REVOMEXIB

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REVMOXIB

Composición:

Principio activo: celecoxib;

1 cápsula contiene celecoxib, equivalente a sustancia 100 % – 200 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato (Granulac-70); povidona; laurilsulfato de sodio; estearato de calcio;

Composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), azorrubina (E 122).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina de tamaño 0, cuerpo de color blanco, tapón de color rosa. El contenido de las cápsulas es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos. Coxibs.

Código ATC M01AH01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El celecoxib tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se considera que el mecanismo de acción del celecoxib está relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). El celecoxib es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de celecoxib alcanzadas durante la terapia producen efectos in vivo.

Las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de los nervios aferentes y potencian el efecto de la bradicinina, estimulando el dolor en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Dado que el celecoxib es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo de acción podría deberse a la disminución de los niveles de prostaglandinas en los tejidos periféricos.

Propiedades farmacodinámicas.

Plaquetas. En estudios clínicos realizados con voluntarios sanos, la administración de celecoxib en dosis únicas de hasta 800 mg y dosis múltiples de hasta 600 mg dos veces al día durante un período de hasta 7 días (dosis superiores a las terapéuticas recomendadas) no tuvo efecto sobre la disminución de la agregación plaquetaria ni sobre la prolongación del tiempo de coagulación sanguínea. Debido a la falta de efecto sobre las plaquetas, el celecoxib no puede utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares. No se conoce si el celecoxib influye sobre las plaquetas en cuanto al aumento del riesgo de reacciones adversas trombóticas cardiovasculares graves asociadas con su uso.

Retencción de líquidos. La inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) puede provocar retención de sodio y agua mediante el aumento de la reabsorción en el segmento ascendente delgado de la médula de la asa de Henle y posiblemente en otros segmentos de las porciones distales del nefrón. Se considera que la PGE2 inhibe la reabsorción de agua en los túbulos colectores, interfiriendo con la acción de la hormona antidiurética.

Farmacocinética.

Los parámetros de exposición al celecoxib aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis tras la administración de 200 mg del fármaco dos veces al día; a dosis más altas se observa un aumento menos proporcional de los parámetros. El fármaco se caracteriza por una amplia distribución y un alto grado de unión a proteínas. El celecoxib se metaboliza principalmente por CYP2C9 con una semivida de eliminación de aproximadamente 11 horas.

Absorción.

Los niveles máximos de celecoxib en plasma se alcanzan aproximadamente a las 3 horas tras la administración oral. Tras la administración del fármaco en ayunas en dosis de hasta 200 mg dos veces al día, tanto los niveles máximos del fármaco en plasma (Cmax) como el área bajo la curva farmacocinética (AUC) son aproximadamente proporcionales a la dosis; a dosis más altas, los valores de Cmax y AUC aumentan de forma sublineal (véase la sección «Efecto de la ingestión de alimentos» más adelante). No se han realizado estudios sobre la biodisponibilidad absoluta del fármaco. Tras la administración repetida, se alcanza el estado de equilibrio el quinto día o antes. Los parámetros farmacocinéticos del celecoxib en voluntarios sanos se presentan en la tabla 1.

Tabla 1.

Farmacocinética de una dosis única (200 mg) de celecoxib en voluntarios sanos¹.

Vss/F – volumen de distribución en estado de equilibrio.

CL/F – aclaramiento plasmático.

Efecto de la ingestión de alimentos. Cuando se administraron cápsulas de celecoxib con una comida rica en grasas, los niveles máximos del fármaco en plasma se observaron con un retraso de aproximadamente 1**–**2 horas, con un aumento de la absorción total (AUC) del 10 % al 20 %. Cuando el fármaco se administró en ayunas en dosis superiores a 200 mg, se observó un aumento sublineal de los valores de Cmax y AUC, lo que se asocia con la baja solubilidad del fármaco en medio acuoso.

La administración concomitante de celecoxib con antiácidos que contienen aluminio y magnesio provocó una reducción de las concentraciones de celecoxib en plasma, con una disminución del 37 % en el parámetro Cmax y del 10 % en AUC. Celecoxib en dosis de hasta 200 mg dos veces al día puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Para mejorar la absorción, las dosis más altas (400 mg dos veces al día) deben administrarse junto con alimentos.

En voluntarios adultos sanos, el efecto sistémico total (AUC) de celecoxib tras la administración oral no difería al tragar la cápsula entera o al mezclar su contenido con puré de manzana. Tras la ingestión del contenido de la cápsula con puré de manzana, no se observaron cambios significativos en los parámetros Cmax, Tmax o t1/2 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución.

En voluntarios sanos, tras la administración en el rango de dosis clínico, celecoxib se une casi completamente a las proteínas (aproximadamente un 97 %). Los estudios in vitro demuestran que celecoxib se une principalmente a la albúmina y en menor grado a la α1-glicoproteína ácida. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 400 l, lo que indica una amplia distribución del fármaco en los tejidos. Celecoxib no muestra una unión preferencial a los eritrocitos.

Eliminación.

Metabolismo. El metabolismo de celecoxib se realiza principalmente mediante CYP2C9. En plasma humano se han identificado tres metabolitos: el alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos no tienen actividad inhibitoria sobre la COX-1 ni la COX-2.

Excreción. Celecoxib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático y solo una pequeña cantidad (menos del 3 %) del fármaco sin cambios se excreta en orina y heces. Tras la administración oral de una dosis única marcada con radioisótopo, aproximadamente el 57 % de la dosis se excretó por heces y el 27 % por orina. El metabolito principal en orina y heces fue el ácido carboxílico (73 % de la dosis), mientras que en orina también se detectó una pequeña cantidad de glucurónido. Se considera que la baja solubilidad del fármaco prolonga el proceso de absorción, lo que hace que el período de semivida (t1/2) sea más variable. El período de semivida efectivo es de aproximadamente 11 horas cuando se administra en ayunas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 500 ml/min.

Grupos de pacientes específicos.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), en estado de equilibrio, Cmax fue un 40 % más alta y AUC un 50 % más alta en comparación con pacientes más jóvenes. En mujeres de edad avanzada, Cmax y AUC de celecoxib son más altas que en hombres de edad avanzada, pero este aumento se debe principalmente a la menor masa corporal en las mujeres. En general, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en pacientes con una masa corporal inferior a 50 kg, el tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. En un estudio clínico realizado en 152 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad y con un peso corporal ≥ 10 kg, con afectación de una o más articulaciones o con manifestaciones sistémicas de artritis reumatoide juvenil, se evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio tras la administración de celecoxib en una formulación experimental de suspensión oral. El análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento (no corregido por peso corporal) tras la administración oral de celecoxib aumenta menos que proporcionalmente con el aumento del peso corporal, y se predijo que en pacientes con un peso corporal de 10 y 25 kg, el aclaramiento sería un 40 % y un 24 % menor, respectivamente, en comparación con un paciente adulto con artritis reumatoide y un peso corporal de 70 kg.

La administración de cápsulas de celecoxib de 50 mg dos veces al día a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal ≥ 12 y ≤ 25 kg, y cápsulas de 100 mg a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal > 25 kg, proporciona concentraciones de celecoxib en plasma similares a las observadas en un estudio clínico que demostró una eficacia no inferior de celecoxib en comparación con naproxeno a una dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»). No se han realizado estudios de administración de celecoxib en pacientes con artritis reumatoide juvenil menores de 2 años o con un peso corporal inferior a 10 kg, ni estudios de duración superior a 24 semanas.

Pertenencia racial. Basándose en los resultados de un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, se ha supuesto que los valores de AUC de celecoxib en individuos de raza negra son un 40 % más altos que en individuos de raza caucásica. La explicación y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidas.

Alteración de la función hepática. Un estudio farmacocinético en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) mostró que la AUC de celecoxib en estado de equilibrio aumenta aproximadamente un 40 % y un 180 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Por lo tanto, la dosis diaria recomendada de celecoxib en cápsulas debe reducirse aproximadamente un 50 % en pacientes con alteración hepática de grado moderado (clase B según la clasificación de Child-Pugh).

Alteración de la función renal. Según los resultados de estudios cruzados, la AUC de celecoxib en pacientes con insuficiencia renal crónica (velocidad de filtración glomerular de 35**–**60 ml/min) fue aproximadamente un 40 % menor que en pacientes con función renal normal. No se observó una relación significativa entre la velocidad de filtración glomerular y el aclaramiento de celecoxib.

Estudios de interacción con otros medicamentos.

Los estudios in vitro indican que celecoxib no es un inhibidor del citocromo P450 2C9, 2C19 ni 3A4. Los estudios in vivo mostraron lo siguiente.

Ácido acetilsalicílico (aspirina). Cuando se administran antiinflamatorios no esteroideos (AINE) junto con ácido acetilsalicílico, el grado de unión a proteínas disminuye, aunque el aclaramiento de la forma no unida de los AINE no cambia. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida.

Para interacciones clínicamente relevantes entre AINE y ácido acetilsalicílico, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Medicamentos que contienen litio. En un estudio realizado con voluntarios sanos, los niveles plasmáticos medios en estado de equilibrio de litio aumentaron aproximadamente un 17 % en aquellos pacientes que recibieron 450 mg de un medicamento con litio dos veces al día en combinación con celecoxib a una dosis de 200 mg dos veces al día, en comparación con aquellos que solo recibieron el medicamento con litio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fluconazol. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg una vez al día provocó un aumento dos veces mayor de la concentración de celecoxib en plasma. Este aumento es consecuencia de la inhibición por fluconazol del metabolismo de celecoxib mediado por la isoenzima P450 2C9 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros medicamentos. Se han realizado estudios in vivo para evaluar el efecto de celecoxib sobre la farmacocinética y/o farmacodinámica de gliburida, ketoconazol, metotrexato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), fenitoína y tolbutamida, pero no se observaron interacciones clínicamente relevantes.

Farmacogenómica. En algunos pacientes con polimorfismo genético (homocigosis para CYP2C9*2 y polimorfismo CYP2C9*3), se observa una disminución de la actividad de CYP2C9, lo que conduce a una reducción de la actividad enzimática. Datos limitados publicados en cuatro informes, que incluyeron en total a 8 pacientes homocigotos para CYP2C9*3/*3, mostraron que en estos pacientes los niveles sistémicos de celecoxib fueron de 3**–**7 veces más altos en comparación con pacientes con genotipos CYP2C9*1/*1 y *I/*3. No se ha evaluado la farmacocinética de celecoxib en pacientes con otros polimorfismos de CYP2C9, como *2, *5, *6, *9 y *11. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigoto *3/*3 oscila entre el 0,3 % y el 1,0 % en diferentes grupos étnicos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado (PRECISION; NCT00346216) sobre la seguridad cardiovascular global en pacientes con osteoartritis (OA) y artritis reumatoide (RA) con enfermedad cardiovascular o alto riesgo de desarrollarla, se comparó celecoxib con naproxeno e ibuprofeno. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de 100 mg de celecoxib dos veces al día, 600 mg de ibuprofeno tres veces al día o 375 mg de naproxeno dos veces al día, con posibilidad de aumentar la dosis si era necesario para el tratamiento del dolor.

Para evaluar la eficacia no inferior (80 %), un grupo de expertos de la colaboración de ensayos antiagregantes (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) definió un punto final combinado primario que incluía muerte por enfermedad cardiovascular (incluyendo muerte por hemorragia), infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. A todos los pacientes se les recetó en régimen abierto esomeprazol (20–40 mg) como protector gástrico. La aleatorización en los grupos de tratamiento se estratificó según el uso basal de aspirina en dosis bajas.

Adicionalmente, se realizó un estudio de 4 meses (PRECISION-ABPM) para evaluar el impacto de los tres fármacos mencionados sobre la presión arterial medida mediante monitorización ambulatoria.

Celecoxib a una dosis de 100 mg dos veces al día cumplió los criterios previamente definidos de no inferioridad (p < 0,001 para no inferioridad en ambos comparaciones) respecto a naproxeno o ibuprofeno en las dosis correspondientes, para el punto final combinado definido por APTC.

En el análisis de la población de pacientes tratados durante 30 meses, la mortalidad por todas las causas fue del 1,6 % en el grupo de celecoxib, del 1,8 % en el grupo de ibuprofeno y del 2,0 % en el grupo de naproxeno.

Dado que el aumento de la dosis de celecoxib a 200 mg dos veces al día se produjo en una proporción relativamente pequeña del número total de pacientes que tomaban celecoxib (5,8 %), los resultados del estudio PRECISION no son aplicables para determinar la seguridad cardiovascular relativa de celecoxib a una dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con ibuprofeno y naproxeno en las dosis correspondientes.

En el estudio adicional PRECISION-ABPM, con 444 pacientes, al cuarto mes de tratamiento con celecoxib a 100 mg dos veces al día, se observó una reducción del valor promedio diario de la presión arterial sistólica de 0,3 mm Hg, mientras que la administración de ibuprofeno y naproxeno en las dosis correspondientes aumentó el valor promedio diario de la presión arterial sistólica en 3,7 y 1,6 mm Hg, respectivamente. Estos cambios dieron lugar a una diferencia estadísticamente y clínicamente significativa de 3,9 mm Hg (p = 0,0009) entre celecoxib e ibuprofeno, y a una diferencia estadísticamente no significativa de 1,8 mm Hg (p = 0,119) entre celecoxib y naproxeno.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Para el tratamiento del dolor agudo en adultos (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Para el tratamiento de la dismenorrea primaria (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Contraindicaciones.

Revmoxyb está contraindicado en pacientes:

• con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) al celecoxib o a cualquiera de los demás componentes del medicamento (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»);
• con antecedentes de asma bronquial, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE. En estos pacientes se han registrado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, con AINE (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»);
• tras cirugía de revascularización miocárdica con derivación aortocoronaria (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»);
• con reacciones de tipo alérgico previas a los medicamentos sulfamídicos;
• con enfermedad cardíaca isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular;
• con úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal;
• con aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min;
• con insuficiencia cardíaca congestiva (clase II–IV según la clasificación de la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]);
• con alteración hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l o puntuación según la escala de Child-Pugh ≥ 10).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Medicamentos que afectan la hemostasia. El celecoxib y los anticoagulantes, como la warfarina, ejercen un efecto sinérgico sobre el sangrado. La administración concomitante de celecoxib y anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia grave en comparación con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

La serotonina liberada por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de tipo caso-control y cohortes han demostrado que la administración concomitante de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y AINE aumenta el riesgo de hemorragia más que el tratamiento con AINE en monoterapia.

Debe realizarse un seguimiento de los pacientes que reciben Revmoxyb y anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, para detectar la aparición de hemorragia (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Ácido acetilsalicílico. Estudios clínicos controlados han demostrado que la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas no proporciona un beneficio terapéutico adicional en comparación con el uso de AINE por separado. En un estudio clínico, la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento significativo de las reacciones adversas gastrointestinales en comparación con el uso de AINE por separado (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En dos estudios realizados con voluntarios sanos y pacientes con osteoartritis y enfermedad cardíaca crónica, respectivamente, se demostró que el celecoxib (en dosis de 200–400 mg/día) no afecta el efecto antiplaquetario cardioprotector del ácido acetilsalicílico (en dosis de 100–325 mg).

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de Revmoxyb y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas debido al mayor riesgo de hemorragia (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). Revmoxyb no debe utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores β-adrenérgicos. Los AINE pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o inhibidores β-adrenérgicos (incluyendo el propranolol).

La administración concomitante de AINE con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, pacientes con deshidratación (incluyendo la causada por tratamiento con diuréticos) y pacientes con alteración de la función renal puede provocar un deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles.

Cuando se administre Revmoxyb junto con inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o inhibidores β-adrenérgicos, se debe realizar un seguimiento de la presión arterial para asegurar el logro del nivel deseado de presión arterial.

Cuando se administre Revmoxyb junto con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada o en personas con deshidratación o alteración de la función renal, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos de deterioro de la función renal (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Durante la administración concomitante de estos medicamentos, los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos. Al inicio de la administración concomitante y periódicamente después, se debe evaluar la función renal.

Diuréticos. Estudios clínicos y observaciones posteriores a la comercialización han demostrado que en algunos pacientes los AINE pueden reducir el efecto natriurético de los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

Cuando se administre Revmoxyb junto con diuréticos, se debe observar a los pacientes para detectar signos de deterioro de la función renal, asegurándose adicionalmente de la eficacia del diurético, incluyendo su efecto antihipertensivo (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Digoxina. Se ha informado que la administración concomitante de celecoxib con digoxina provoca un aumento de la concentración sérica de digoxina y prolonga su semivida de eliminación.

Durante la administración concomitante de Revmoxyb con digoxina, se debe realizar un seguimiento de los niveles séricos de digoxina.

Medicamentos con litio. Los AINE han provocado un aumento de los niveles plasmáticos de litio y una disminución del aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumentó un 15 % y el aclaramiento renal disminuyó aproximadamente un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

Cuando se administre Revmoxyb junto con medicamentos con litio, se debe realizar un seguimiento de los signos de toxicidad por litio en los pacientes.

Metotrexato. La administración concomitante de AINE y metotrexato puede aumentar el riesgo de toxicidad del metotrexato (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia, alteración de la función renal).

Revmoxyb no afecta la farmacocinética del metotrexato.

Durante la administración concomitante de Revmoxyb con metotrexato, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos de toxicidad por metotrexato.

Ciclosporina. La administración concomitante de Revmoxyb con ciclosporina puede aumentar el nivel de nefrotoxicidad de esta última.

Durante la administración concomitante de Revmoxyb con ciclosporina, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos de deterioro de la función renal.

AINE y salicilatos. La administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos (por ejemplo, diflunisal y salsalato) aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal sin un aumento significativo de eficacia o sin aumento alguno (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos.

Pemetrexed. La administración concomitante de Revmoxyb con pemetrexed puede aumentar el riesgo de mielosupresión, nefrotoxicidad y toxicidad gastrointestinal asociadas con el pemetrexed (véase el prospecto del pemetrexed).

Cuando se administre Revmoxyb junto con pemetrexed en pacientes con alteración de la función renal, cuyo aclaramiento de creatinina oscile entre 45 y 79 ml/min, se deben vigilar los signos de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal.

Debe evitarse el uso de AINE con un periodo de semivida corto (por ejemplo, diclofenaco e indometacina) dos días antes y después, así como el día de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos sobre la posible interacción entre pemetrexed y AINE con un periodo de semivida más prolongado (por ejemplo, meloxicam y nabumetona), en los pacientes que tomen estos AINE se debe suspender su uso al menos cinco días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los dos días siguientes.

Inhibidores o inductores del CYP2C9. El metabolismo del celecoxib está mediado principalmente por la isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 en el hígado. La administración concomitante de celecoxib con medicamentos que son inhibidores conocidos del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol) puede aumentar el efecto y la toxicidad del celecoxib, mientras que la administración concomitante con inductores del CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina) puede reducir la eficacia del celecoxib.

Cuando se considere la posibilidad de prescribir celecoxib, se debe evaluar la historia clínica de cada paciente. Cuando se administre celecoxib en combinación con inhibidores o inductores del citocromo CYP2C9, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento (véase la sección «Farmacocinética»).

Sustratos del CYP2D6. Los resultados de estudios in vitro indican que el celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor del CYP2D6. Por lo tanto, existe una posible interacción in vivo con medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 (por ejemplo, atomoxetina), y celecoxib puede aumentar el efecto y la toxicidad de estos medicamentos.

Corticosteroides. La administración concomitante de corticosteroides con Revmoxyb puede aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales o hemorragia.

Debe realizarse un seguimiento de los pacientes que reciben Revmoxyb y corticosteroides para detectar signos de hemorragia (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Características de uso.

Fenómenos trombóticos cardiovasculares. Estudios clínicos de varios inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 del grupo de AINEs con duración de hasta 3 años han demostrado un aumento del riesgo de fenómenos trombóticos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser fatales. A partir de los datos disponibles, no está claro si el riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es similar para todos los AINEs. El aumento relativo de la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves en comparación con la frecuencia basal asociada con el uso de AINEs se observa tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo de su aparición como en pacientes sin tales enfermedades ni factores. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo de enfermedad cardiovascular tuvieron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido a la mayor frecuencia de estos factores y enfermedades en el nivel basal. En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves aparece ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas se observó de forma más estable con el uso del medicamento en dosis más altas.

En el estudio clínico APC (Prevención de adenoma mediante el uso de celecoxib), se observó un aumento del riesgo de aproximadamente tres veces para el punto final combinado (muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus) en los grupos tratados con celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día y celecoxib a dosis de 200 mg dos veces al día, en comparación con placebo. Este aumento del riesgo en ambos grupos de tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo placebo se debió principalmente al aumento de la frecuencia de infarto de miocardio.

Se realizó un estudio clínico controlado aleatorizado «Evaluación prospectiva aleatorizada de la seguridad integral del celecoxib en comparación con ibuprofeno o naproxeno (PRECISION)» sobre el riesgo relativo de fenómenos trombóticos cardiovasculares asociados con el inhibidor de la COX-2 celecoxib en comparación con el uso de AINEs no selectivos naproxeno e ibuprofeno. El celecoxib se caracterizó por una eficacia no inferior a la del naproxeno y el ibuprofeno (véase la sección «Farmacodinamia»).

Para minimizar el posible riesgo de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que toman AINEs, se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el período de tratamiento más corto posible. Los médicos y los pacientes deben observar cuidadosamente el desarrollo de tales reacciones durante todo el curso del tratamiento, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones adversas graves cardiovasculares y las medidas que deben tomarse si aparecen.

No existen pruebas directas de que la administración concomitante de aspirina reduzca el riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINEs. La administración concomitante de aspirina y AINEs, como el celecoxib, aumenta el riesgo de reacciones graves del tracto gastrointestinal (véase la sección «Características de uso», subsección «Hemorragia gastrointestinal, aparición de úlceras y perforación»).

En el estudio CLASS, los índices acumulados de Kaplan-Meier a los 9 meses para edema periférico en pacientes que recibieron celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que las dosis recomendadas para OA y AR, respectivamente), ibuprofeno a dosis de 800 mg tres veces al día y diclofenaco a dosis de 75 mg dos veces al día fueron del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente. Según los datos del estudio CLASS, la frecuencia de aparición de hipertensión arterial en pacientes que recibieron celecoxib, ibuprofeno y diclofenaco fue del 2,4 %, 4,2 % y 2,5 %, respectivamente.

Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria. En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de AINEs selectivos de la COX-2 para el control del dolor durante los primeros 10–14 días tras la derivación aortocoronaria mostró un aumento de la frecuencia de infarto de miocardio y ictus. El uso de AINEs en la derivación aortocoronaria está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes tras infarto de miocardio. En estudios observacionales realizados por el Registro Nacional Danés, se demostró que los pacientes que usan AINEs tras un infarto de miocardio están expuestos a un mayor riesgo de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, a partir de la primera semana de tratamiento. En la misma cohorte, la frecuencia de muerte en el primer año tras el infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-persona entre pacientes que usaron AINEs, en comparación con 12 casos por 100 años-persona entre pacientes que no usaron AINEs. Aunque el número absoluto de muertes disminuye tras el primer año tras el infarto de miocardio, el análisis de resultados de al menos cuatro años posteriores de seguimiento demostró que el riesgo relativo aumentado de muerte en pacientes que usan AINEs persiste.

Hemorragia gastrointestinal, aparición de úlceras y perforación. Los AINEs, incluyendo el celecoxib, provocan reacciones adversas graves del tracto gastrointestinal, incluyendo inflamación, hemorragia, formación de úlceras, perforación del esófago, estómago, intestino delgado e intestino grueso, que pueden ser fatales. Estas reacciones adversas graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas previos, en pacientes que han tomado celecoxib. Sólo en uno de cada cinco pacientes el desarrollo de reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal superior durante el tratamiento con AINEs se acompaña de manifestaciones clínicas. Aproximadamente en el 1 % de los pacientes que tomaron el medicamento durante 3–6 meses y en aproximadamente el 2–4 % de los pacientes que tomaron el medicamento durante un año, se observaron úlceras en las partes superiores del tracto gastrointestinal, hemorragias graves o perforaciones provocadas por el uso de AINEs. Sin embargo, incluso una terapia corta con AINEs conlleva riesgo.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, aparición de úlceras y perforación. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que toman AINEs tienen más de 10 veces mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin tales factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragias gastrointestinales en pacientes que toman AINEs incluyen una duración más larga del tratamiento con AINEs, la administración concomitante oral de corticosteroides, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la edad avanzada y el mal estado general de salud. La mayoría de los informes sobre reacciones adversas fatales del tracto gastrointestinal tras la comercialización del medicamento se registraron en pacientes de edad avanzada o en pacientes debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía tienden a tener un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

En el estudio CLASS, la frecuencia de úlceras complicadas y sintomáticas en todos los pacientes a los 9 meses fue del 0,78 %, y en el subgrupo de pacientes que tomaron dosis bajas de ácido acetilsalicílico fue del 2,19 %. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia fue del 1,40 % a los 9 meses y del 3,06 % con administración concomitante de ácido acetilsalicílico.

Estrategia para minimizar los riesgos del tracto gastrointestinal en pacientes que toman AINEs:

• utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible;
• evitar el uso de más de un AINE simultáneamente;
• evitar el uso en pacientes de alto riesgo, excepto cuando se espera que el beneficio supere el riesgo aumentado de hemorragia. Para tales pacientes, así como para pacientes con hemorragia gastrointestinal activa, se debe considerar la posibilidad de usar medicamentos alternativos en lugar de AINEs;
• observar continuamente signos y síntomas de formación de úlceras del tracto gastrointestinal y/o hemorragia durante la terapia con AINEs;
• en caso de sospecha de reacción adversa grave del tracto gastrointestinal, se debe iniciar inmediatamente el examen y tratamiento, y suspender el uso del medicamento Revmoxib hasta que se excluya la reacción adversa grave del tracto gastrointestinal;
• con la administración concomitante de dosis bajas de aspirina para prevenir complicaciones cardiovasculares, se debe realizar un monitoreo más cuidadoso de los pacientes en busca de signos de hemorragia gastrointestinal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Hepatotoxicidad. Se ha registrado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (3 veces o más por encima del límite superior de lo normal) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron AINEs en estudios clínicos. Además, se han registrado casos raros, a veces fatales, de alteración grave de la función hepática, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (menos de 3 veces por encima del límite superior de lo normal) puede observarse en hasta el 15 % de los pacientes que toman AINEs, incluyendo el celecoxib.

Durante estudios clínicos controlados con celecoxib, la frecuencia de casos de aumento leve (por encima del límite superior normal entre 1,2 y menos de 3 veces) de enzimas relacionadas con la función hepática fue del 6 % en pacientes que tomaron celecoxib y del 5 % en pacientes que recibieron placebo, mientras que aproximadamente en el 0,2 % de los pacientes que tomaron celecoxib y en el 0,3 % de los pacientes que tomaron placebo se observó un aumento significativo de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga aumentada, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y síntomas similares a la gripe). En caso de aparición de signos y síntomas clínicos que indiquen enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas de enfermedad (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), se debe suspender inmediatamente el uso de celecoxib y realizar un examen clínico del paciente.

Hipertensión arterial. El uso de AINEs, incluyendo el celecoxib, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial ya existente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos del grupo de las tiazidas o diuréticos de asa, puede observarse una alteración de la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINEs (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Se debe realizar un monitoreo de la presión arterial al inicio del tratamiento con AINEs y durante todo el curso del tratamiento.

Insuficiencia cardíaca y edema. Los resultados de un metaanálisis conjunto del Grupo de Colaboración de Análisis de Terapias Antiagregantes (Trialists’ Collaboration) de estudios aleatorizados controlados con coxibs y AINEs tradicionales demostraron un aumento aproximado de dos veces en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron medicamentos selectivos y no selectivos de la COX-2, y en pacientes que usaron AINEs no selectivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo. En el estudio del Registro Nacional Danés, el uso de AINEs en pacientes con insuficiencia cardíaca aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, en algunos pacientes que usaron AINEs se observó retención de líquidos y edema. El uso de celecoxib puede reducir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos utilizados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

En el estudio CLASS, la frecuencia acumulada de edemas periféricos calculada por el método de Kaplan-Meier tras 9 meses de uso de celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que la dosis recomendada para osteoartritis y artritis reumatoide, respectivamente), ibuprofeno a dosis de 800 mg tres veces al día y diclofenaco a dosis de 75 mg dos veces al día fue del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente.

Neftotoxicidad. El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otros daños renales.

También se ha observado nefrototoxicidad en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINEs puede provocar una reducción dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una reducción del flujo sanguíneo renal, lo que puede provocar una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina, así como pacientes de edad avanzada. La interrupción del tratamiento con AINEs generalmente se asocia con la recuperación al estado previo al tratamiento.

No hay información de estudios clínicos controlados sobre el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto del medicamento celecoxib sobre los riñones puede acelerar la progresión del deterioro renal ya existente en pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento con celecoxib, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia, si están presentes en el paciente. En pacientes con alteración de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia, se debe realizar un monitoreo de la función renal durante el uso de celecoxib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se debe evitar el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva, excepto cuando se espera que el beneficio supere el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si celecoxib se administra a pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe realizar un monitoreo de los pacientes en busca de signos de empeoramiento de la función renal.

Hiperkalemia. Se han registrado casos de aumento de la concentración de potasio en el suero sanguíneo, incluyendo hiperkalemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se asociaron con un estado hiporreninémico-hipoaldosterónico.

Reacciones anafilácticas. El uso de celecoxib se ha asociado con el desarrollo de reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad conocida al celecoxib o sin ella, así como en pacientes con asma por aspirina. Revmoxib es un medicamento sulfonamida, y tanto los AINEs como los medicamentos sulfonamidas pueden provocar reacciones alérgicas, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma bronquial potencialmente mortales o menos graves en algunas personas sensibles (véase la sección «Contraindicaciones»).

En caso de reacción anafiláctica, se debe buscar atención médica de emergencia.

Exacerbación de asma bronquial relacionada con la sensibilidad a la aspirina. Parte de los pacientes con asma bronquial puede tener asma por aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente mortal; intolerancia a la aspirina y otros AINEs. Dado que se ha registrado reactividad cruzada entre la aspirina y otros AINEs en estos pacientes sensibles a la aspirina, el uso de celecoxib está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina (véase la sección «Contraindicaciones»). Al usar el medicamento celecoxib en pacientes con asma bronquial ya existente (sin sensibilidad conocida a la aspirina), se debe monitorear a los pacientes en busca de cambios en signos y síntomas de asma bronquial.

Reacciones cutáneas graves. El celecoxib puede provocar el desarrollo de reacciones adversas cutáneas graves, como eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones medicamentosas con síntomas y síntomas sistémicos, así como exantema exantematoso generalizado agudo. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas de advertencia y pueden ser fatales.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el uso de celecoxib ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. El celecoxib está contraindicado para su uso en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINEs (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Se han reportado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) en pacientes que usaron AINEs, como Revmoxib. Algunos de estos casos tuvieron un desenlace fatal o pusieron en peligro la vida. El síndrome DRESS generalmente, aunque no exclusivamente, se manifiesta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o edema facial. Otros signos clínicos pueden incluir hepatitis, nefritis, alteraciones hematológicas, miocarditis o miositis. A veces, los síntomas del síndrome DRESS pueden ser similares a una infección viral aguda. A menudo está presente la eosinofilia. Debido a que este síndrome tiene manifestaciones variadas, otros sistemas de órganos también pueden verse afectados. Es importante señalar que pueden presentarse signos tempranos de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, incluso sin erupción visible. Si se observan tales signos o síntomas, se debe suspender el uso del medicamento Revmoxib y examinar inmediatamente al paciente.

Toxicidad fetal.

Cierre prematuro del conducto arterial fetal. El celecoxib puede provocar el cierre prematuro del conducto arterial. Se debe evitar el uso de AINEs, incluyendo el celecoxib, en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación (trimestre III).

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos. El uso de AINEs, incluyendo Revmoxib, aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación puede provocar alteración de la función renal en el feto, lo que conduce al oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan en promedio después de varios días o semanas de tratamiento, aunque rara vez se ha reportado oligohidramnios ya a las 48 horas después del inicio del uso de AINEs. El oligohidramnios es a menudo, aunque no siempre, reversible tras la interrupción del tratamiento. Las complicaciones del oligohidramnios prolongado pueden incluir, por ejemplo, contracturas de las extremidades y retraso en la maduración pulmonar. En algunos casos posteriores al registro, la alteración de la función renal en recién nacidos requirió procedimientos invasivos, como transfusión de intercambio o diálisis.

Si el tratamiento con AINEs es necesario aproximadamente entre la semana 20 y 30 de gestación, se debe limitar el uso del medicamento Revmoxib a la dosis eficaz más baja y la duración más corta posible. Se debe considerar la posibilidad de monitoreo ecográfico del líquido amniótico si el tratamiento con Revmoxib dura más de 48 horas. Si se desarrolla oligohidramnios, se debe suspender el uso del medicamento Revmoxib y continuar el seguimiento según la práctica clínica (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Toxicidad hematológica. En pacientes que toman AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o significativa, retención de líquidos o efecto sobre la eritropoyesis, que aún no está completamente descrito. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el uso de celecoxib, se debe realizar un monitoreo del nivel de hemoglobina o hematocrito.

En estudios clínicos controlados, la frecuencia de casos de anemia fue del 0,6 % con el uso de celecoxib y del 0,4 % con placebo. En pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con celecoxib, se debe controlar el nivel de hemoglobina o hematocrito si presentan signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre.

Los AINEs, incluyendo el celecoxib, pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Factores concomitantes como trastornos de la coagulación o el uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina pueden aumentar este riesgo. Se debe realizar un monitoreo de tales pacientes en busca de signos de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Enmascaramiento de inflamación y fiebre. La actividad farmacológica del celecoxib, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede reducir el valor práctico de los signos diagnósticos para detectar infecciones.

Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio. Dado que las hemorragias gastrointestinales graves, la hepatotoxicidad y el daño renal pueden ocurrir sin síntomas ni signos de advertencia, se debe considerar la posibilidad de monitorear a pacientes que toman AINEs durante períodos prolongados. El monitoreo incluye análisis de sangre general y bioquímico periódico (véase la sección «Características de uso»).

En estudios clínicos controlados, el aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre ocurrió con más frecuencia en pacientes que tomaron celecoxib que en aquellos que recibieron placebo. Esta desviación del resultado normal del análisis de laboratorio también se observó en pacientes que recibieron medicamentos comparadores del grupo de AINEs durante estos estudios. No se ha establecido la relevancia clínica de esta desviación.

Coagulación intravascular diseminada. Dado que existe un riesgo de coagulación intravascular diseminada durante el uso de celecoxib en niños con artritis reumatoide juvenil con manifestaciones sistémicas, se debe monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de alteración de la coagulación o hemorragia e informar a los pacientes y sus cuidadores sobre la necesidad de informar rápidamente sobre síntomas.

Revmoxib contiene azorrubina (E 122), que puede provocar reacciones alérgicas.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad. Dado que el mecanismo de acción de los AINEs (incluyendo celecoxib) está mediado por prostaglandinas, el uso de estos medicamentos puede retrasar o impedir la ruptura del folículo ovárico, lo que puede estar relacionado con infertilidad temporal en algunas mujeres. Resultados publicados de estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas puede potencialmente interferir con la ruptura folicular mediada por prostaglandinas, necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que usaron AINEs también demostraron un retraso reversible de la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender AINEs, incluyendo celecoxib, en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.

Embarazo. El uso de AINEs, incluyendo el medicamento celecoxib, durante el tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterial fetal y alteración de la función renal en el feto, lo que conduce al oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Debido a estos riesgos, se debe limitar la dosis y duración del uso de celecoxib aproximadamente entre la semana 20 y 30 de embarazo y evitar el uso del medicamento Revmoxib aproximadamente a partir de la semana 30 de embarazo.

Cierre prematuro del conducto arterial fetal. El uso de AINEs, incluyendo el medicamento Revmoxib, aproximadamente a partir de la semana 30 de embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterial fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos. El uso de AINEs aproximadamente a partir de la semana 20 de embarazo se ha asociado con casos de alteración de la función renal en el feto, lo que conduce al oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos.

Basado en datos de estudios observacionales sobre los posibles riesgos embriofetales del uso de AINEs en mujeres durante el primer o segundo trimestre del embarazo, no se pueden hacer conclusiones definitivas. En estudios reproductivos en animales se observaron casos de mortalidad embriofetal y aumento en la frecuencia de hernias diafragmáticas en ratas a las que se administró celecoxib por vía oral diariamente durante el período de organogénesis en dosis que aproximadamente excedían en 6 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 200 mg dos veces al día. Además, alteraciones estructurales (por ejemplo: defectos del tabique, fusión de costillas, fusión de segmentos esternales y deformidades de segmentos esternales) se observaron en conejos a los que se administró celecoxib por vía oral durante el período de organogénesis en dosis que aproximadamente excedían en 2 veces la dosis máxima recomendada para humanos. Basado en datos de animales, se ha demostrado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de blastocistos y la decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como celecoxib, provocó un aumento en la frecuencia de pérdidas pre y postimplantación. Se sabe que las prostaglandinas también desempeñan un papel importante en el desarrollo renal del feto. Según datos publicados de estudios en animales, los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas empeoran el desarrollo renal cuando se usan en dosis clínicamente significativas.

Todos los embarazos conllevan un riesgo basal de defectos congénitos, pérdida fetal u otros resultados adversos. En la población general de pacientes en EE. UU., independientemente del efecto del medicamento, todos los embarazos clínicamente establecidos tienen una frecuencia basal del 2–4 % de defectos congénitos significativos y del 15–20 % de pérdida fetal durante el embarazo. El riesgo basal estimado de defectos congénitos significativos y abortos espontáneos para esta población no se conoce.

Reacciones adversas en el feto/recién nacido.

Cierre prematuro del conducto arterial fetal

Se debe evitar el uso de AINEs en mujeres aproximadamente a partir de la semana 30 de embarazo, ya que los AINEs, incluyendo el medicamento Revmoxib, pueden provocar el cierre prematuro del conducto arterial fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

Si el uso de AINEs es necesario aproximadamente a partir de la semana 20 de embarazo, se debe limitar el uso a la dosis eficaz más baja y la duración más corta posible. Si el tratamiento con Revmoxib dura más de 48 horas, se debe considerar la posibilidad de monitoreo ecográfico para detectar oligohidramnios. Si se observa oligohidramnios, se debe suspender el uso del medicamento Revmoxib y continuar el tratamiento según la práctica clínica (véase más abajo «Datos obtenidos en humanos»).

Parto y alumbramiento. No se han realizado estudios sobre el efecto de celecoxib sobre el parto o el alumbramiento. En estudios en animales, los AINEs, incluyendo celecoxib, inhiben la síntesis de prostaglandinas, provocando retraso del parto y aumento en la frecuencia de muertes fetales.

Datos obtenidos en humanos. Los datos disponibles no permiten evaluar la presencia o ausencia de toxicidad embriofetal asociada con el uso de celecoxib.

Los efectos de celecoxib sobre el curso del parto y el alumbramiento en mujeres embarazadas son desconocidos.

Cierre prematuro del conducto arterial fetal

Publicaciones informan que el uso de AINEs aproximadamente en la semana 30 de embarazo o después puede provocar el cierre prematuro del conducto arterial fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

Estudios publicados y reportes posteriores al registro describen el uso de AINEs en mujeres aproximadamente en la semana 20 de embarazo o después, que se asoció con alteración de la función renal en el feto, lo que condujo al oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan en promedio después de varios días o semanas de tratamiento, aunque existen reportes raros de oligohidramnios ya a las 48 horas después del inicio del uso de AINEs. En muchos casos, aunque no siempre, la disminución de la cantidad de líquido amniótico fue temporal y desapareció tras la interrupción del medicamento. Existe un número limitado de reportes sobre el uso de AINEs en mujeres y alteración de la función renal en recién nacidos sin oligohidramnios, algunos de los cuales fueron irreversibles. Algunos casos de alteración de la función renal en recién nacidos requirieron tratamiento con procedimientos invasivos, como transfusión de intercambio o diálisis.

Las limitaciones metodológicas de estos estudios posteriores al registro e informes incluyen la ausencia de grupo control; información limitada sobre la dosis, duración y momento de exposición al medicamento; uso concomitante de otros medicamentos. Estas limitaciones impiden una evaluación fiable del riesgo de efectos adversos para el feto y recién nacidos cuando las madres usan AINEs. Dado que los datos publicados sobre la seguridad para recién nacidos se refieren principalmente a niños prematuros, la generalización de ciertos riesgos reportados a recién nacidos a término expuestos a AINEs por el uso materno es ambigua.

Lactancia. Datos limitados de tres informes publicados sobre un total de 12 mujeres lactantes indican niveles bajos de celecoxib en la leche materna. La dosis diaria media calculada para el lactante fue de 10–40 μg/kg/día, lo que representa menos del 1 % de la dosis terapéutica para un niño de dos años ajustada por peso corporal. En un informe sobre dos lactantes de 17 y 22 meses de edad que fueron amamantados, no se informó sobre reacciones adversas.

El uso de celecoxib en mujeres que amamantan debe hacerse con precaución. El beneficio para la salud y desarrollo del niño por la lactancia debe evaluarse en comparación con la necesidad clínica de la madre por el medicamento celecoxib, así como cualquier efecto adverso potencial de celecoxib o el impacto de la enfermedad materna subyacente en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas. Si durante el uso de celecoxib ocurren mareos, vértigo o somnolencia, se debe abstener de conducir vehículos o trabajar con otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Instrucciones generales sobre la dosificación. Antes de tomar la decisión de utilizar este medicamento, debe evaluarse cuidadosamente los beneficios potenciales esperados frente a los riesgos asociados con el uso de celecoxib, considerando la conveniencia de otras opciones terapéuticas. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible, de acuerdo con el objetivo terapéutico individual del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Este medicamento puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.

Osteoartritis. En el tratamiento de la osteoartritis, la dosis del medicamento es de 200 mg al día, administrados en una sola toma o 100 mg dos veces al día.

Artritis reumatoide. En el tratamiento de la artritis reumatoide, la dosis del medicamento oscila entre 100 y 200 mg dos veces al día.

Espondilitis anquilosante. Para el tratamiento de la espondilitis anquilosante, la dosis diaria de celecoxib es de 200 mg, que puede administrarse en una sola toma (una vez al día) o dividida (dos veces al día). Si no se observa un efecto positivo tras 6 semanas, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg al día. Si tras 6 semanas de tratamiento con 400 mg al día no se observa respuesta, es improbable que el paciente responda al tratamiento, por lo que deben considerarse alternativas terapéuticas.

Control del dolor agudo y tratamiento de la dismenorrea primaria. Para el control del dolor agudo y el tratamiento de la dismenorrea primaria, la dosis inicial del medicamento es de 400 mg, seguida de una dosis adicional de 200 mg el primer día si es necesario. En los días siguientes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día, según sea necesario.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteración de la función hepática de grado moderado (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 %.

<Pacientes con metabolismo lento de los sustratos del CYP2C9. En adultos con metabolismo lento conocido o sospechado de los sustratos del CYP2C9, basado en el genotipo o en la experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9 (como warfarina o fenitoína), el celecoxib debe administrarse comenzando con la mitad de la dosis mínima recomendada.

En pacientes con artritis reumatoide juvenil y metabolismo lento conocido o sospechado de los sustratos del CYP2C9, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento alternativo (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacogenómica»).

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo, en comparación con los pacientes más jóvenes, de desarrollar reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINEs, como reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales.

Si el beneficio esperado en pacientes de edad avanzada supera los riesgos potenciales, el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible y debe vigilarse al paciente para detectar posibles reacciones adversas (véase la sección «Precauciones de uso»).

En los estudios clínicos realizados antes de la comercialización del medicamento, más de 3300 pacientes tenían entre 65 y 74 años, y aproximadamente 1300 pacientes adicionales tenían 75 años o más. No se observaron diferencias significativas en cuanto a eficacia entre esta categoría de pacientes y los pacientes más jóvenes. En estudios clínicos que compararon la función renal (evaluada mediante la velocidad de filtración glomerular, nitrógeno ureico en sangre y creatinina) y la función plaquetaria (evaluada mediante el tiempo de sangrado y la agregación plaquetaria), no se observaron diferencias entre voluntarios de edad avanzada y voluntarios más jóvenes. Sin embargo, como con otros AINEs, incluidos los que inhiben selectivamente la COX-2, tras la comercialización del medicamento se han notificado más casos espontáneos de eventos gastrointestinales fatales y de insuficiencia renal aguda en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. Revumoxib, cápsulas de 200 mg, no está indicado para uso en niños.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis aguda de AINEs suelen limitarse a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor en la región epigástrica, y generalmente son reversibles con tratamiento de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han notificado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Durante los estudios clínicos no se registraron casos de sobredosis con celecoxib. En 12 pacientes que recibieron hasta 2400 mg/día durante un período de hasta 10 días, no se observaron casos de intoxicación grave. No existe información sobre la posibilidad de eliminar celecoxib mediante hemodiálisis, pero, dada su elevada unión a las proteínas plasmáticas (> 97 %), puede suponerse que la diálisis sería ineficaz en caso de sobredosis.

Tras una sobredosis de AINEs, debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte. No existen antídotos específicos. Debe considerarse la posibilidad de provocar el vómito y/o administrar carbón activado (60–100 g para adultos, 1–2 g por kg de peso corporal para niños) y/o un laxante osmótico en pacientes que presenten síntomas de sobredosis dentro de las 4 horas posteriores a la ingestión oral, así como en pacientes con sobredosis grave (dosis 5–10 veces superior a la dosis recomendada).

No se recomiendan la diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis ni la hemoperfusión debido a la elevada unión a proteínas.

Para obtener información adicional sobre el tratamiento de la sobredosis, debe consultarse un centro de toxicología.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la obtenida en estudios clínicos de otro fármaco, ni esperar que dicha frecuencia sea idéntica en la práctica clínica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas obtenida durante los estudios clínicos proporciona una base para identificar aquellas reacciones que podrían estar relacionadas con el uso del fármaco, así como para estimar aproximadamente su frecuencia.

Entre los pacientes que recibieron celecoxib durante estudios clínicos controlados realizados antes de la comercialización, aproximadamente 4250 pacientes tenían osteoartritis, unos 2100 tenían artritis reumatoide y cerca de 1050 tenían dolor posoperatorio. Más de 8500 pacientes recibieron celecoxib en una dosis diaria total de 200 mg (100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día) o superior, incluyendo más de 400 pacientes que recibieron una dosis de 800 mg (400 mg dos veces al día). Aproximadamente 3900 pacientes recibieron celecoxib en estas dosis durante 6 meses o más; alrededor de 2300 de estos pacientes lo tomaron durante 1 año o más, y 124 de ellos durante 2 años o más.

Estudios controlados previos a la comercialización para el tratamiento del artritis.

En la Tabla 2 se muestran todas las reacciones adversas, independientemente de su relación causal, que se registraron en ≥ 2 % de los pacientes durante 12 estudios controlados con celecoxib en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide, que incluyeron un grupo placebo y/o un grupo de control activo. Dado que estos 12 estudios tenían duraciones diferentes y el tiempo de exposición de los pacientes pudo variar, estos porcentajes no reflejan la frecuencia acumulada de aparición de reacciones adversas.

Tabla 2.

Reacciones adversas que ocurrieron en más del 2 % de los pacientes que recibieron celecoxib durante estudios clínicos controlados para el tratamiento de la artritis, realizados antes de la comercialización del fármaco.

CBZ — celecoxib en dosis de 100–200 mg dos veces al día o en dosis de 200 mg una vez al día.

AINE — naproxeno en dosis de 500 mg dos veces al día.

DCF — diclofenaco en dosis de 75 mg dos veces al día.

IBU — ibuprofeno en dosis de 800 mg tres veces al día.

En estudios clínicos controlados con placebo o con control activo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7,1 % entre los pacientes que recibieron celecoxib y del 6,1 % entre los que recibieron placebo. Entre las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en los grupos de pacientes que recibieron celecoxib se incluyeron dispepsia y dolor abdominal (0,8 % y 0,7 %, respectivamente). Entre los pacientes que recibieron placebo, el 0,6 % interrumpió el tratamiento por dispepsia y el 0,6 % por dolor abdominal.

A continuación se indican las reacciones adversas registradas en entre el 0,1–1,9 % de los pacientes que recibieron celecoxib (100–200 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día).

Del aparato gastrointestinal: estreñimiento, diverticulitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia hiatal, melena, sequedad de boca, estomatitis, tenesmo, vómitos.

Del sistema cardiovascular: empeoramiento de la hipertensión arterial, angina de pecho, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca.

Trastornos generales: reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, dolor torácico, quiste (sin especificación adicional), edema generalizado, edema facial, fatiga, fiebre, sofocos, síntomas similares a los de la gripe, dolor, dolor periférico, edema periférico / retención de líquidos.

Del sistema nervioso central y periférico: calambres en las piernas, hipertensión, hipestesia, migraña, parestesia, vértigo.

Trastornos auditivos y del oído interno: hipoacusia, acúfenos.

Alteraciones del ritmo y frecuencia cardíaca: palpitaciones, taquicardia.

Del hígado y la vesícula biliar: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (incluyendo aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa).

Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipopotasemia, aumento del nitrógeno no proteico, aumento de la creatinina, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso.

Del sistema músculo-esquelético: artralgia, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis.

De las plaquetas (hemorragia o coagulación sanguínea): equimosis, epistaxis, trombocitemia.

Del estado psíquico: anorexia, ansiedad, apetito aumentado, depresión, nerviosismo, somnolencia.

De la sangre: anemia.

Del sistema respiratorio: bronquitis, broncoespasmo, agravamiento del broncoespasmo, tos, disnea, laringitis, neumonía.

De la piel y sus anexos: alopecia, dermatitis, reacciones de fotosensibilidad, prurito, erupciones eritematosas, erupciones maculopapulares, enfermedades de la piel, sequedad de la piel, sudoración excesiva, urticaria.

Trastornos en el lugar de aplicación: panniculitis, dermatitis de contacto.

Del sistema urinario: albúminuria, cistitis, disuria, hematuria, micción frecuente, litiasis urinaria.

Las siguientes reacciones adversas graves (la relación causal no fue evaluada) fueron registradas en < 0,1 % de los pacientes.

Del sistema cardiovascular: síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación ventricular, tromboembolismo de la arteria pulmonar, accidente cerebrovascular agudo, gangrena periférica, tromboflebitis.

Del aparato gastrointestinal: perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, colitis con sangrado, perforación esofágica, pancreatitis, obstrucción intestinal, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera esofágica, úlcera intestinal, úlcera del colon.

Trastornos generales: sepsis, muerte súbita.

Del hígado y la vesícula biliar: litiasis biliar.

De la sangre y el sistema linfático: trombocitopenia.

Del sistema nervioso: ataxia, suicidio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

De los riñones: insuficiencia renal aguda.

Estudio de la seguridad a largo plazo del uso de celecoxib en el tratamiento de la artritis.

Trastornos hematológicos. La frecuencia de casos clínicamente significativos de disminución del nivel de hemoglobina (> 2 g/l) fue menor en los pacientes que recibieron celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día (0,5 %), en comparación con los pacientes que recibieron diclofenaco a dosis de 75 mg dos veces al día (1,3 %) o ibuprofeno a dosis de 800 mg tres veces al día (1,9 %). Esta menor frecuencia de reacciones con celecoxib se mantuvo tanto con el uso concomitante de aspirina como sin ella (véase la sección «Farmacodinamia»).

Interrupción del tratamiento / reacciones adversas graves. La frecuencia acumulada de interrupción del tratamiento con celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno debido a reacciones adversas durante 9 meses, calculada mediante el método de Kaplan-Meier, fue del 24 %, 29 % y 26 %, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas graves (es decir, aquellas que provocan hospitalización, ponen en peligro la vida del paciente o constituyen de otro modo reacciones médicamente importantes), independientemente de la relación causal, no fue diferente entre los distintos grupos de pacientes estudiados (8 %, 7 % y 8 %, respectivamente).

Estudio del uso del medicamento en el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil.

En un estudio doble ciego controlado activamente de 12 semanas, 242 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad recibieron celecoxib o naproxeno; 77 pacientes con artritis reumatoide juvenil recibieron celecoxib a dosis de 3 mg/kg dos veces al día, 82 pacientes recibieron celecoxib a dosis de 6 mg/kg dos veces al día y 83 pacientes recibieron naproxeno a dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) registradas en los pacientes que recibieron celecoxib fueron cefalea, aumento de la temperatura (hipertermia), dolor en la parte superior del abdomen, tos, rinitis faringea, dolor abdominal, náuseas, artralgia, diarrea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) registradas en los pacientes que recibieron naproxeno fueron cefalea, náuseas, vómitos, aumento de la temperatura, dolor en la parte superior del abdomen, diarrea, tos, dolor abdominal y mareo (tabla 2). Durante este estudio doble ciego de 12 semanas con celecoxib en dosis de 3 y 6 mg/kg dos veces al día en comparación con naproxeno, no se observó ningún efecto perjudicial sobre el crecimiento y desarrollo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto al número de exacerbaciones clínicas de uveítis o signos sistémicos de artritis reumatoide juvenil.

En la fase abierta ampliada de 12 semanas del estudio doble ciego descrito anteriormente, 202 pacientes con artritis reumatoide juvenil recibieron celecoxib a dosis de 6 mg/kg dos veces al día. La frecuencia de reacciones adversas fue similar a la observada durante el estudio doble ciego; no se observaron reacciones adversas clínicamente significativas inesperadas.

Tabla 3.

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5 % de los pacientes con artritis reumatoide juvenil en cualquiera de los grupos de tratamiento, clasificadas por clases orgánicas sistémicas (% respecto al número de pacientes con reacciones adversas).

* Desviaciones de los resultados de laboratorio que incluyen: tiempo de tromboplastina parcial activado aumentado, bacteriuria (sin especificaciones adicionales), nivel elevado de creatinfosfocinasa en sangre, cultivo de sangre positivo, glucemia elevada, presión arterial elevada, nivel elevado de ácido úrico en sangre, hematocrito disminuido, presencia de hematuria, nivel disminuido de hemoglobina, desviaciones de los parámetros bioquímicos de función hepática (sin especificaciones adicionales), presencia de proteinuria, aumento del nivel de transaminasas (sin especificaciones adicionales), desviaciones en los parámetros del análisis de orina (sin especificaciones adicionales).

Otras investigaciones realizadas antes de la comercialización de celecoxib.

Reacciones adversas observadas en estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante. En total, 378 pacientes recibieron celecoxib en estudios controlados con placebo y estudios con control activo para el tratamiento de la espondilitis anquilosante. Se evaluó el uso del fármaco en dosis de hasta 400 mg una vez al día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante fueron similares a los notificados en los estudios de tratamiento de osteoartritis/artritis reumatoide.

Reacciones adversas observadas en estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea. Aproximadamente 1700 pacientes utilizaron celecoxib en estudios de alivio del dolor y dismenorrea. En estudios con pacientes con dolor tras cirugía oral, todos los participantes recibieron una dosis única del fármaco en estudio. En estudios sobre el tratamiento de la dismenorrea primaria y el dolor tras intervención quirúrgica ortopédica, se evaluó el uso de celecoxib en dosis de hasta 600 mg/día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea fueron los mismos que en los estudios de artritis. La única reacción adversa adicional registrada en los estudios de dolor tras cirugía ortopédica fue el osteítis alveolar tras extracción dental (alveolitis postexodoncia).

Estudio PreSAP y estudio de uso de celecoxib para la prevención de adenomas.

Reacciones adversas en estudios a largo plazo controlados con placebo para la prevención de pólipos. El impacto de celecoxib en los pacientes del estudio de prevención de adenomas y del estudio PreSAP fue de 400–800 mg al día durante un período de hasta 3 años.

Algunas reacciones adversas ocurrieron en un porcentaje mayor de pacientes que en los estudios del fármaco para el tratamiento de la artritis realizados antes de su comercialización (duración del tratamiento hasta 12 semanas). En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que tomaron celecoxib en comparación con los pacientes que participaron en los estudios del fármaco para el tratamiento de la artritis realizados antes de su comercialización.

A continuación se indican las reacciones adversas adicionales observadas en ≥ 0,1 % y < 1 % de los pacientes que recibieron celecoxib, y cuya frecuencia fue mayor que con placebo en estudios a largo plazo de prevención de pólipos. Estas reacciones no se comunicaron o no se observaron durante los estudios controlados con el medicamento para el tratamiento de artritis realizados antes de la comercialización, o se observaron con mayor frecuencia en estudios prolongados controlados con placebo para la prevención de pólipos.

Del sistema nervioso: accidente cerebrovascular isquémico.

Del órgano de la visión: turbidez del cuerpo vítreo, hemorragia conjuntival.

Del oído y del laberinto: laberintitis.

Del corazón: angina inestable, insuficiencia funcional de la válvula aórtica, aterosclerosis de la arteria coronaria, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular.

Del sistema vascular: trombosis venosa profunda.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: quiste de ovario.

Hallazgos de laboratorio: aumento del nivel de potasio en sangre, aumento del nivel de sodio en sangre, aumento del nivel de testosterona en sangre.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: epicondilitis, rotura de tendón.

Experiencia poscomercialización con celecoxib.

Tras la comercialización del celecoxib se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes se realizan de forma voluntaria en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Del sistema cardiovascular: vasculitis, trombosis venosa profunda.

Trastornos generales: reacción anafilactoide, angioedema.

Del hígado y de la vesícula biliar: necrosis hepática, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática (a veces con desenlace letal o que requiere trasplante de hígado), hepatitis fulminante (a veces con desenlace letal), necrosis hepática, colestasis, hepatitis colestásica.

Del sistema sanguíneo y linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia.

Trastornos metabólicos: hipoglucemia, hiponatremia.

Del sistema nervioso: meningitis aséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraneal (incluida hemorragia intracraneal letal).

Del riñón: nefritis intersticial, nefritis tubulointersticial, síndrome nefrótico, glomerulonefritis con lesión mínima.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 cápsulas en blíster, 1 blíster por envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.