CELCOLE 200

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CELCOLE 200 (CELCOLE 200)

Composición:

Principio activo: celecoxib;

1 cápsula contiene 200 mg de celecoxib;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; laurilsulfato sódico; povidona; estearato de magnesio; agua purificada; dióxido de titanio (E 171); gelatina; laurilsulfato sódico.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina de tamaño «2», con tapa blanca opaca con banda amarilla y cuerpo blanco opaco con banda amarilla, marcadas con «200», que contiene un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroides y antirreumáticos. Coxibs.

Código ATC M01AH01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El celecoxib tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se considera que su mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). El celecoxib es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de celecoxib alcanzadas durante la terapia producen efectos in vivo.

Las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de los nervios aferentes y potencian el efecto de la bradicinina, estimulando el dolor en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Dado que el celecoxib es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo de acción puede deberse a la reducción de los niveles de prostaglandinas en los tejidos periféricos.

Propiedades farmacodinámicas.

• Plaquetas. En estudios clínicos con voluntarios sanos, la administración de celecoxib en dosis únicas de hasta 800 mg y dosis múltiples de hasta 600 mg dos veces al día durante un período de hasta 7 días (dosis superiores a las terapéuticas recomendadas) no tuvo efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre la prolongación del tiempo de coagulación sanguínea. Debido a la ausencia de efecto sobre las plaquetas, el celecoxib no puede utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares. No se conoce si el celecoxib influye sobre las plaquetas en relación con el aumento del riesgo de reacciones adversas trombóticas cardiovasculares graves asociadas con su uso.
• Retención de líquidos. La inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) puede provocar retención de sodio y agua mediante el aumento de la reabsorción en el segmento ascendente grueso de la asa de Henle de la médula renal y, posiblemente, en otros segmentos de los túbulos distales del nefrón. Se considera que la PGE2 inhibe la reabsorción de agua en los túbulos colectores, interfiriendo con la acción de la hormona antidiurética.

Farmacocinética.

Los parámetros de exposición al celecoxib aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis tras la administración de 200 mg del fármaco dos veces al día; a dosis más altas, el aumento de los parámetros es menos proporcional. El fármaco se caracteriza por una amplia distribución y un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas. El celecoxib se metaboliza principalmente mediante CYP2C9, con una semivida de eliminación de aproximadamente 11 horas.

Absorción. Los niveles máximos de celecoxib en plasma se alcanzan aproximadamente a las 3 horas tras la administración oral. Tras la administración del fármaco en ayunas en dosis de hasta 200 mg dos veces al día, tanto la concentración máxima en plasma (Cmax) como el área bajo la curva farmacocinética (AUC) son aproximadamente proporcionales a la dosis; a dosis más altas, los valores de Cmax y AUC aumentan de forma sublineal (véase más adelante «Efecto de la ingestión de alimentos»). No se han realizado estudios sobre la biodisponibilidad absoluta del fármaco. Tras la administración múltiple, se alcanza el estado de equilibrio en el quinto día o antes. Los parámetros farmacocinéticos del celecoxib en voluntarios sanos se presentan en la Tabla 1.

Cinética de distribución de una dosis única (200 mg) de celecoxib en voluntarios sanos¹.

Tabla 1

Vss/F – volumen de distribución en estado estacionario.

CL/F – aclaramiento plasmático.

• Efecto de la ingesta de alimentos. Cuando el medicamento se administra con una comida rica en grasas, los niveles plasmáticos máximos de celecoxib se observan con un retraso de aproximadamente 1–2 horas, con un aumento de la absorción total (AUC) entre un 10 % y un 20 %. Cuando el medicamento se administra en ayunas en dosis superiores a 200 mg, se observa un aumento sublineal de los valores de Cmax y AUC, lo que se relaciona con la baja solubilidad del medicamento en medio acuoso.

La administración concomitante del medicamento con antiácidos que contienen aluminio y magnesio provocó una reducción de las concentraciones de celecoxib en plasma, con una disminución del parámetro Cmax en un 37 % y de la AUC en un 10 %. El medicamento en dosis de hasta 200 mg dos veces al día puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Para mejorar la absorción, las dosis más altas (400 mg dos veces al día) deben administrarse junto con alimentos.

En voluntarios adultos sanos, el efecto sistémico total (AUC) del celecoxib no difirió significativamente entre la ingestión de la cápsula entera y la dispersión de su contenido en puré de manzana. Tras la ingestión del contenido de la cápsula con puré de manzana, no se observaron cambios significativos en los parámetros Cmax, Tmax o t1/2 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. En voluntarios sanos, tras la administración en el rango de dosis clínico, el celecoxib se une casi completamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 97 %). Estudios in vitro demuestran que el celecoxib se une principalmente a la albúmina y en menor grado a la α1-glicoproteína ácida. El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio es de aproximadamente 400 l, lo que indica una amplia distribución del medicamento en los tejidos. El celecoxib no muestra una unión preferente a los eritrocitos.

Eliminación.

• Metabolismo. El metabolismo del celecoxib se realiza principalmente mediante CYP2C9. En plasma humano se han identificado tres metabolitos: el alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos no poseen actividad inhibitoria sobre la COX-1 ni sobre la COX-2.

-Excreción. El celecoxib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático, y solo una pequeña cantidad (menos del 3 %) del fármaco inalterado se excreta en orina y heces. Tras la administración oral de una dosis única marcada con radioisótopo, aproximadamente el 57 % de la dosis se excretó por heces y el 27 % por orina. El metabolito principal en orina y heces fue el ácido carboxílico (73 % de la dosis), aunque también se detectó una pequeña cantidad de glucurónido en orina. Se considera que la baja solubilidad del fármaco prolonga el proceso de absorción, lo que hace que el período de semivida de eliminación (t1/2) sea más variable. El período de semivida efectivo es de aproximadamente 11 horas tras la administración en ayunas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 500 ml/min.

Grupos de pacientes específicos.

• Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), en estado de equilibrio, la Cmax fue un 40 % mayor y la AUC un 50 % mayor en comparación con pacientes más jóvenes. En mujeres de edad avanzada, la Cmax y la AUC del celecoxib son más altas que en hombres de edad avanzada, pero este aumento se debe principalmente a la menor masa corporal de las mujeres. En general, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg, el tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Pediatría. En un estudio clínico realizado en 152 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad y con un peso corporal ≥ 10 kg, con afectación de una o más articulaciones o con manifestaciones sistémicas de artritis reumatoide juvenil, se evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio tras la administración de celecoxib en una formulación experimental de suspensión oral. El análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento (no corregido por peso corporal) tras la administración oral de celecoxib aumenta menos que proporcionalmente con el aumento del peso corporal, y se predijo que en pacientes con un peso corporal de 10 y 25 kg, el aclaramiento sería un 40 % y un 24 % menor, respectivamente, en comparación con el aclaramiento en un paciente adulto con artritis reumatoide y un peso corporal de 70 kg.

La administración de cápsulas de celecoxib de 50 mg dos veces al día a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal ≥ 12 y ≤ 25 kg, y cápsulas de 100 mg a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal > 25 kg, proporciona una concentración plasmática de celecoxib similar a la observada en un estudio clínico en el que se demostró una eficacia no inferior del celecoxib en comparación con naproxeno a una dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No se han realizado estudios sobre el uso de celecoxib en pacientes con artritis reumatoide juvenil menores de 2 años o con un peso corporal inferior a 10 kg, ni tampoco estudios de duración superior a 24 semanas.

• Pertenencia racial. Según los resultados de un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, se ha sugerido que el valor de AUC del celecoxib en individuos de raza negra es un 40 % mayor que en individuos de raza caucásica. La explicación y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidas.
• Alteración de la función hepática. Un estudio farmacocinético con pacientes que presentaban alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) mostró que la AUC del celecoxib en estado de equilibrio aumenta aproximadamente un 40 % y un 180 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Por lo tanto, la dosis diaria recomendada del medicamento en cápsulas debe reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con alteración hepática de grado moderado (clase B según la clasificación de Child-Pugh).
• Alteración de la función renal. Según los resultados de estudios cruzados, la AUC del celecoxib en pacientes con insuficiencia renal crónica (velocidad de filtración glomerular de 35–60 ml/min) fue aproximadamente un 40 % menor que en pacientes con función renal normal. No se observó una correlación significativa entre la velocidad de filtración glomerular y el aclaramiento del celecoxib.

Estudios de interacción medicamentosa.

Estudios in vitro indican que el celecoxib no es un inhibidor del citocromo P450 2C9, 2C19 ni 3A4. Estudios in vivo han mostrado que:

• Aspirina. Cuando los AINE se administran con aspirina, disminuye su grado de unión a las proteínas plasmáticas, aunque el aclaramiento de la forma no unida del AINE no cambia. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida. Para más información sobre interacciones clínicamente relevantes entre AINE y aspirina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
• Medicamentos que contienen litio. En un estudio realizado con voluntarios sanos, los niveles plasmáticos medios en equilibrio de litio aumentaron aproximadamente un 17 % en pacientes que tomaban 450 mg de litio dos veces al día en combinación con el medicamento a una dosis de 200 mg dos veces al día, en comparación con aquellos que solo tomaban litio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Fluconazol. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg una vez al día provocó un aumento doble de la concentración plasmática de celecoxib. Este aumento se debe a la inhibición por parte del fluconazol del metabolismo del celecoxib, mediado por la isoenzima P450 2C9 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Otros medicamentos. Se han realizado estudios in vivo sobre el efecto del celecoxib en la farmacocinética y/o farmacodinámica de glipizida, ketoconazol, metotrexato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), fenitoína y tolbutamida, pero no se observaron interacciones clínicamente relevantes.

Farmacogenómica. En algunos pacientes con polimorfismo genético (homocigosis para CYP2C9*2 y polimorfismo CYP2C9*3), se observa una disminución de la actividad de CYP2C9, lo que conduce a una reducción de la actividad enzimática. Datos limitados, publicados en cuatro informes que incluyeron en total a 8 pacientes homocigotos para CYP2C9*3/*3, mostraron que en estos pacientes los niveles sistémicos de celecoxib fueron 3–7 veces más altos en comparación con pacientes con los genotipos CYP2C9*1/*1 y *I/*3. No se ha evaluado la farmacocinética del celecoxib en pacientes con otros polimorfismos de CYP2C9, como *2, *5, *6, *9 y *11. Según estimaciones, la frecuencia del genotipo homocigoto *3/*3 oscila entre el 0,3 % y el 1,0 % en diferentes grupos étnicos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En el transcurso de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado y multicéntrico (PRECISION; NCT00346216) sobre la seguridad cardiovascular en pacientes con osteoartritis (OA) y artritis reumatoide (AR) con enfermedad cardiovascular o alto riesgo de desarrollarla, se comparó el celecoxib con naproxeno e ibuprofeno. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir inicialmente 100 mg de celecoxib dos veces al día, 600 mg de ibuprofeno tres veces al día o 375 mg de naproxeno dos veces al día, con posibilidad de aumentar la dosis si era necesario para el tratamiento del dolor.

Para evaluar la eficacia no inferior (80 %), los expertos del grupo de trabajo colaborador de ensayos con antiagregantes (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) definieron un punto final primario combinado que incluía muerte por enfermedad cardiovascular (incluyendo muerte por hemorragia), infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal. A todos los pacientes se les recetó en régimen abierto esomeprazol (20–40 mg) como protector gástrico. La aleatorización en los grupos de tratamiento se estratificó según el uso inicial de aspirina en dosis bajas.

Adicionalmente, se realizó un estudio de 4 meses (PRECISION-ABPM) para evaluar el efecto de los tres medicamentos mencionados sobre la presión arterial medida mediante monitoreo ambulatorio.

El celecoxib a una dosis de 100 mg dos veces al día cumplió los criterios predefinidos de no inferioridad (p < 0,001 para no inferioridad en ambos comparaciones) en comparación con naproxeno o ibuprofeno en dosis equivalentes, respecto al punto final combinado definido por APTC.

En el análisis de la población de pacientes tratados durante 30 meses, la mortalidad por todas las causas fue del 1,6 % en el grupo de celecoxib, del 1,8 % en el grupo de ibuprofeno y del 2,0 % en el grupo de naproxeno.

Dado que el aumento de la dosis de celecoxib a 200 mg dos veces al día se produjo en una proporción relativamente pequeña del número total de pacientes que tomaban celecoxib (5,8 %), los resultados del estudio PRECISION no son aplicables para determinar la seguridad cardiovascular relativa del celecoxib a una dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con ibuprofeno y naproxeno en dosis equivalentes.

En el estudio adicional PRECISION-ABPM, con 444 pacientes, al cuarto mes de tratamiento, el celecoxib a una dosis de 100 mg dos veces al día redujo el valor promedio diario de la presión arterial sistólica en 0,3 mm Hg, mientras que el tratamiento con ibuprofeno y naproxeno en dosis equivalentes aumentó el valor promedio diario de la presión arterial sistólica en 3,7 y 1,6 mm Hg, respectivamente. Estos cambios mostraron una diferencia estadísticamente y clínicamente significativa de 3,9 mm Hg (p = 0,0009) entre celecoxib e ibuprofeno, y una diferencia estadísticamente no significativa de 1,8 mm Hg (p = 0,119) entre celecoxib y naproxeno.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento del dolor agudo en adultos (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento de la dismenorrea primaria (ver sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes:

• con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) al celecoxib o a cualquiera de los componentes del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»);
• con antecedentes de asma bronquial, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE. En estos pacientes se han registrado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, con AINE (ver sección «Precauciones de uso»);
• tras cirugía de revascularización miocárdica aortocoronaria (ver sección «Precauciones de uso»);
• con reacciones de tipo alérgico tras el uso de fármacos sulfamídicos (ver sección «Precauciones de uso»);
• con enfermedad isquémica cardíaca establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular;
• con úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal;
• con aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min;
• con insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación NYHA);
• con alteración hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l o puntuación Child-Pugh ≥ 10).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que afectan la hemostasia. El celecoxib y los anticoagulantes, como la warfarina, tienen un efecto sinérgico sobre el riesgo de hemorragia. La administración concomitante de celecoxib y anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia grave en comparación con el uso de cada uno de estos medicamentos por separado.

La serotonina liberada por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de tipo caso-control y de cohortes han demostrado que la administración concomitante de medicamentos que inhiben la recaptación de serotonina y AINE aumenta el riesgo de hemorragia más que el uso de AINE como monoterapia.

Se debe realizar un seguimiento clínico de los pacientes que reciben simultáneamente celecoxib y anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, en busca de signos de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico. Estudios clínicos controlados han demostrado que la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas no proporciona un beneficio terapéutico adicional frente al uso de AINE por separado. En un estudio clínico, la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento significativo de las reacciones adversas gastrointestinales en comparación con el uso de AINE por separado (ver sección «Precauciones de uso»).

En dos estudios realizados con voluntarios sanos y pacientes con osteoartritis y enfermedad cardíaca crónica, respectivamente, se demostró que el celecoxib (en dosis de 200–400 mg/día) no afecta el efecto antiplaquetario protector cardiovascular del ácido acetilsalicílico (en dosis de 100–325 mg).

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de celecoxib y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas debido al mayor riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). El medicamento no debe utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina y β-bloqueantes. Los AINE pueden reducir el efecto hipotensor de los IECA, los bloqueadores de los receptores de angiotensina o los β-bloqueantes (incluyendo el propranolol).

La administración concomitante de AINE con IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, pacientes deshidratados (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos) y pacientes con alteración de la función renal puede provocar un deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles.

Al administrar conjuntamente celecoxib con IECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o β-bloqueantes, se debe realizar un seguimiento de la presión arterial para asegurar el logro del nivel deseado de presión arterial.

Al administrar conjuntamente celecoxib con IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, deshidratados o con alteración de la función renal, se debe realizar un seguimiento clínico para detectar signos de deterioro de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la administración concomitante de estos medicamentos, los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos. Al iniciar la administración conjunta y periódicamente después, se debe evaluar la función renal.

Diuréticos. Estudios clínicos y observaciones posteriores a la comercialización han demostrado que en algunos pacientes los AINE pueden reducir el efecto natriurético de los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas en el riñón.

Cuando se administre celecoxib conjuntamente con diuréticos, se debe observar a los pacientes en busca de signos de deterioro de la función renal y verificar adicionalmente la eficacia del diurético, especialmente su efecto antihipertensivo (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. Se ha informado que la administración concomitante de celecoxib con digoxina provoca un aumento de la concentración sérica de digoxina y prolongación de su semivida de eliminación.

Cuando se administre celecoxib conjuntamente con digoxina, se debe controlar el nivel sérico de digoxina.

Fármacos de litio. Los AINE han provocado un aumento de los niveles plasmáticos de litio y una disminución del aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumentó un 15 % y el aclaramiento renal disminuyó aproximadamente un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por parte de los AINE.

Cuando se administre celecoxib conjuntamente con fármacos de litio, se debe observar a los pacientes en busca de signos de toxicidad por litio.

Metotrexato. La administración concomitante de AINE y metotrexato puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del metotrexato (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia, alteración de la función renal).

CELCOLE 200 no afecta la farmacocinética del metotrexato.

Durante la administración concomitante de celecoxib con metotrexato, se debe controlar a los pacientes en busca de signos de toxicidad por metotrexato.

Ciclosporina. La administración concomitante de celecoxib con ciclosporina puede aumentar el nivel de nefrotoxicidad de esta última.

Durante la administración concomitante de celecoxib con ciclosporina, se debe controlar a los pacientes en busca de signos de deterioro de la función renal.

AINE y salicilatos. La administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos (por ejemplo, diflunisal o salsalato) aumenta el riesgo de efectos tóxicos gastrointestinales sin un aumento significativo de la eficacia o sin aumento alguno (ver sección «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos.

Pemetrexed. La administración concomitante de celecoxib y pemetrexed puede aumentar el riesgo de mielosupresión, nefrotoxicidad y toxicidad gastrointestinal asociadas con el pemetrexed (ver prospecto del pemetrexed).

Cuando se administre celecoxib y pemetrexed conjuntamente, en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 45 y 79 ml/min), se deben vigilar los signos de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal.

Se debe evitar el uso de AINE con un corto periodo de semivida (como el diclofenaco o el indometacina) durante los dos días previos y posteriores, así como el día de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos sobre la posible interacción entre pemetrexed y AINE con un periodo de semivida más prolongado (como el meloxicam o el nabumetona), en pacientes que tomen estos AINE se debe suspender su uso al menos cinco días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los dos días siguientes.

Inhibidores o inductores del CYP2C9. El metabolismo del celecoxib está mediado principalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 en el hígado. La administración concomitante de celecoxib con medicamentos que son inhibidores conocidos del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol) puede aumentar el efecto y la toxicidad del celecoxib, mientras que la administración concomitante con inductores del CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina) puede reducir su eficacia.

Antes de considerar la administración de celecoxib, se debe evaluar la historia clínica de cada paciente. Cuando se administre celecoxib en combinación con inhibidores o inductores del citocromo CYP2C9, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento (ver sección «Farmacocinética»).

Sustratos del CYP2D6. Los resultados de estudios in vitro indican que el celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor del CYP2D6. Por lo tanto, existe una posible interacción in vivo con medicamentos metabolizados por el CYP2D6 (por ejemplo, atomoxetina), y el celecoxib puede aumentar el efecto y la toxicidad de estos medicamentos.

Antes de considerar la administración de celecoxib, se debe evaluar la historia clínica de cada paciente. Cuando se administre celecoxib en combinación con sustratos del citocromo CYP2D6, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento (ver sección «Farmacocinética»).

Corticosteroides. La administración concomitante de corticosteroides con CELCOLE 200 puede aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales o hemorragia.

Se debe realizar un seguimiento clínico de los pacientes que reciben celecoxib y corticosteroides conjuntamente en busca de signos de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Fenómenos trombóticos cardiovasculares. Estudios clínicos de varios AINEs selectivos y no selectivos del grupo COX-2 con duración de hasta 3 años han demostrado un mayor riesgo de eventos adversos trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser fatales. A partir de los datos disponibles no se puede determinar si el riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares es similar para todos los AINEs. El aumento relativo de la frecuencia de complicaciones trombóticas cardiovasculares graves en comparación con la frecuencia basal asociada con el uso de AINEs se produce tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo de su aparición como en pacientes sin tales enfermedades ni factores. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular presentaron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones trombóticas cardiovasculares graves debido a la mayor frecuencia basal de estos factores y enfermedades. En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este mayor riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares graves aparece ya en las primeras semanas del tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares es más estable con el uso del medicamento en dosis más altas.

En el estudio clínico APC (Prevención de adenoma mediante el uso de celecoxib) se observó un aumento del riesgo de aproximadamente tres veces para el punto final combinado (muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus) en los grupos tratados con celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día y celecoxib a dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. Este aumento del riesgo en ambos grupos de tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo placebo fue principalmente consecuencia del aumento de la frecuencia de infarto de miocardio.

Se realizó un estudio clínico controlado aleatorizado «Evaluación prospectiva aleatorizada de la seguridad integral del celecoxib en comparación con ibuprofeno o naproxeno (PRECISION)» sobre el riesgo relativo de aparición de fenómenos trombóticos cardiovasculares asociados con el inhibidor de COX-2 celecoxib en comparación con el uso de AINEs no selectivos naproxeno e ibuprofeno. El celecoxib mostró una eficacia no inferior a la del naproxeno y el ibuprofeno (véase la sección «Farmacodinámica»).

Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que toman AINEs, se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el período de tratamiento más corto posible. Los médicos y los pacientes deben observar cuidadosamente la aparición de tales reacciones durante todo el curso del tratamiento, incluso si previamente no hubo síntomas cardiovasculares. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones adversas graves del sistema cardiovascular y las medidas que deben tomarse si aparecen.

No existen pruebas directas de que la administración concomitante de aspirina disminuya el mayor riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares graves asociadas con el uso de AINEs. La administración concomitante de aspirina y AINEs, como el celecoxib, aumenta el riesgo de reacciones graves del tracto gastrointestinal (véase la sección «Características de uso», subsección «Hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras y perforación»).

En el estudio CLASS, los índices acumulativos de Kaplan-Meier para edema periférico a los 9 meses en pacientes que recibieron celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que las dosis recomendadas para OA y RA, respectivamente), ibuprofeno a dosis de 800 mg tres veces al día y diclofenaco a dosis de 75 mg dos veces al día fueron del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente. Según el estudio CLASS, la frecuencia de aparición de hipertensión arterial en pacientes que recibieron celecoxib, ibuprofeno y diclofenaco fue del 2,4 %, 4,2 % y 2,5 %, respectivamente.

Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria. En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de AINEs selectivos de COX-2 para el control del dolor durante los primeros 10–14 días después de la derivación aortocoronaria mostró una mayor frecuencia de casos de infarto de miocardio e ictus. El uso de AINEs tras derivación aortocoronaria está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes tras infarto de miocardio. En estudios observacionales realizados por el Registro Nacional Danés, se demostró que en pacientes que toman AINEs tras un infarto de miocardio aumenta el riesgo de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, a partir de la primera semana de tratamiento. En la misma cohorte, en pacientes que usaron AINEs, la frecuencia de muerte durante el primer año tras el infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-persona en comparación con 12 casos por 100 años-persona en pacientes que no usaron AINEs. Aunque el número absoluto de muertes disminuye tras el primer año tras el infarto de miocardio, el análisis de resultados de al menos cuatro años siguientes de seguimiento mostró que el mayor riesgo relativo de muerte en pacientes que toman AINEs persiste.

Hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras y perforación. Los AINEs, incluyendo el celecoxib, provocan reacciones adversas graves del tracto gastrointestinal, incluyendo inflamación, hemorragia, formación de úlceras, perforación del esófago, estómago, intestino delgado y grueso, que pueden ser fatales. Estas reacciones adversas graves, con o sin síntomas previos, pueden ocurrir en cualquier momento en pacientes que han tomado celecoxib. Sólo en uno de cada cinco pacientes el desarrollo de reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal superior durante el tratamiento con AINEs se acompaña de manifestaciones clínicas. Aproximadamente en el 1 % de los pacientes que tomaron el medicamento durante 3–6 meses y aproximadamente en el 2–4 % de los pacientes que tomaron el medic combustible durante un año se observaron úlceras en las partes superiores del tracto gastrointestinal, hemorragias graves o perforaciones, provocadas por el uso de AINEs. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo con AINEs está asociada con riesgo.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras y perforación. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que toman AINEs tienen un riesgo más de 10 veces mayor de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin tales factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragias gastrointestinales en pacientes que toman AINEs incluyen una duración más larga del tratamiento con AINEs, administración concomitante oral de corticosteroides, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), consumo de tabaco, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes sobre reacciones adversas fatales del tracto gastrointestinal tras la comercialización del medicamento se registraron en pacientes de edad avanzada o en pacientes debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía tienen predisposición a un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

En el estudio CLASS, la frecuencia de úlceras complicadas y sintomáticas en todos los pacientes a los 9 meses fue del 0,78 %, y en el subgrupo de pacientes que tomaron bajas dosis de ácido acetilsalicílico fue del 2,19 %. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia fue del 1,40 % a los 9 meses y del 3,06 % con administración concomitante de ácido acetilsalicílico.

Estrategia para minimizar los riesgos del tracto gastrointestinal en pacientes que toman AINEs:

• utilizar la dosis eficaz más baja durante el período más corto posible;
• evitar el uso de más de un AINE simultáneamente;
• evitar su uso en pacientes de alto riesgo, excepto cuando se espera que el beneficio supere el mayor riesgo de hemorragia. Para tales pacientes, así como para pacientes con hemorragia gastrointestinal activa, se debe considerar la posibilidad de usar medicamentos alternativos en lugar de AINEs;
• observar continuamente la aparición de signos y síntomas de úlceras del tracto gastrointestinal y/o hemorragia durante la terapia con AINEs;
• en caso de sospecha de reacción adversa grave del tracto gastrointestinal, se debe iniciar inmediatamente la evaluación y tratamiento, y suspender el uso de celecoxib hasta que se excluya la reacción adversa grave del tracto gastrointestinal;
• en caso de administración concomitante de bajas dosis de aspirina para la prevención de complicaciones cardiovasculares, se debe realizar un monitoreo más riguroso de los pacientes en busca de signos de hemorragia gastrointestinal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Hepatotoxicidad. Se ha registrado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (3 veces o más por encima del límite superior normal) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron AINEs en estudios clínicos. Además, se han registrado casos raros, a veces fatales, de alteración grave de la función hepática, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (menos de 3 veces por encima del límite superior normal) puede observarse en hasta el 15 % de los pacientes que toman AINEs, incluyendo celecoxib.

Durante estudios clínicos controlados con celecoxib, la frecuencia de casos leves de aumento (por encima del límite superior normal entre 1,2 y menos de 3 veces) de enzimas relacionadas con la función hepática fue del 6 % en pacientes que tomaron celecoxib y del 5 % en pacientes que recibieron placebo, mientras que aproximadamente en el 0,2 % de los pacientes que tomaron celecoxib y en el 0,3 % de los que tomaron placebo se observó un aumento significativo de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga excesiva, letargo, diarrea, picazón, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y síntomas similares a la gripe). En caso de aparición de signos y síntomas clínicos que indiquen enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas de enfermedad (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), el uso de celecoxib debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación clínica del paciente.

Hipertensión arterial. El uso de AINEs, incluyendo celecoxib, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial ya existente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas del sistema cardiovascular. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos del tipo tiazida o diuréticos de asa, puede observarse una alteración de la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINEs (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Se debe realizar un monitoreo de la presión arterial al inicio del tratamiento con AINEs y durante todo el curso de la terapia.

Insuficiencia cardíaca y edema. Los resultados de un metaanálisis conjunto del Grupo de Colaboración de Análisis de Terapias Antiplaquetarias (Trialists’ Collaboration) de estudios controlados aleatorizados con coxibs y AINEs tradicionales demostraron un aumento aproximado de dos veces en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron fármacos selectivos y no selectivos de COX-2, y en pacientes que usaron AINEs no selectivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo. En el estudio del Registro Nacional Danés, en pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINEs aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, en algunos pacientes que tomaron AINEs se observó retención de líquidos y edema. El uso de celecoxib puede disminuir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos utilizados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

En el estudio CLASS, la frecuencia acumulada de edemas periféricos calculada por el método de Kaplan-Meier tras 9 meses de uso de celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que la dosis recomendada para osteoartritis y artritis reumatoide, respectivamente), ibuprofeno a dosis de 800 mg tres veces al día y diclofenaco a dosis de 75 mg dos veces al día fue del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente.

Nefrotoxicidad. El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otras lesiones renales.

La nefrotoxicidad también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensatorio en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINEs puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una disminución del flujo sanguíneo renal, lo que puede llevar a una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina, así como pacientes de edad avanzada. La interrupción del tratamiento con AINEs generalmente conduce a la recuperación del estado previo al tratamiento.

No hay información de estudios clínicos controlados sobre el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto de celecoxib sobre los riñones puede acelerar la progresión del deterioro de la función renal ya existente en pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento con celecoxib, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia si están presentes en el paciente. En pacientes con alteración de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia, se debe realizar un monitoreo de la función renal durante el uso de celecoxib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se debe evitar el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva, excepto cuando se espera que el beneficio supere el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si celecoxib se administra a pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe realizar un monitoreo del estado de los pacientes en busca de signos de empeoramiento de la función renal.

Hiperkalemia. Se han registrado casos de aumento de la concentración de potasio en suero sanguíneo, incluyendo hiperkalemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se asociaron con un estado hiporreninémico-hipoaldosterónico.

Reacciones anafilácticas. El uso de celecoxib se ha asociado con el desarrollo de reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad conocida a celecoxib o sin ella, así como en pacientes con asma inducida por aspirina. Celecoxib es un medicamento sulfonamídico, y tanto los AINEs como los medicamentos sulfonamídicos pueden provocar reacciones alérgicas, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma bronquial potencialmente mortales o menos graves en algunas personas sensibles (véase la sección «Contraindicaciones»).

En caso de aparición de una reacción anafiláctica, se debe buscar atención médica de emergencia.

Exacerbación de asma bronquial relacionada con sensibilidad a la aspirina. Parte de los pacientes con asma bronquial puede tener asma inducida por aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente mortal; intolerancia a la aspirina y otros AINEs. Dado que se ha registrado reactividad cruzada entre aspirina y otros AINEs en estos pacientes sensibles a la aspirina, el uso de celecoxib está contraindicado en pacientes con este tipo de sensibilidad a la aspirina (véase la sección «Contraindicaciones»). Al usar celecoxib en pacientes con asma bronquial ya existente (sin sensibilidad conocida a la aspirina), se debe controlar el estado de estos pacientes en busca de cambios en signos y síntomas de asma bronquial.

Reacciones cutáneas graves. El medicamento puede provocar el desarrollo de reacciones adversas graves de la piel, como eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos, así como exantema exantematoso agudo generalizado. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas de advertencia y pueden ser fatales.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el medicamento ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. El medicamento está contraindicado para su uso en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINEs (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Se han reportado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) en pacientes que tomaron AINEs, como CELCOLE 200. Algunos de estos casos tuvieron resultado fatal o pusieron en peligro la vida. El síndrome DRESS generalmente, aunque no exclusivamente, se manifiesta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o edema facial. Otros signos clínicos pueden incluir hepatitis, nefritis, alteraciones hematológicas, miocarditis o miositis. A veces, los síntomas del síndrome DRESS pueden ser similares a una infección viral aguda. A menudo está presente la eosinofilia. Debido a que este síndrome tiene manifestaciones variadas, otros sistemas orgánicos también pueden verse afectados. Es importante señalar que pueden presentarse signos tempranos de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, incluso sin erupción visible. Si se observan tales signos o síntomas, se debe suspender el uso del medicamento y evaluar inmediatamente al paciente.

Toxicidad fetal.

Cierre prematuro del conducto arterioso en el feto. Se debe evitar el uso de AINEs, incluyendo el medicamento CELCOLE 200, en mujeres embarazadas aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación. Los AINEs, incluyendo el medicamento CELCOLE 200, aumentan el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso en el feto aproximadamente en este período de gestación.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos. El uso de AINEs, incluyendo el medicamento CELCOLE 200, aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación puede provocar alteración de la función renal en el feto, lo que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan en promedio después de varios días o semanas de tratamiento, aunque rara vez se ha reportado oligohidramnios ya a las 48 horas después del inicio del uso de AINEs. El oligohidramnios a menudo, aunque no siempre, es reversible tras la interrupción del tratamiento. Las complicaciones del oligohidramnios prolongado pueden incluir, por ejemplo, contracturas de extremidades y retraso en la maduración pulmonar. En algunos casos posteriores al registro, la alteración de la función renal en recién nacidos requirió procedimientos invasivos, como transfusión de intercambio o diálisis.

Si el tratamiento con AINEs es necesario aproximadamente entre la semana 20 y 30 de gestación, se debe limitar el uso del medicamento a la dosis eficaz más baja y a la duración más corta posible. Se debe considerar la posibilidad de monitoreo ecográfico del líquido amniótico si el tratamiento con CELCOLE 200 dura más de 48 horas. Se debe suspender el uso de CELCOLE 200 si se desarrolla oligohidramnios y continuar el seguimiento según la práctica clínica (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Toxicidad hematológica. En pacientes que toman AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o significativa, retención de líquidos o efecto sobre la eritropoyesis, que aún no está completamente descrito. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el uso del medicamento CELCOLE 200, se debe realizar un monitoreo del nivel de hemoglobina o hematocrito.

En estudios clínicos controlados, la frecuencia de casos de anemia fue del 0,6 % con el uso de CELCOLE 200 y del 0,4 % con placebo. En pacientes que reciben un tratamiento prolongado con CELCOLE 200, se debe controlar el nivel de hemoglobina o hematocrito si presentan signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre.

Los AINEs, incluyendo CELCOLE 200, pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Factores concurrentes como alteración de la coagulación o uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina pueden aumentar este riesgo. Se debe realizar un monitoreo de estos pacientes en busca de signos de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Enmascaramiento de inflamación y fiebre. La actividad farmacológica del medicamento CELCOLE 200, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede reducir la utilidad práctica de los signos diagnósticos para detectar infecciones.

Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio. Dado que pueden ocurrir hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y lesión renal sin síntomas ni signos de advertencia, se debe considerar la posibilidad de monitorear a pacientes que toman AINEs durante períodos prolongados. El monitoreo incluye análisis sanguíneos generales y bioquímicos periódicos (véase la sección «Características de uso»).

En estudios clínicos controlados, el aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que tomaron celecoxib que en pacientes que recibieron placebo. Esta desviación de la norma en los resultados de laboratorio también se observó en pacientes que recibieron medicamentos comparadores del grupo AINE durante estos estudios. La importancia clínica de esta desviación de la norma no se ha establecido.

Coagulación intravascular diseminada. Debido al riesgo de coagulación intravascular diseminada durante el uso de celecoxib en niños con manifestaciones sistémicas de artritis juvenil, se debe monitorear el estado de los pacientes en busca de signos y síntomas de alteración de la coagulación o hemorragia e informar a los pacientes y sus cuidadores sobre la necesidad de informar lo antes posible sobre la aparición de tales síntomas.

Fertilidad. Dado que el mecanismo de acción de los AINEs (incluyendo el medicamento CELCOLE 200) está mediado por prostaglandinas, el uso de estos medicamentos puede retrasar o impedir la ruptura del folículo ovárico, lo que puede estar relacionado con infertilidad temporal en algunas mujeres. Resultados publicados de estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas potencialmente puede alterar la ruptura folicular mediada por prostaglandinas, necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que usaron AINEs también demostraron un retraso reversible en la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender los AINEs, incluyendo el medicamento CELCOLE 200, en mujeres con dificultades para concebir o que están siendo evaluadas por infertilidad.

Lactosa. Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con un médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso de AINEs, incluyendo el medicamento CELCOLE 200, puede provocar cierre prematuro del conducto arterioso en el feto y alteración de la función renal en el feto, lo que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Debido a estos riesgos, se debe limitar la dosis y duración del uso de CELCOLE 200 aproximadamente entre la semana 20 y 30 de gestación y evitar el uso de CELCOLE 200 aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación.

Cierre prematuro del conducto arterioso en el feto. El uso de AINEs, incluyendo el medicamento CELCOLE 200, aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso en el feto.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos. El uso de AINEs aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación se ha asociado con casos de alteración de la función renal en el feto, lo que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos.

Con base en datos obtenidos de estudios observacionales sobre otros posibles riesgos embriofetales del uso de AINEs en mujeres durante el I o II trimestre de embarazo, no se pudieron hacer conclusiones definitivas. En estudios reproductivos en animales se observaron casos de resultado embriofetal fatal y aumento en la frecuencia de hernias diafragmáticas en ratas que recibieron celecoxib por vía oral diariamente durante el período de organogénesis en dosis que aproximadamente excedían en 6 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 200 mg dos veces al día. Además, alteraciones estructurales (por ejemplo, defectos del tabique, fusión de costillas, fusión de segmentos esternales y deformidades de segmentos esternales) se observaron en conejos que recibieron celecoxib por vía oral durante el período de organogénesis en dosis que aproximadamente excedían en 2 veces la dosis máxima recomendada para humanos. Los datos obtenidos en estudios en animales demuestran un papel importante de las prostaglandinas en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de blastocistos y la decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, por ejemplo celecoxib, condujo a un aumento en la frecuencia de pérdidas pre y postimplantación. Se sabe que las prostaglandinas también desempeñan un papel importante en el desarrollo renal del feto. En estudios publicados en animales se informó que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas empeoran el desarrollo renal con el uso en dosis clínicamente relevantes.

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos para la población mencionada es desconocido. Todos los embarazos están asociados con un riesgo basal de malformaciones congénitas, abortos espontáneos u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

Efectos adversos en el feto/recién nacido.

Cierre prematuro del conducto arterioso en el feto

Se debe evitar el uso de AINEs en mujeres aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación, ya que los AINEs, incluyendo el medicamento CELCOLE 200, pueden provocar cierre prematuro del conducto arterioso en el feto.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

Si el uso de AINEs es necesario aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación, se debe limitar el uso a la dosis eficaz más baja y a la duración más corta posible. Si el tratamiento con CELCOLE 200 dura más de 48 horas, se debe considerar la posibilidad de monitoreo ecográfico para detectar oligohidramnios. Si se observa oligohidramnios, se debe suspender el uso de CELCOLE 200 y continuar el tratamiento según la práctica clínica (véase más abajo «Datos obtenidos en humanos»).

Parto y trabajo de parto. No se han realizado estudios sobre el efecto de celecoxib sobre el parto o el trabajo de parto. En estudios en animales, los AINEs, incluyendo celecoxib, inhiben la síntesis de prostaglandinas, provocando retraso del parto y aumento en la frecuencia de muertes fetales.

Datos obtenidos en humanos. Los datos disponibles no permiten evaluar la presencia o ausencia de toxicidad embriofetal asociada con el uso de celecoxib.

El efecto de celecoxib sobre el curso del trabajo de parto y el parto en mujeres embarazadas es desconocido.

Cierre prematuro del conducto arterioso en el feto

Se han publicado informes de que el uso de AINEs aproximadamente en la semana 30 de gestación y posteriormente puede provocar cierre prematuro del conducto arterioso en el feto.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

Estudios publicados y reportes posteriores al registro describen el uso de AINEs en mujeres aproximadamente en la semana 20 de gestación o posteriormente, asociado con alteración de la función renal en el feto, lo que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan en promedio después de varios días o semanas de tratamiento, aunque existen reportes raros de oligohidramnios ya a las 48 horas después del inicio del uso de AINEs. En muchos casos, aunque no siempre, la disminución del volumen de líquido amniótico fue temporal y desapareció tras la interrupción del medicamento. Existe un número limitado de reportes sobre el uso de AINEs en mujeres y alteración de la función renal en recién nacidos sin oligohidramnios, algunos de los cuales fueron irreversibles. Algunos casos de alteración de la función renal en recién nacidos requirieron tratamiento con procedimientos invasivos, como transfusión de intercambio o diálisis.

Las limitaciones metodológicas de estos estudios posteriores al registro e informes incluyen la ausencia de grupo control; información limitada sobre dosis, duración y momento de exposición al medicamento; uso concomitante de otros medicamentos. Estas limitaciones impiden una evaluación fiable del riesgo de efectos adversos para el feto y recién nacidos con el uso de AINEs por parte de sus madres. Dado que los datos publicados sobre la seguridad en recién nacidos se refieren principalmente a niños prematuros, la generalización de ciertos riesgos reportados a recién nacidos a término expuestos a AINEs por uso materno es ambigua.

Lactancia. Datos limitados de tres informes publicados incluyen en total a 12 mujeres lactantes y indican un bajo contenido de celecoxib en la leche materna. La dosis diaria media calculada para el lactante fue de 10–40 μg/kg/día, lo que representa menos del 1 % de la dosis terapéutica para un niño de dos años ajustada por peso corporal. En un informe sobre dos lactantes de 17 y 22 meses de edad que fueron amamantados, no se reportaron reacciones adversas.

El uso de celecoxib en mujeres que amamantan debe hacerse con precaución. El beneficio para la salud y desarrollo del niño por la lactancia materna debe evaluarse en comparación con la necesidad clínica de la madre de celecoxib, así como con cualquier efecto adverso potencial del medicamento o el efecto de la enfermedad materna subyacente sobre el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u otras máquinas.

Si ocurren reacciones adversas como mareo, vértigo o somnolencia durante el uso de celecoxib, se debe evitar la conducción de vehículos de motor y el trabajo con otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Instrucciones generales sobre la dosificación. Antes de tomar la decisión de utilizar este medicamento, se debe sopesar cuidadosamente los beneficios potenciales esperados frente a los riesgos asociados con el uso de CELECOLE 200 y considerar la conveniencia de otras opciones terapéuticas. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible, de acuerdo con el objetivo terapéutico individual del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Este medicamento puede administrarse con independencia de las comidas.

Osteoartritis. En el tratamiento de la osteoartritis, la dosis del medicamento es de 200 mg al día, en una sola toma, o 100 mg dos veces al día.

Artritis reumatoide. En el tratamiento de la artritis reumatoide, la dosis del medicamento es de 100 a 200 mg dos veces al día.

Espondilitis anquilosante. Para el tratamiento de la espondilitis anquilosante, la dosis diaria de CELECOLE 200 es de 200 mg, que puede administrarse en una sola toma (una vez al día) o dividida (dos veces al día). Si no se observa un efecto positivo tras 6 semanas, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg al día. Si tras 6 semanas de tratamiento con 400 mg al día no se observa respuesta, es improbable que se obtenga beneficio terapéutico, por lo que deben considerarse otras opciones terapéuticas.

Control del dolor agudo y tratamiento de la dismenorrea primaria. Para el control del dolor agudo y el tratamiento de la dismenorrea primaria, la dosis inicial del medicamento es de 400 mg, seguida de una dosis adicional de 200 mg según sea necesario el primer día. En los días siguientes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día según sea necesario.

Si el esquema terapéutico requiere una dosis única de 100 mg, se deben utilizar formas farmacéuticas de celecoxib con dosificación adecuada.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteración hepática de grado moderado (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 %.

Pacientes con metabolismo lento de sustratos CYP2C9. En adultos con metabolismo lento conocido o sospechado de sustratos CYP2C9, basado en el genotipo o en la experiencia previa con otros sustratos CYP2C9 (como la warfarina o la fenitoína), el celecoxib debe administrarse comenzando con la mitad de la dosis mínima recomendada.

En pacientes con artritis reumatoide juvenil y metabolismo lento conocido o sospechado de sustratos CYP2C9, debe considerarse la posibilidad de utilizar un tratamiento alternativo (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacogenómica»).

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo, en comparación con los pacientes más jóvenes, de desarrollar reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINEs, como reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales.

Si el beneficio esperado para los pacientes de edad avanzada supera los riesgos potenciales, se debe comenzar el tratamiento con la dosis más baja y monitorizar al paciente en busca de reacciones adversas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del total de pacientes que utilizaron celecoxib en estudios clínicos previos a la comercialización, más de 3300 tenían entre 65 y 74 años, y aproximadamente 1300 pacientes adicionales tenían 75 años o más. No se observaron diferencias sustanciales en la eficacia entre esta categoría de pacientes y los más jóvenes. En estudios clínicos que compararon la función renal (evaluada mediante la velocidad de filtración glomerular, nitrógeno ureico en sangre y creatinina) y la función plaquetaria (evaluada mediante el tiempo de sangrado y la agregación plaquetaria), no se observaron diferencias en los resultados entre voluntarios de edad avanzada y voluntarios más jóvenes. Sin embargo, como con otros AINEs, incluidos aquellos que inhiben selectivamente la COX-2, tras la comercialización se han notificado más casos espontáneos de eventos gastrointestinales fatales y de insuficiencia renal aguda en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos. CELECOLE 200, cápsulas de 200 mg, no está indicado para su uso en niños.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación aguda con AINEs generalmente se limitan a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, y suelen ser reversibles con tratamiento de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han notificado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Durante los estudios clínicos no se registraron casos de sobredosificación con el medicamento. Tras la administración de hasta 2400 mg/día durante períodos de hasta 10 días en 12 pacientes, no se observaron casos de intoxicación grave. No existe información sobre la posibilidad de eliminar el celecoxib mediante hemodiálisis, pero debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (> 97 %), puede suponerse que la diálisis en caso de sobredosificación sería ineficaz.

Tras una sobredosificación con AINEs, los pacientes deben recibir tratamiento sintomático y de soporte. No existen antídotos específicos. Debe considerarse la posibilidad de provocar el vómito y/o administrar carbón activado (60–100 g para adultos, 1–2 g por kg de peso corporal en niños) y/o un laxante osmótico en pacientes que presenten síntomas de sobredosificación dentro de las 4 horas posteriores a la ingestión, así como en pacientes con sobredosificación grave (dosis 5–10 veces superior a la dosis recomendada).

No se recomiendan la diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis ni la hemoperfusión debido al alto grado de unión a las proteínas sanguíneas.

Para obtener información adicional sobre el tratamiento de la sobredosificación, debe consultarse un centro de toxicología.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diferentes, la frecuencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la obtenida en estudios clínicos de otro medicamento, ni esperar que dicha frecuencia sea la misma en la práctica clínica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas obtenida durante los estudios clínicos proporciona una base para identificar aquellas reacciones que podrían estar relacionadas con el uso del medicamento, así como para estimar aproximadamente su frecuencia.

De todos los participantes en estudios clínicos controlados con celecoxib, aproximadamente 4250 pacientes tenían osteoartritis, unos 2100 tenían artritis reumatoide y cerca de 1050 tenían dolor posoperatorio. Más de 8500 pacientes recibieron celecoxib en una dosis diaria total de 200 mg (100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día) o superior, incluyendo más de 400 pacientes que recibieron una dosis de 800 mg (400 mg dos veces al día). Aproximadamente 3900 pacientes recibieron celecoxib en estas dosis durante 6 meses o más; alrededor de 2300 de estos pacientes lo tomaron durante 1 año o más, y 124 de estos pacientes lo utilizaron durante 2 años o más.

En la Tabla 2 se muestran todas las reacciones adversas, independientemente de su relación causal, que se registraron en ≥ 2 % de los pacientes durante 12 estudios controlados con pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide, que incluyeron un grupo placebo y/o un grupo de control positivo. Dado que estos 12 estudios tuvieron duraciones diferentes y el tiempo de exposición de los pacientes pudo variar, los porcentajes mostrados en la Tabla 2 no reflejan la frecuencia acumulada de aparición de reacciones adversas.

Reacciones adversas que ocurrieron en más del 2 % de los pacientes que recibieron celecoxib durante estudios controlados del uso del medicamento para el tratamiento de la artritis

Tabla 2

CBS – Celebrex® en dosis de 100**–**200 mg 2 veces al día o en dosis de 200 mg 1 vez al día;
NAF – naproxeno en dosis de 500 mg 2 veces al día;
DKF – diclofenaco en dosis de 75 mg 2 veces al día;
IBU – ibuprofeno en dosis de 800 mg 3 veces al día.

En estudios clínicos controlados con placebo o con control activo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7,1 % en el grupo que recibió celecoxib y del 6,1 % en el grupo que recibió placebo. Entre las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en los grupos de pacientes que tomaron celecoxib se incluyeron dispepsia y dolor abdominal (0,8 % y 0,7 %, respectivamente). Entre los pacientes que recibieron placebo, el 0,6 % interrumpió el tratamiento por dispepsia y el 0,6 % por dolor abdominal.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se registraron en entre 0,1**–1,9 % de los pacientes que recibieron celecoxib (100–**200 mg 2 veces al día o 200 mg 1 vez al día).

Del aparato gastrointestinal: estreñimiento, diverticulitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia hiatal, melena, sequedad bucal, estomatitis, tenesmo, vómitos.

Del sistema cardiovascular: empeoramiento de la hipertensión arterial, angina de pecho, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca.

Alteraciones generales: reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, dolor torácico, quiste (sin especificación adicional), edema generalizado, edema facial, fatiga excesiva, fiebre, sofocos, síntomas similares a los de la gripe, dolor, dolor periférico, edema periférico / retención de líquidos.

Del sistema nervioso central y periférico: calambres en las piernas, hipertensión, hipoestesia, migraña, parestesia, vértigo.

Alteraciones auditivas y del aparato vestibular: sordera, acúfenos.

Alteraciones del ritmo y frecuencia cardíaca: palpitaciones, taquicardia.

Del hígado y la vesícula biliar: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (incluido el aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa).

Alteraciones metabólicas y nutricionales: aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipocalemia, aumento del nivel de nitrógeno no proteico, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso.

Del sistema músculo-esquelético: artralgia, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis.

De las plaquetas (hemorragia o coagulación sanguínea): equimosis, epistaxis, trombocitemia.

Del estado psíquico: anorexia, ansiedad, apetito aumentado, depresión, nerviosismo, somnolencia.

De la sangre: anemia.

Del sistema respiratorio: bronquitis, broncoespasmo, empeoramiento del broncoespasmo, tos, disnea, laringitis, neumonía.

De la piel y sus anexos: alopecia, dermatitis, reacciones de fotosensibilidad, prurito, erupciones eritematosas, erupciones maculopapulares, enfermedades de la piel, sequedad de la piel, sudoración excesiva, urticaria.

Alteraciones en el lugar de aplicación: panniculitis, dermatitis de contacto.

Del sistema urinario: albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, micción frecuente, litiasis urinaria.

Las siguientes reacciones adversas graves (la relación causal no fue evaluada) se registraron en < 0,1 % de los pacientes.

Del sistema cardiovascular: síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación ventricular, tromboembolismo de la arteria pulmonar, accidente cerebrovascular agudo, gangrena periférica, tromboflebitis.

Del aparato gastrointestinal: hemorragia gastrointestinal, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera esofágica, úlcera intestinal, úlcera del colon, obstrucción intestinal, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, colitis hemorrágica, perforación esofágica, pancreatitis, obstrucción intestinal.

Alteraciones generales: sepsis, muerte súbita.

Del hígado y la vesícula biliar: litiasis biliar.

De la sangre y el sistema linfático: trombocitopenia.

Del sistema nervioso: ataxia, suicidio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

De los riñones: insuficiencia renal aguda.

Estudios de seguridad a largo plazo del uso de celecoxib para el tratamiento de la artritis.

Alteraciones hematológicas. La frecuencia de casos clínicamente significativos de disminución del nivel de hemoglobina (> 2 g/dl) fue menor en los pacientes que recibieron celecoxib en dosis de 400 mg 2 veces al día (0,5 %), en comparación con los pacientes que recibieron diclofenaco en dosis de 75 mg 2 veces al día (1,3 %) o ibuprofeno en dosis de 800 mg 3 veces al día (1,9 %). Esta menor frecuencia de reacciones con celecoxib se mantuvo tanto con como sin el uso concomitante de aspirina (véase la sección «Farmacodinamia»).

Interrupción del tratamiento / reacciones adversas graves. La frecuencia acumulada de interrupción del tratamiento con celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno debido a reacciones adversas durante 9 meses, calculada según el método de Kaplan-Meier, fue del 24 %, 29 % y 26 %, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas graves (es decir, aquellas que provocan hospitalización, ponen en riesgo la vida del paciente o constituyen de otro modo reacciones médicas importantes), independientemente de la relación causal, no fue diferente entre los distintos grupos estudiados (8 %, 7 % y 8 %, respectivamente).

Estudio del uso del medicamento en el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil.

En un estudio doble ciego de 12 semanas con control activo, 242 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad recibieron celecoxib o naproxeno; 77 pacientes con artritis reumatoide juvenil recibieron celecoxib en dosis de 3 mg/kg 2 veces al día, 82 pacientes recibieron celecoxib en dosis de 6 mg/kg 2 veces al día y 83 pacientes recibieron naproxeno en dosis de 7,5 mg/kg 2 veces al día. Las reacciones adversas más frecuentes (³ 5 %) registradas en los pacientes que recibieron celecoxib fueron cefalea, aumento de temperatura (hipertermia), dolor en la parte superior del abdomen, tos, rinofaringitis, dolor abdominal, náuseas, artralgia, diarrea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (³ 5 %) registradas en los pacientes que recibieron naproxeno fueron cefalea, náuseas, vómitos, aumento de temperatura, dolor en la parte superior del abdomen, diarrea, tos, dolor abdominal y mareo (tabla 3). Durante este estudio doble ciego de 12 semanas, con el uso de celecoxib en dosis de 3 y 6 mg/kg 2 veces al día en comparación con naproxeno, no se observó ningún efecto perjudicial sobre el crecimiento y desarrollo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto al número de exacerbaciones clínicas de uveítis o signos sistémicos de artritis reumatoide juvenil.

En la fase abierta de ampliación de 12 semanas del estudio doble ciego descrito anteriormente, 202 pacientes con artritis reumatoide juvenil recibieron celecoxib en dosis de 6 mg/kg 2 veces al día. La frecuencia de reacciones adversas fue similar a la observada durante el estudio doble ciego; no se observaron reacciones adversas inesperadas clínicamente significativas.

Reacciones adversas que ocurrieron en ³ 5 % de los pacientes con artritis reumatoide juvenil en cualquiera de los grupos de tratamiento, clasificadas por sistemas y órganos (% del número de pacientes con reacciones adversas)

Tabla 3

* Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio que incluyen: tiempo de tromboplastina parcial activado aumentado, bacteriuria (sin especificación adicional), aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, hemocultivo positivo, glucemia elevada, presión arterial elevada, aumento del ácido úrico en sangre, hematocrito disminuido, presencia de hematuria, hemoglobina disminuida, alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática (sin especificación adicional), presencia de proteinuria, aumento de las transaminasas (sin especificación adicional), alteraciones en los parámetros del análisis de orina (sin especificación adicional).

Otros estudios realizados antes de la comercialización del medicamento.

• Reacciones adversas registradas en estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante. En total, 378 pacientes recibieron celecoxib en estudios controlados con placebo y estudios con control activo de tratamiento de la espondilitis anquilosante. Se evaluó la administración del medicamento en dosis de hasta 400 mg una vez al día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante fueron similares a los notificados en los estudios de tratamiento de la osteoartritis/artrosis y artritis reumatoide.
• Reacciones adversas registradas en estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea. Aproximadamente 1700 pacientes utilizaron celecoxib en estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea. En los estudios con pacientes con dolor tras una intervención quirúrgica bucal, todos los participantes recibieron una dosis única del medicamento en estudio. En los estudios sobre el tratamiento de la dismenorrea primaria y del dolor tras intervención quirúrgica ortopédica, se evaluó el uso de celecoxib en dosis de hasta 600 mg/día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea fueron los mismos que los notificados en los estudios de artritis. La única reacción adversa adicional registrada en los estudios sobre el dolor tras intervención quirúrgica ortopédica fue el osteítis alveolar tras la extracción dental (alveolitis postextractional o "alveolo seco").

Estudio PreSAP y estudio de uso de celecoxib para la prevención de adenomas.

Reacciones adversas en estudios a largo plazo controlados con placebo para la prevención de pólipos. La exposición de los pacientes en el estudio de uso de celecoxib para la prevención de adenomas y en el estudio PreSAP fue de 400**–**800 mg por día durante un período de hasta 3 años.

Algunas reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en estos pacientes que en los estudios del medicamento para el tratamiento de la artritis realizados antes de la comercialización (duración del tratamiento: hasta 12 semanas). En la Tabla 4 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron celecoxib en comparación con los pacientes incluidos en los estudios del medicamento para el tratamiento de la artritis.

Tabla 4

Las siguientes reacciones adversas adicionales se observaron en ≥ 0,1 % y < 1 % de pacientes que recibieron celecoxib con una frecuencia superior a la del grupo placebo en estudios a largo plazo de prevención de pólipos. Estas reacciones adversas o no se notificaron durante los estudios controlados del fármaco para el tratamiento de artritis realizados antes de la comercialización, o se observaron con mayor frecuencia en estudios prolongados controlados con placebo para la prevención de pólipos.

Del sistema nervioso: accidente cerebrovascular isquémico.

De los órganos de la vista: turbidez del cuerpo vítreo, hemorragia conjuntival.

De los órganos de la audición y del equilibrio: laberintitis.

Del corazón: angina inestable, insuficiencia funcional de la válvula aórtica, aterosclerosis de la arteria coronaria, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular.

De los vasos sanguíneos: trombosis venosa profunda.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: quiste ovárico.

Resultados de análisis de laboratorio: aumento del nivel de potasio en sangre, aumento del nivel de sodio en sangre, aumento del nivel de testosterona en sangre.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: epicondilitis, rotura de tendón.

Del sistema cardiovascular: vasculitis, trombosis venosa profunda.

Trastornos generales: reacción anafilactoide, angioedema.

Del hígado y la vesícula biliar: necrosis hepática, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática (a veces con desenlace letal o que requiere trasplante de hígado), hepatitis fulminante (a veces con desenlace letal), necrosis hepática, colestasis, hepatitis colestásica.

De la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia.

Trastornos metabólicos: hipoglucemia, hiponatremia.

Del sistema nervioso: meningitis aséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragia intracraneal fatal).

De los riñones: nefritis intersticial, nefritis tubulointersticial, síndrome nefrótico, glomerulonefritis con lesión mínima.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar protegido de la luz.

Conservar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 10 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Pinnecle Life Science Private Limited, India / Pinnecle Life Science Private Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Khasra n.º 1328-1330, Aldea-Manpura, Tehsil-Baddi, Distrito-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India / Khasra No.: 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India.