-1 de 12 a < 18 años de edad con resistencia a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) o toxicidad que excluya el uso de medicamentos de primera línea.

La selección del medicamento para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 previamente tratados con medicamentos antirretrovirales debe basarse en datos individuales de pruebas de resistencia viral y/o antecedentes de tratamiento del paciente.

Hepatitis B

El medicamento está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, elevación persistente de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis (véase la sección «Farmacodinamia»);
• confirmación de hepatitis B resistente a lamivudina (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»);
• enfermedad hepática descompensada (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

El medicamento está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a < 18 años de edad con:

• enfermedad hepática compensada, evidencia de enfermedad inmune activa, es decir, replicación viral activa, elevación persistente de los niveles séricos de ALT y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Edad pediátrica inferior a 12 años.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Considerando los resultados de experimentos in vitro y la vía conocida de eliminación del tenofovir, se puede concluir que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre el tenofovir y otros medicamentos es baja.

No se recomienda la administración concomitante. El medicamento no debe administrarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida.

El medicamento no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo.

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina (véase la sección «Instrucciones de uso» y la tabla 1).

Medicamentos eliminados por los riñones. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reduzcan la filtración renal o compitan por la secreción tubular activa a través de las proteínas de transporte hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar la concentración sérica de tenofovir y/o de los medicamentos administrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato junto con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente. Por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2 (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Dado que la tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda una vigilancia especial si se administra junto con tenofovir disoproxil fumarato.

Otras interacciones. Las interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato y otros medicamentos se presentan a continuación en la tabla 1 (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»).

Tabla 1. Interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato y otros medicamentos

1 Datos obtenidos con la administración concomitante de ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con un intervalo de 12 horas) produjo resultados similares.

2 Metabolito circulante predominante del sofosbuvir.

3 El estudio se realizó con una dosis adicional de voxilaprevir de 100 mg para alcanzar exposiciones a voxilaprevir comparables a las esperadas en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C.

Estudios realizados con otros medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se administró concomitantemente con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus y el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinilestradiol.

El tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad del tenofovir (ver sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Generales

Antes de iniciar la terapia con tenofovir disoproxilo fumarato, se debe ofrecer un análisis de anticuerpos frente al VIH a todos los pacientes infectados por el VHB (véanse más adelante las secciones «Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B»).

VIH‑1. Dado que no se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante un medicamento antirretroviral reduzca significativamente el riesgo de transmisión por vía sexual, no puede descartarse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Hepatitis B crónica. Los pacientes deben informarse de que no existen pruebas de que el tenofovir disoproxilo fumarato prevenga el riesgo de transmisión del VHB a otras personas mediante contacto sexual o exposición a la sangre. Deben continuar adoptándose medidas preventivas adecuadas.

Uso concomitante con otros medicamentos

• No debe usarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.
• No debe usarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo.
• No se recomienda el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40-60 % de la exposición sistémica a la didanosina, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas asociadas con la didanosina. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. El uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). Una dosis reducida (250 mg) de didanosina administrada junto con tenofovir disoproxilo fumarato se ha asociado con informes de alta frecuencia de fracaso virológico en varios estudios de combinaciones para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Terapia triple con nucleósidos/nucleótidos

Se han notificado informes de alta frecuencia de fracaso virológico y aparición de resistencia precoz en pacientes con VIH cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina con una frecuencia de administración de una vez al día.

Efectos sobre el riñón y los huesos en adultos

Efectos sobre la función renal

El tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de los niveles de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en la práctica clínica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Control de la función renal

Se recomienda calcular la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y verificar la función renal (depuración de creatinina y nivel de fósforo en suero) a las 2-4 semanas de tratamiento, a los 3 meses de tratamiento y luego cada 3-6 meses en pacientes sin factores de riesgo de alteración de la función renal. En pacientes con riesgo aumentado de alteración de la función renal, se debe realizar un control más frecuente de la función renal.

Tratamiento de enfermedades renales

Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la depuración de creatinina disminuye a < 50 ml/min, se debe realizar una nueva evaluación de la función renal dentro de la semana en cualquier paciente que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo la determinación de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosuria (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). También debe considerarse la necesidad de suspender el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min o niveles de fósforo en suero < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). La interrupción del tratamiento también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos usados concomitantemente o recientemente (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2). Si no puede evitarse el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y medicamentos nefrotóxicos, debe controlarse la función renal semanalmente.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o de varios AINE en pacientes que recibían tenofovir disoproxilo fumarato y en pacientes con factores de riesgo de alteración de la función renal. En caso de uso concomitante del medicamento con AINE, debe controlarse adecuadamente la función renal.

Se ha registrado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasas potenciado con ritonavir o cobicistat. Debe realizarse un control cuidadoso de la función renal en estos pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con factores de riesgo de alteración de la función renal, debe evaluarse cuidadosamente el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de proteasas potenciado.

No se han realizado evaluaciones clínicas del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes que reciben medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir, un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas de transporte renal podrían ser responsables de la secreción tubular y parcialmente de la eliminación renal del tenofovir y el cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, podría alterarse con la administración concomitante. A menos que sea absolutamente necesario, no se recomienda el uso concomitante de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal. Si no puede evitarse dicho uso, debe controlarse la función renal semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función renal

La seguridad renal con tenofovir disoproxilo fumarato ha sido estudiada de forma muy limitada en adultos con alteraciones de la función renal (ClCr < 80 ml/min).

Adultos con ClCr < 50 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis

Existen datos limitados sobre la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con alteraciones de la función renal. Por lo tanto, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse solo cuando el beneficio esperado supere los riesgos potenciales. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con insuficiencia renal aguda (ClCr < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis. Si no hay alternativas terapéuticas, debe ajustarse el intervalo de dosificación y realizarse un control cuidadoso de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Efectos sobre los huesos

En pacientes infectados por el VIH, durante un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparó el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato frente a la estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes que no habían recibido previamente antirretrovirales, ambas cohortes experimentaron una ligera disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en la cadera y la columna vertebral. A las 144 semanas, la disminución de la DMO en la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos fueron significativamente mayores en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato. La disminución de la DMO en la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, tras 144 semanas no se observó un riesgo aumentado de fracturas ni evidencia de alteraciones clínicamente significativas del estado óseo.

En otros estudios (prospectivos y cruzados), la mayor disminución de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasas potenciado. Deben considerarse regímenes alternativos para pacientes con osteoporosis que tengan un alto riesgo de fracturas.

Las anomalías óseas (que rara vez fueron causa de fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de anomalías óseas, deben obtenerse las consultas especializadas adecuadas.

Efectos sobre el riñón y los huesos en la población pediátrica

Existen incertidumbres sobre los efectos a largo plazo de la toxicidad ósea y renal. Además, la reversibilidad de la toxicidad renal no puede establecerse completamente. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para evaluar adecuadamente, de forma individualizada, la relación beneficio/riesgo del tratamiento, tomar decisiones sobre el control adecuado durante el tratamiento (incluyendo la decisión de suspender el tratamiento) y considerar la necesidad de suplementos dietéticos.

Control de la función renal

La función renal (depuración de creatinina y fósforo en suero) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y controlarse durante el tratamiento, como en adultos (véase más arriba).

Tratamiento de alteraciones de la función renal

Si se confirma un nivel de fósforo en suero < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, la función renal debe evaluarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosuria (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). En caso de sospecha o detección de anomalías renales, debe consultarse a un nefrólogo para considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Véanse las recomendaciones anteriores para adultos.

Insuficiencia renal

El uso de tenofovir disoproxilo fumarato no se recomienda en niños con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración»); por lo tanto, no debe administrarse a estos pacientes pediátricos. En niños que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, debe suspenderse el tratamiento.

Efectos sobre los huesos

El medicamento puede causar una disminución de la DMO. El impacto de los cambios en la DMO asociados con el tenofovir disoproxilo fumarato sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fracturas actualmente es desconocido (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si se detectan o sospechan anomalías óseas en niños, debe consultarse a un endocrinólogo y/o nefrólogo.

Enfermedades hepáticas

Los datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con trasplante hepático son muy limitados.

Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y puntuación > 9 según la clasificación Child-Pugh-Turcotte son limitados. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves hepáticas y renales. Por lo tanto, en esta población de pacientes, los parámetros hepatobiliares y renales deben controlarse con mayor atención.

Exacerbación de la hepatitis

Exacerbación durante el tratamiento. Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por un aumento transitorio de los niveles de ALT en suero. Tras el inicio del tratamiento antiviral, en algunos pacientes los niveles de ALT en suero pueden aumentar (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT en suero generalmente no se asocian con aumento de la bilirrubina en suero ni con descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis hepática tienen un mayor riesgo de descompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis y, por lo tanto, deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Exacerbación tras la interrupción del tratamiento. También se han notificado brotes agudos de hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento de la hepatitis B. Las exacerbaciones tras el tratamiento generalmente están asociadas con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría son autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, incluyendo casos fatales. Durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento de la hepatitis B, debe controlarse mensualmente el estado funcional del hígado mediante parámetros clínicos y de laboratorio. Si es necesario, puede considerarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda interrumpir el tratamiento, ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las exacerbaciones de la hepatitis son particularmente graves y a veces fatales.

Infección concomitante por hepatitis C o D. No existen datos sobre la eficacia del tenofovir en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis C o D.

Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B. Debido al riesgo de resistencia al VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato debe usarse en pacientes con infección concomitante por VIH/VHB solo como parte de un régimen combinado antirretroviral adecuado. Los pacientes con antecedentes de alteraciones hepáticas, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada (TAR), y deben vigilarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el aumento de ALT puede ser parte del aclaramiento en pacientes con hepatitis B viral durante el tratamiento con tenofovir (véase más arriba «Exacerbación de la hepatitis»).

Uso con ciertos antivirales para el virus de la hepatitis C

Cuando se usa tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se observa un aumento de la concentración de tenofovir en plasma, especialmente cuando se usa junto con un régimen de tratamiento del VIH que incluya tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales asociados con el uso concomitante de ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxilo fumarato, administrado en combinación con un inhibidor de proteasas del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con riesgo aumentado de alteración de la función renal. Los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir junto con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasas del VIH potenciado deben controlarse para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato.

Parámetros de masa corporal y metabolismo

Durante la terapia antirretroviral, puede observarse aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados tanto con el tratamiento como con el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, en algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento, mientras que respecto al aumento de masa corporal no hay pruebas sustanciales que relacionen esto con ningún tratamiento específico. El control de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse clínicamente.

Disfunción mitocondrial tras exposición in utero

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan daño mitocondrial de grado variable, particularmente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos de corta edad expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o en el período posnatal. Esto afecta principalmente a regímenes que incluyen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos solían ser transitorios. Raramente se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertensión, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos resultados deben considerarse en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósidos y nucleótidos asociados con trastornos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente trastornos neurológicos. Estos resultados no afectan las actuales recomendaciones nacionales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la TAR puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede causar estados clínicos graves o empeoramiento de los síntomas. Típicamente, estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TAR. Ejemplos adecuados incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrar tratamiento.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune) que se desarrollan en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad ha sido muy variable, y estos eventos pueden observarse varios meses tras el inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con VIH avanzado y/o exposición prolongada a la TAR. Los pacientes deben consultar a un médico si experimentan dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado el uso de tenofovir disoproxilo en pacientes de 65 años o más. Los pacientes de edad avanzada suelen tener función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al administrar tenofovir disoproxilo fumarato a estos pacientes.

El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Una gran cantidad de datos sobre el uso del medicamento durante el embarazo (más de 1000 embarazos completados) indican ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido asociada con tenofovir disoproxilo fumarato. Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos sobre la función reproductiva. El uso de tenofovir disoproxilo fumarato puede considerarse durante el embarazo si es necesario.

Lactancia

Se ha demostrado que el tenofovir atraviesa la leche materna. Existe información insuficiente sobre el efecto del tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, el medicamento no debe usarse durante la lactancia.

Generalmente, a las mujeres infectadas por el VIH y el VHB no se les recomienda amamantar para evitar la transmisión de la infección por VIH o VHB al niño.

Fertilidad

La cantidad de datos clínicos sobre el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad es limitada. Según estudios en animales, no se observó efecto adverso del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben informarse de que durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH y/o hepatitis B crónica.

Dosificación

Adultos

La dosis recomendada para el tratamiento del VIH o de la hepatitis B crónica es de 1 comprimido una vez al día, administrado por vía oral con alimentos.

Hepatitis B crónica

La duración óptima del tratamiento es desconocida. Los criterios para la interrupción del tratamiento pueden ser:

• En pacientes positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBeAg) sin cirrosis, el tratamiento debe continuar al menos 6–12 meses tras la confirmación de la seroconversión HBe (desaparición del antígeno del virus de la hepatitis B y del ADN viral con detección del anti-HBe) o hasta la seroconversión HBs, o hasta la pérdida de eficacia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Tras la interrupción del tratamiento, se deben realizar controles periódicos de los niveles de ALT y del ADN del virus de la hepatitis B en suero para detectar posibles recaídas tardías de la viremia;
• En pacientes negativos para el antígeno del virus de la hepatitis B sin cirrosis, el tratamiento debe continuar al menos hasta la seroconversión HBs o hasta la aparición de signos de pérdida de eficacia del tratamiento. En caso de tratamiento prolongado que supere los 2 años, se recomienda realizar revisiones periódicas del tratamiento para confirmar que la terapia elegida sigue siendo eficaz para el paciente.

Niños

VIH-1. En adolescentes de 12 a < 18 años de edad con un peso corporal ≥ 35 kg, la dosis recomendada es de 1 comprimido una vez al día, administrado por vía oral con alimentos (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»).

Hepatitis B crónica. En adolescentes de 12 a < 18 años de edad con un peso corporal ≥ 35 kg, la dosis recomendada es de 1 comprimido una vez al día, administrado por vía oral con alimentos (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»). La duración óptima del tratamiento actualmente es desconocida.

Dosis olvidada

Si el paciente olvida tomar la dosis habitual y no han pasado más de 12 horas desde el momento previsto, debe tomar el medicamento tan pronto como sea posible con alimentos y luego continuar con su horario habitual. Si han pasado más de 12 horas desde el momento previsto para la dosis olvidada, es decir, si ya casi es hora de tomar la siguiente dosis, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la ingestión del medicamento, debe tomar otro comprimido. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión, no es necesario tomar otro comprimido.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. Actualmente no hay datos disponibles para hacer recomendaciones sobre la dosificación en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal. El tenofovir se elimina del organismo a través de la orina, por lo que los pacientes con disfunción renal están expuestos a niveles más altos de tenofovir.

Adultos. Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves (ClCr < 50 ml/min) son limitados. No se ha evaluado la seguridad a largo plazo en pacientes con alteraciones renales leves (ClCr 50–80 ml/min). Por esta razón, el tenofovir disoproxilo fumarato debe usarse en pacientes con alteraciones renales solo si el beneficio potencial supera el riesgo. Se recomienda ajustar el intervalo de dosificación en pacientes con ClCr < 50 ml/min, incluidos aquellos que se someten a hemodiálisis.

Alteraciones renales leves (ClCr 50–80 ml/min). Los datos limitados obtenidos en estudios clínicos en pacientes con alteraciones renales leves apoyan la administración de tenofovir disoproxilo fumarato una vez al día.

Alteraciones renales moderadas (ClCr 30–49 ml/min). La administración de 1 comprimido cada 48 horas es posible basándose en la simulación de datos farmacocinéticos de dosis única en sujetos VIH negativos y no infectados por el virus de la hepatitis B con diversos grados de disfunción renal, incluida la insuficiencia renal en estadio terminal que requiere hemodiálisis. Sin embargo, esta dosificación no ha sido confirmada en estudios clínicos. Por ello, se debe controlar cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteraciones renales graves (ClCr < 30 ml/min) y pacientes sometidos a hemodiálisis. No puede aplicarse un ajuste de dosis adecuado debido a la falta de comprimidos con otro contenido activo; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos grupos de pacientes. Si no existe tratamiento alternativo, puede considerarse la administración con intervalos prolongados de la siguiente manera:

• en alteraciones renales graves: 1 comprimido cada 72–96 horas (2 veces por semana);
• en pacientes sometidos a hemodiálisis: 1 comprimido cada 7 días tras finalizar la sesión de hemodiálisis*.

* En general, 1 vez por semana, suponiendo 3 sesiones de hemodiálisis semanales de aproximadamente 4 horas cada una, o tras 12 horas de hemodiálisis acumulada.

Estos ajustes de intervalo de dosificación no han sido confirmados en estudios clínicos. Las simulaciones sugieren que un intervalo prolongado de dosificación con comprimidos recubiertos con película no es óptimo y podría provocar mayor toxicidad y posiblemente una respuesta inadecuada. Por esta razón, se debe controlar cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

No se pueden hacer recomendaciones sobre la dosificación en pacientes con ClCr < 10 ml/min que no se someten a hemodiálisis.

Niños. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteraciones renales (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones hepáticas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

Tras la interrupción del tratamiento en pacientes con hepatitis B crónica, con o sin coinfección por VIH, es necesario observar cuidadosamente al paciente para detectar signos de empeoramiento de la hepatitis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

Los comprimidos deben tomarse una vez al día por vía oral con alimentos.

Si los pacientes tienen dificultad para tragar, los comprimidos pueden triturarse y disolverse en aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o jugo de uva, y beberse inmediatamente.

Niños.

La seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en niños menores de 12 años o con peso corporal < 35 kg no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad (véase la sección «Reacciones adversas») y, si es necesario, aplicar el tratamiento de soporte estándar.

Tratamiento

El tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis, con un valor mediano de aclaramiento de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

VIH-1 y hepatitis B. Se han notificado raramente casos de alteraciones de la función renal, insuficiencia renal y casos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo síndrome de Fanconi), que en ocasiones han conducido a anomalías óseas (raramente a fracturas) en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato. Se recomienda el control de la función renal en pacientes que toman este medicamento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

VIH-1. Se esperan reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en aproximadamente un tercio de los pacientes. Por lo general, se trata de trastornos gastrointestinales de intensidad leve a moderada. Aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el tratamiento debido a efectos gastrointestinales.

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto incrementa el riesgo de reacciones adversas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Raramente se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Hepatitis B. Se esperan reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (en su mayoría leves) en aproximadamente el 25 % de los pacientes. En estudios clínicos con pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, la reacción adversa más frecuente con tenofovir disoproxilo fumarato fue la náusea (5,4 %).

Se han notificado casos de empeoramiento grave de la hepatitis en pacientes que recibieron tratamiento, así como en pacientes que interrumpieron el tratamiento para la hepatitis B (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tabla resumida de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato se basa en datos de seguridad obtenidos durante estudios clínicos y análisis poscomercialización. Todas las reacciones adversas se indican en la tabla 2.

Estudios clínicos de VIH-1. La evaluación de las reacciones adversas según los datos del estudio clínico de VIH-1 se basa en los resultados de dos estudios en los que 653 pacientes previamente tratados recibieron tenofovir disoproxilo fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 24 semanas, así como en datos de un estudio controlado comparativo doble ciego en el que 600 pacientes previamente no tratados recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

Estudios clínicos de hepatitis B. La evaluación de las reacciones adversas según los datos del estudio clínico de hepatitis B se basa principalmente en los resultados de dos estudios controlados comparativos dobles ciegos en los que 641 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) diariamente (n = 426) o adefovir dipivoxilo 10 mg diariamente (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas durante 384 semanas de tratamiento continuo correspondieron al perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato. Tras una disminución inicial de aproximadamente 4,9 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (según la fórmula de modificación de la dieta en enfermedad renal [MDRD]) tras las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa anual de disminución de la función renal respecto al valor basal en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fue de 1,41 ml/min por año (según la fórmula de Cockcroft-Gault) y 0,74 ml/min/1,73 m² por año (según la fórmula MDRD).

Pacientes con enfermedad hepática descompensada. El perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó durante un estudio doble ciego controlado activamente (GS-US-174-0108), en el que los pacientes recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45), emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22) durante 48 semanas.

En el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, el 7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, y en el 9 % se observó un aumento confirmado de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o un nivel confirmado de fosfato sérico < 2 mg/dl hasta la semana 48. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo combinado de tenofovir y el grupo de entecavir. A las 168 semanas, la intolerancia fue del 16 % (7 de 45) en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, del 4 % (2 de 45) en el grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y del 14 % (3 de 22) en el grupo que recibió entecavir. Un aumento confirmado de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o un nivel confirmado de fosfato sérico < 2 mg/dl se observó en el 13 % (6 de 45) de los pacientes del grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, en el 13 % (6 de 45) del grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y en el 9 % (2 de 22) del grupo que recibió entecavir.

A la semana 168, en esta población de pacientes con enfermedad hepática descompensada, la frecuencia de casos fatales fue del 13 % (6 de 45) en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, del 11 % (5 de 45) en el grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y del 14 % (3 de 22) en el grupo que recibió entecavir. La frecuencia de aparición de carcinoma hepatocelular fue del 18 % (8 de 45) en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, del 7 % (3 de 45) en el grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y del 9 % (2 de 22) en el grupo que recibió entecavir.

Se ha notificado que los pacientes con un valor alto según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte al inicio tienen un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con hepatitis B crónica resistentes a lamivudina. No se identificaron nuevas reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato en un estudio aleatorizado doble ciego (GS-US-174-0121), en el que 280 pacientes resistentes a lamivudina recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (n = 139) durante 240 semanas.

Las reacciones adversas con relación potencial (al menos posible) al tratamiento se indican a continuación por clases de órganos y sistemas y frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas por frecuencia se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000).

Tabla 2. Tabla resumida de reacciones adversas asociadas con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato, basada en estudios clínicos y análisis poscomercialización.

1 Una reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía tubular proximal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.

2 La reacción adversa fue identificada durante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó durante los estudios controlados aleatorizados ni en el programa de acceso ampliado al tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en los estudios controlados aleatorizados y en el programa de acceso ampliado (n = 7319).

Descripción de reacciones adversas individuales

VIH-1 y hepatitis B.

Insuficiencia renal. Dado que el medicamento puede provocar alteraciones en la función renal, se recomienda el control de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Resumen del perfil de seguridad»). La tubulopatía tubular proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes, la disminución en el aclaramiento de creatinina no cesó completamente, a pesar de la suspensión del tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de alteraciones renales, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante nefrotóxico) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, incluso tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

VIH-1.

Interacción con didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40-60 % en la exposición sistémica a la didanosina, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace letal.

Alteraciones metabólicas. La masa corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la TARV, puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo transcurrido hasta la aparición de la enfermedad fue muy variable, y estos fenómenos pueden observarse varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo generalizados, enfermedad por VIH avanzada o exposición prolongada a TARV. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Hepatitis B.

Agudización de la hepatitis durante el tratamiento. En los estudios con pacientes que no habían recibido previamente nucleósidos, un aumento de los niveles de ALT durante el tratamiento superior a 10 veces el límite superior normal y al doble del valor basal se observó en el 2,6 % de los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato. El aumento de ALT tuvo un tiempo medio de aparición de 8 semanas y se corrigió con tratamiento prolongado. En la mayoría de los casos, estos aumentos de ALT se asociaron con una reducción ≥ 2 log10 copias/mL de la carga viral, que precedió o coincidió con el aumento de ALT. Durante el tratamiento, se recomienda el control de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Agudización de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento de la hepatitis B en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, se han observado signos clínicos y de laboratorio de agudización de la hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso en adolescentes

VIH-1.

Las reacciones adversas se evaluaron en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-104-0321) con 87 pacientes adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección «Farmacodinamia»). Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante los estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (ver secciones «Farmacodinamia» y «Tabla resumida de reacciones adversas»).

En adolescentes infectados por el VIH-1, los valores Z de la DMO observados durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con placebo.

Hepatitis B crónica.

Las reacciones adversas se evaluaron en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0115) con 106 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años) con hepatitis B crónica que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo 245 mg (en forma de sal fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) durante 72 semanas. Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante los estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (ver secciones «Farmacodinamia» y «Tabla resumida de reacciones adversas»).

Se observó una disminución de la DMO en adolescentes infectados por el VHB. El valor Z de la DMO observado en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fue comparable al de pacientes que recibieron placebo (ver secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

Otros grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios sobre el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes de 65 años o más. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar una función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al tratar a esta población con tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda controlar la función renal en pacientes con insuficiencia renal que tomen este medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»). No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteraciones de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Si aparecen reacciones adversas, debe consultarse con el médico.

Vencimiento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos recubiertos con película en frasco con desecante de gel de sílice. Un frasco por caja de cartón.

Clasificación de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Strides Pharma Sciences Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Nº 36/7, Suragadrajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.