GLUCOPHAGE XR

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLUCOPHAGE® XR (GLUCOPHAGE® XR)

Composición:

Principio activo: metformina;

Cada comprimido recubierto contiene: clorhidrato de metformina 500 mg;

Excipientes: carmelosa sódica, hipromelosa 100 000 cP, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos de liberación prolongada.

Características físicas y químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «500» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excluida la insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La metformina es un biguanido con efecto antihiperglucémico: reduce el nivel de glucosa en ayunas y después de las comidas. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia. La metformina reduce la hiperglucemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina ejerce su efecto antihiperglucémico mediante varios mecanismos:

• reduce la producción de glucosa en el hígado;
• facilita la captación y utilización periférica de glucosa, en parte por potenciación de la acción de la insulina;
  • modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción de los alimentos. Mecanismos adicionales relacionados con el intestino incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal;
  • puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en membranas (GLUT).

Eficacia clínica.

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2.

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico aleatorizado, controlado y multicéntrico que evaluó la eficacia del estilo de vida activo o del tratamiento con metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, IMC ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de origen asiático-americano) y alteración de la tolerancia a la glucosa, junto con niveles de glucosa en ayunas entre 95–125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl para indígenas americanos). A los pacientes se les asignó estilo de vida activo, 2 × 850 mg de metformina más cambios estándar en el estilo de vida, o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores basales promedio de los participantes en el DPP (n = 3.234 durante 2,8 años) fueron: edad 50,6 ± 10,7 años, glucosa plasmática en ayunas 106,5 ± 8,3 mg/dl, glucosa plasmática a las dos horas tras la carga oral de glucosa 164,6 ± 17,0 mg/dl y un IMC de 34,0 ± 6,7 kg/m². La intervención en el estilo de vida y el tratamiento con metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en comparación con el placebo: 58% (IC 95% 48–66%) y 31% (IC 95% 17–43%), respectivamente.

La ventaja del cambio en el estilo de vida frente a la metformina fue mayor en pacientes mayores.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio del tratamiento con metformina tenían 45 años o más, IMC ≥ 35 kg/m², glucosa basal a las dos horas entre 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basal ≥ 6,0%, o antecedentes de diabetes gestacional. Para prevenir el desarrollo de diabetes durante tres años, entre los participantes del DPP, se necesitó tratar a 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y a 13,9 en el grupo de metformina. El punto en el que la frecuencia acumulada de aparición de diabetes alcanzó el 50% se retrasó aproximadamente tres años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

Estudio de Evaluación de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento a largo plazo del DPP que incluye a más del 87% de los pacientes iniciales del DPP para observación prolongada.

Entre los participantes del DPPOS (n = 2.776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes a los 15 años fue del 62% en el grupo placebo, 56% en el grupo metformina y 55% en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas globales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18% en el grupo metformina (razón de riesgo [RR] 0,82, IC 95% 0,72–0,93; p = 0,001) y en un 27% en el grupo de estilo de vida activo (RR 0,73, IC 95% 0,65–0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final microvascular combinado (nefropatía, retinopatía y neuropatía), los resultados no mostraron diferencias significativas entre grupos, pero en participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28% menor que en aquellos que desarrollaron diabetes (razón de riesgo 0,72, IC 95% 0,63–0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa y/o glucosa en ayunas alterada y/o HbA1c elevado.

Los factores de riesgo conocidos para la diabetes mellitus tipo 2, según publicaciones, incluyen: origen mongoloide o negroide, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión, obesidad o sobrepeso, antecedentes familiares (primer grado de parentesco con personas con diabetes mellitus), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja de un control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, tratados con clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras la ineficacia de la dieta. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso tratados con clorhidrato de metformina tras la ineficacia de la dieta mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta únicamente (43,3 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina (40,1 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina – 7,5 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente – 12,7 casos/1000 pacientes-año, p = 0,017;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos/1000 pacientes-año frente a 20,6 casos/1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta únicamente, y frente al grupo de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina: 18,9 casos/1000 pacientes-año (p = 0,021);
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 18 casos/1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilureas, no se demostró ventaja en los resultados clínicos.

En la diabetes mellitus tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes seleccionados, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido oficialmente establecida.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral del medicamento Glucofage XR de liberación prolongada, la absorción de metformina se ralentiza significativamente en comparación con las tabletas de liberación inmediata. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 7 horas (el Tmax de las tabletas de liberación inmediata es de 2,5 horas).

En estado de equilibrio, al igual que con las tabletas de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada por vía oral. El AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación prolongada es comparable al AUC observado tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en tabletas de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en sujetos individuales con tabletas de clorhidrato de metformina de liberación prolongada son comparables a las observadas con tabletas de liberación inmediata.

Tras la administración de tabletas de liberación prolongada en ayunas, se observó una reducción del AUC en un 30% (Cmax y Tmax permanecieron sin cambios).

La absorción de metformina desde tabletas de liberación prolongada no se modifica según la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras administración múltiple hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación prolongada.

Disposición.

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63–276 l.

Metabolismo.

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación.

El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el período de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas.

En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el período de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal.

Existen datos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por tanto, se requiere ajuste de dosis según la eficacia clínica y tolerabilidad (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en adultos con sobrepeso y con TG* y/o HbA1C elevada, y/o intolerancia a la glucosa (IGT)* y/o glucemia en ayunas alterada (GAD)*, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de la glucosa a pesar de modificaciones en el estilo de vida activo durante un período de entre 3 y 6 meses.

El tratamiento con Glucofage XR debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, debe continuarse la modificación del estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizar dichos cambios por razones médicas.

*IGT: Intolerancia a la glucosa; GAD: Glucemia en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico no logran un control glucémico adecuado. Glucofage XR puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o junto con insulina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquier otro componente del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);

− precoma diabético;

• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol.

La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática.

Sustancias de contraste radiológicas que contienen yodo.

Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, siempre que se haya confirmado una función renal normal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución.

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al combinarlos con metformina, debe realizarse un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos).

Debe realizarse un control más frecuente de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de Glucofage XR.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT).

El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, lo que conlleva un aumento de la concentración plasmática del metformino;

• inhibidores de OCT1 y OCT2 simultáneamente (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformino podrían aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en la eficacia del metformino.

Características de uso.

Acidosis láctica.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele ocurrir en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Cuando un paciente esté recibiendo metformina, se debe iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o las personas encargadas de su cuidado deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo evolucionar eventualmente a coma. En caso de presentarse cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir sin demora al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de los niveles de lactato en suero (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Insuficiencia renal.

El FG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después de su inicio (véase la sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con FG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica del uso de metformina para reducir el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 o retrasar su aparición en pacientes mayores de 75 años, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Agentes de contraste radiológico que contienen yodo.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que puede llevar a la acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. Los pacientes deben suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y reanudarlo no antes de 48 horas después del mismo, siempre que se haya confirmado una función renal normal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas.

Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas que requieran anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, siempre que se haya confirmado una función renal normal.

Otras precauciones.

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de hidratos de carbono a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar controles periódicos de los parámetros de laboratorio relacionados con los niveles de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 pueden requerir monitoreo periódico de sus niveles. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no esté contraindicado, proporcionándose el tratamiento corrector adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia; sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina junto con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos del revestimiento de las tabletas en las heces. Este fenómeno es normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, por lo tanto se considera «exento de sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es fundamental mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden alcanzar concentraciones similares a las de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) provenientes de estudios de cohorte basados en registros, así como de metaanálisis publicados y ensayos clínicos, indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas ni de toxicidad fetal/neonatal asociado con la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el posible efecto a largo plazo de la metformina en el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente es necesario, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la interrupción de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna frente al riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, lo que equivale a casi tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Glucophage XR no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe usarse con precaución en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2.

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

El tratamiento debe iniciarse con una tableta de Glucophage XR 500 mg una vez al día durante la comida de la noche.

Después de 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba oral de tolerancia a la glucosa) y/o la concentración de glucosa en plasma en ayunas y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas (2000 mg) una vez al día durante la comida de la noche.

Se recomienda controlar regularmente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de la TTOG (prueba oral de tolerancia a la glucosa) y/o concentración de glucosa en plasma en ayunas, y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para tomar decisiones sobre la necesidad de continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.

Asimismo, debe realizarse una reevaluación del tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar su estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales.

La dosis inicial recomendada es de 1 tableta al día.

Después de 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas al día.

La dosis del medicamento debe tomarse una vez al día durante la comida de la noche, aumentando en 500 mg cada 10–15 días hasta alcanzar 2000 mg.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con Glucophage XR en dosis de 2000 mg tomada una vez al día, al paciente se le debe administrar Glucophage XR en dosis de 1000 mg dos veces al día durante las comidas.

Si no se alcanza el nivel glucémico deseado, puede utilizarse Glucophage, tabletas recubiertas con película, en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

Para pacientes que ya han sido tratados con metformina, la dosis inicial de Glucophage XR, tabletas de liberación prolongada, debe ser equivalente a la dosis diaria de tabletas de liberación inmediata. No se recomienda a los pacientes que reciben tratamiento con metformina en dosis superiores a 2000 mg al día pasar al tratamiento con Glucophage XR.

En caso de cambio a Glucophage XR, tabletas de liberación prolongada 500 mg, debe suspenderse el uso de cualquier otro medicamento antidiabético oral.

Terapia combinada con insulina.

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial de Glucophage XR es de 1 tableta al día durante la comida de la noche, y la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede haber un deterioro de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (ver sección «Instrucciones de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de la reducción del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 o el retraso en su inicio en pacientes mayores de 75 años (ver sección « Farmacodinámica»); por lo tanto, no se recomienda el uso de metformina en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia renal.

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos anualmente después del inicio del tratamiento. En pacientes con riesgo elevado de progresión de insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control riguroso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

Niños.

No utilizar este medicamento en niños, ya que no existen datos clínicos referentes a este grupo de edad de pacientes.

Sobredosis.

Al administrar el medicamento en una dosis de 85 g, no se observó el desarrollo de hipoglucemia. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe interrumpir el tratamiento con Glucophage XR y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según los datos de estudios clínicos controlados y de poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron Glucofage XR fueron similares en naturaleza y grado de gravedad a las observadas en pacientes que utilizaron Glucofage (de liberación inmediata del principio activo).

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución del nivel o déficit de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Alteraciones del aparato digestivo.

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de efectos adversos gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Alteraciones del sistema hepatobiliar.

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo erupciones, eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

15 comprimidos por blíster. 2 ó 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Merck Santé, Francia / Merck Sante, France.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francia / 2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.