SIOPHOR® XR 1000

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento SIOFOR® XR 1000 (SIOFOR® XR 1000)

Composición:

principio activo: clorhidrato de metformina (metformin hydrochloride);

cada tableta de liberación prolongada contiene 1000 mg de clorhidrato de metformina;

excipientes: estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, carmelosa sódica, hipromelosa (tipo de viscosidad – 100 000 mPa·s, grado de sustitución – 2208), agua purificada.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma ovalada, de color blanco a casi blanco, con impresión «SR 1000» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes, excluida la insulina. Biguanidas.

Código ATC A10B A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La metformina es un biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no produce efecto hipoglucemiante mediado por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al influir sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Efectos farmacodinámicos

Los estudios clínicos han demostrado que, además del efecto hipoglucemiante, el efecto principal de la metformina es la estabilización o una ligera pérdida de peso corporal.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, los comprimidos de metformina de liberación inmediata muestran un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: los comprimidos de metformina de liberación inmediata reducen los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Este efecto no se observó con los comprimidos de liberación prolongada, probablemente debido a la administración del fármaco por la noche. Por ello, también puede observarse un aumento en los niveles de triglicéridos.

Eficacia clínica

Reducción o retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico controlado, aleatorizado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, índice de masa corporal (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de ascendencia asiática estadounidense) y alteración de la tolerancia a la glucosa, más un nivel de glucosa en ayunas de 95-125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl para indígenas estadounidenses). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, 2×850 mg de metformina más cambios estándar en el estilo de vida o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Valores basales promedio de los participantes en el DPP (n = 3.234 durante 2,8 años): edad 50,6±10,7 años, glucosa en plasma en ayunas 106,5±8,3 mg/dl, glucosa en plasma a las dos horas después de la ingesta oral de glucosa 164,6±17,0 mg/dl y un IMC de 34,0±6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina pueden reducir el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en comparación con placebo, 58 % (IC 95 % 48-66 %) y 31 % (IC 95 % 17-43 %), respectivamente.

La ventaja de los cambios en el estilo de vida sobre el uso de metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio con el tratamiento con metformina tenían 45 años o más, IMC ≥ 35 kg/m², nivel basal de glucosa a las 2 horas de 9,6-11,0 mmol/l, HbA1c basal ≥ 6,0 %, o pacientes con antecedente de diabetes gestacional.

Para prevenir un caso de diabetes mellitus tipo 2 durante tres años en la cohorte del estudio DPP, se necesitaban 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y 13,9 pacientes en el grupo de metformina. El punto en el que se alcanzó una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes mellitus fue retrasado aproximadamente tres años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

El Estudio de Evaluación de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento a largo plazo del DPP que incluye a más del 87 % de los pacientes iniciales del DPP para observación prolongada.

Entre los participantes del DPPOS (n = 2.776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes mellitus en el año 15 fue del 62 % en el grupo placebo, 56 % en el grupo metformina y 55 % en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas totales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (razón de riesgo [RR] 0,82, IC 95 % 0,72-0,93; p = 0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (RR 0,73, IC 95 % 0,65-0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final combinado de microangiopatía (nefropatía, retinopatía y neuropatía), los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que sí desarrollaron diabetes (RR 0,72, IC 95 % 0,63-0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y/o glucemia en ayunas alterada (GAA) y/o HbA1c elevada.

Factores de riesgo publicados para la diabetes mellitus tipo 2: ascendencia mongoloide o negra, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión arterial, obesidad o sobrepeso, antecedentes familiares (primer grado de parentesco con un paciente diabético), antecedente de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja de un control intensivo de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras el fracaso de la dieta. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras el fracaso de la dieta mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta únicamente (43,3 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina (40,1 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina 7,5 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 12,7 casos/1000 pacientes-año (p = 0,017);
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos/1000 pacientes-año frente a 20,6 casos/1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta, y frente a 18,9 casos/1000 pacientes-año (p = 0,021) en los grupos combinados con sulfonilurea e insulina;
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 18 casos/1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina utilizado como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilurea, no se ha demostrado ventaja clínica.

En la diabetes tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes individuales, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido establecida oficialmente.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral de 1 comprimido del medicamento SIOFOR® XR 1000 a pacientes con o sin alimentos, la concentración plasmática máxima es de 1214 ng/ml y se alcanza en promedio a las 5 horas (de 4 a 10 horas).

La concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del medicamento SIOFOR® XR 1000 son bioequivalentes a la dosis de 1000 mg del medicamento SIOFOR® XR 500 en voluntarios sanos, tanto con como sin alimentos.

El medicamento bioequivalente posee las siguientes propiedades.

En estado de equilibrio, al igual que con los comprimidos de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y la AUC aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada por vía oral. La AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada es similar a la AUC observada tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en pacientes individuales con comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación prolongada son comparables a las fluctuaciones observadas con comprimidos de liberación inmediata.

Tras la administración de 1000 mg de comprimidos de liberación prolongada después de la ingestión de alimentos, se observó un aumento del 77 % en la AUC (la Cmax aumentó un 26 % y el Tmax se prolongó en 1 hora).

La absorción del clorhidrato de metformina a partir de comprimidos de liberación prolongada no se ve afectada por la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras la administración repetida hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada.

• Distribución *

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

• Metabolismo *

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

• Eliminación *

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

• Grupos de pacientes especiales *

• Insuficiencia renal *

Existen datos limitados disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, se requiere un ajuste de dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelaron peligros específicos para el ser humano, basándose en los resultados de estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la función reproductiva.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos con sobrepeso y con TPG* y/o HbA1C elevado, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de la glucosa, a pesar de la modificación del estilo de vida activo durante un período de 3 a 6 meses.

El tratamiento con SIOFOR® XR 1000 debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y signos de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, deben mantenerse los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizarlos por razones médicas.

*TPG: Tolerancia alterada a la glucosa; HbA1C: Glucemia en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico no proporcionan un control glucémico adecuado.

El medicamento SIOFOR® XR 1000 puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o bien en asociación con insulina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;

• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);

• precoma diabético;

• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min);

• estado agudo que conlleve riesgo de alteración de la función renal: deshidratación, infecciones graves, shock;

• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;

• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol

La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, dieta hipocalórica o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados

Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, siempre que se haya confirmado una función renal normal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben emplearse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario realizar un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se utilicen en combinación con metformina.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de administración sistémica y local, simpaticomiméticos)

Debe monitorizarse con mayor frecuencia el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, será necesario ajustar la dosis de SIOFOR® XR 1000.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como la rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como la cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así la concentración plasmática del mismo;

• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como el crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que suele presentarse en casos de insuficiencia renal aguda, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En la insuficiencia renal aguda se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Si el paciente está recibiendo metformina, se debe tener precaución al iniciar el uso de medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente a coma. Ante la aparición de cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular) y diabetes hereditaria y sordera materna (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, lo que podría agravar el curso de la enfermedad.

Si aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación diagnóstica rápida.

Insuficiencia renal

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y de forma regular tras su inicio (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

Debido a la escasez de datos sobre la eficacia terapéutica en la reducción del riesgo de diabetes mellitus tipo 2 o el retraso en su inicio en pacientes mayores de 75 años, no se recomienda el uso de metformina en este grupo de edad.

Agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar una nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y al aumento del riesgo de acidosis láctica. Se debe suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y reanudarlo no antes de 48 horas después del estudio, y solo tras una reevaluación y confirmación de resultados normales en la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas

Se debe suspender el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarlo no antes de 48 horas tras la cirugía o hasta que se haya restablecido la alimentación oral, y únicamente tras una evaluación y confirmación de resultados normales en la función renal.

Otras precauciones

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con una ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar controles periódicos de los parámetros de laboratorio relacionados con los niveles de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, con la duración prolongada del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo conocidos por provocar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 pueden requerir un monitoreo periódico de esta vitamina. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y debe administrarse tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, se debe tener precaución al administrar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos del revestimiento de las tabletas en las heces. Este fenómeno es normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La hiperglucemia no controlada en la fase periconcepcional y durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión arterial inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta alcanzando niveles similares a los de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) provenientes de estudios de cohortes basados en registros y datos publicados (metaanálisis, ensayos clínicos y registros) indican que no existe un riesgo aumentado de malformaciones congénitas ni de toxicidad fetal/neonatal tras la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o durante el embarazo.

Existen datos limitados e inconcluyentes sobre el efecto de la metformina en los resultados a largo plazo del peso corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta al desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre los efectos a largo plazo son limitados.

Si existe una necesidad clínica, puede considerarse el uso de metformina durante el embarazo y en el período periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Periodo de lactancia

La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la interrupción de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad

La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento SIOFOR® XR 1000 no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, se debe tener precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de agua. No deben masticarse ni triturarse.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

• El tratamiento debe iniciarse con una tableta de SIOFOR® XR 500 una vez al día, durante la comida de la noche.
• Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba de tolerancia oral a la glucosa) y/o la glucosa plasmática en ayunas y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento gradual de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de SIOFOR® XR 1000 es de 2 tabletas (2000 mg) una vez al día, durante la comida de la noche.
• Se recomienda controlar periódicamente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de TTOG y/o glucosa plasmática en ayunas y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para decidir si es necesario continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.
• También se debe realizar una evaluación periódica del tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar su estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

SIOFOR® XR 1000 se administra una vez al día durante la comida de la noche. La dosis máxima recomendada es de 2 tabletas al día.

SIOFOR® XR 1000 se utiliza como terapia de mantenimiento en pacientes que ya han sido tratados con clorhidrato de metformina en dosis de 1000 mg o 2000 mg. Al cambiar de tratamiento, la dosis diaria de SIOFOR® XR 1000 debe ser equivalente a la dosis diaria actual de clorhidrato de metformina.

No se recomienda que los pacientes que están siendo tratados con clorhidrato de metformina en dosis superiores a 2000 mg al día cambien al tratamiento con SIOFOR® XR 1000.

En los pacientes que reciben SIOFOR® XR 1000, no debe superarse la dosis diaria de 2000 mg.

En los pacientes que comienzan el tratamiento, la dosis inicial habitual de SIOFOR® XR es de 500 mg una vez al día durante la comida de la noche. Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos gastrointestinales.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con SIOFOR® XR 1000 en la dosis máxima de 2000 mg tomada una vez al día, esta dosis puede dividirse en dos tomas diarias (una por la mañana y otra por la noche, durante las comidas).

Si el nivel glucémico deseado sigue sin alcanzarse, puede utilizarse SIOFOR®, tabletas recubiertas con película, en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

Al cambiar de otro medicamento antidiabético a SIOFOR® XR 1000, la dosis debe ajustarse progresivamente, iniciando el tratamiento con SIOFOR® XR 500.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial de SIOFOR® XR es de 500 mg una vez al día durante la comida de la noche, y la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

El medicamento SIOFOR® XR 1000 puede utilizarse tras el ajuste de la dosis del fármaco.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada puede haber alteración de la función renal, por lo que la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma periódica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de reducir el riesgo o retrasar el inicio de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes de 75 años o más (véase la sección «Farmacodinámica»); por lo tanto, no se recomienda administrar metformina a estos pacientes (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos anualmente después del inicio del tratamiento. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control riguroso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

Niños.

No administrar este medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos en este grupo de edad.

Sobredosis.

No se ha observado el desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento SIOFOR® XR 1000 y el paciente debe ser hospitalizado de forma urgente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según los datos de estudios clínicos controlados y de poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron el medicamento SIOFOR® XR 1000 fueron similares en naturaleza y gravedad a las observadas en pacientes que utilizaron SIOFOR® (de liberación inmediata del principio activo).

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estos síntomas desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución/deficiencia de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del sistema digestivo

Muy frecuentes: trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estas reacciones adversas suelen aparecer al inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales, se recomienda aumentar la dosis del medicamento de forma gradual.

Del sistema hepatobiliar

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

De la piel y tejido celular subcutáneo

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo eritema, picor y urticaria.

Notificación de reacciones adversas potenciales

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y

la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua o mediante el sitio web de la empresa https://www.berlin-chemie.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 15 comprimidos en blíster; 2, 4 u 8 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

BERLIN-CHEMIE AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Titular del registro.

BERLIN-CHEMIE AG.

Dirección del titular del registro.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.