ORLIP®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ORLIP® (ORLIP®)

Composición:

Principio activo: orlistat;

1 cápsula contiene 120 mg de orlistato;

Sustancias auxiliares: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, laurilsulfato sódico, polivinilpirrolidona, talco.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas tamaño nº 2. Color de las cápsulas – tapa de color verde, cuerpo de color amarillo. Contenido de las cápsulas – polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes con mecanismo de acción periférico utilizados en el tratamiento de la obesidad. Código ATC A08AB01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Orlistat es un potente e inhibidor específico de las lipasas gastrointestinales con acción prolongada. Su efecto terapéutico se produce en la luz del estómago y del intestino delgado, mediante la formación de compuestos covalentes con el sitio serina activo de las lipasas gástrica y pancreática. La enzima inactivada pierde así su capacidad de escindir las grasas de los alimentos ingeridos en forma de triglicéridos, y de influir sobre los ácidos grasos libres absorbidos y los monoglicéridos.

Farmacocinética.

Absorción

Estudios realizados con voluntarios con peso normal y con obesidad han demostrado que la absorción del fármaco es mínima. Ocho horas después de la administración oral del fármaco, no se detectó orlistat inalterado en el plasma sanguíneo, lo que indica que su concentración es inferior al nivel de 5 ng/ml.

En general, tras la administración de dosis terapéuticas, el orlistat inalterado en el plasma sanguíneo solo se detectó esporádicamente, con concentraciones muy bajas (<10 ng/ml o 0,02 µmol). No se observaron signos de acumulación, lo que confirma la absorción mínima del fármaco.

Distribución

No es posible determinar el volumen de distribución, ya que el fármaco es muy mal absorbido y carece de farmacocinética sistémica cuantificable. In vitro, el orlistat se une en más del 99 % a las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente a lipoproteínas y albúmina). En cantidades mínimas, el orlistat puede penetrar en los eritrocitos.

Metabolismo

Según datos obtenidos en estudios experimentales con animales, el metabolismo del orlistat se produce principalmente en las paredes del estómago y del intestino. Aproximadamente el 42 % de la fracción mínima del fármaco que experimenta absorción sistémica en pacientes obesos corresponde a dos metabolitos principales: M1 y M3.

Las moléculas M1 y M3 presentan un anillo β-lactámico abierto y tienen una actividad inhibidora de la lipasa muy débil (1000 y 2500 veces menor, respectivamente, que el orlistat). Debido a su baja actividad inhibidora y a sus bajas concentraciones en plasma (promedio de 26 ng/ml y 108 ng/ml, respectivamente) tras la administración de dosis terapéuticas, estos metabolitos se consideran farmacológicamente inactivos.

Eliminación

La vía principal de eliminación es la excreción del fármaco no absorbido en las heces. Aproximadamente el 97 % de la dosis administrada se excreta por heces, de las cuales el 83 % corresponde a orlistat inalterado.

La excreción renal acumulada de todas las sustancias estructuralmente relacionadas con el orlistat representa menos del 2 % de la dosis administrada. El tiempo necesario para la eliminación completa del fármaco del organismo (por heces y orina) es de 3 a 5 días. La relación entre las vías de eliminación del orlistat en voluntarios con peso normal y con exceso de peso fue similar. Tanto el orlistat como sus metabolitos M1 y M3 pueden someterse a excreción biliar.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento en combinación con una dieta moderadamente hipocalórica en pacientes con obesidad con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m² o en pacientes con sobrepeso (IMC ≥ 28 kg/m²), incluyendo aquellos con factores de riesgo asociados a la obesidad.

El tratamiento con orlistat debe interrumpirse tras 12 semanas si no se ha logrado una reducción del peso corporal de al menos un 5 % respecto al peso inicial.

Contraindicaciones.

Síndrome de malabsorción crónica, colestasis, hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento, período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Ciclosporina

Cuando se administra orlistat junto con ciclosporina, se ha observado una disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Esto podría provocar una reducción de la eficacia inmunosupresora de la ciclosporina. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante con ciclosporina (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si no es posible evitar la administración concomitante de orlistat y ciclosporina, se recomienda realizar mediciones más frecuentes de la concentración de ciclosporina en plasma tras iniciar el orlistat y tras su suspensión en pacientes que reciben ciclosporina. La concentración de ciclosporina en plasma debe monitorizarse hasta que se estabilice.

Acarbosa

En ausencia de estudios sobre la interacción farmacocinética, debe evitarse la administración concomitante de orlistat y acarbosa.

Anticoagulantes orales

Al administrar conjuntamente con orlistat warfarina u otros anticoagulantes orales, es necesario monitorizar los valores de la razón normalizada internacional (INR).

Vitaminas liposolubles

Con la administración concomitante de orlistat se ha observado una reducción en la absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. En la mayoría de los pacientes, durante estudios clínicos de hasta 4 años completos de tratamiento con orlistat, los niveles de vitaminas A, D, E, K y β-caroteno permanecieron dentro del rango normal. Para asegurar una nutrición adecuada, a los pacientes sometidos a una dieta para el control del peso se les debe recomendar incluir en su dieta abundantes frutas y verduras, así como el uso de suplementos multivitamínicos. Si se recomiendan polivitamínicos al paciente, deben administrarse al menos 2 horas después de la toma de orlistat o bien antes de acostarse.

Amiodarona

Con la administración concomitante de orlistat y amiodarona, se observó en una ocasión una ligera disminución del nivel de amiodarona en plasma en un número limitado de voluntarios sanos. En pacientes que reciben amiodarona, el significado clínico de este fenómeno no está claro, aunque en algunos casos podría tener relevancia clínica. En pacientes que reciben simultáneamente orlistat y amiodarona, se recomienda un monitorización clínica y electrocardiográfica más estrecha.

Con la administración concomitante de orlistat y medicamentos antiepilépticos (valproato, lamotrigina) se han notificado casos de aparición de convulsiones. No se ha establecido una relación causal, sin embargo, los pacientes deben ser monitorizados respecto a posibles cambios en la frecuencia y/o gravedad de las convulsiones.

Rara vez puede ocurrir hipotiroidismo y/o una disminución del control del hipotiroidismo. El mecanismo de este fenómeno no está demostrado, aunque podría deberse a una reducción en la absorción de sales de yodo y/o levotiroxina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos aislados de disminución de la eficacia de los medicamentos antirretrovirales en pacientes con VIH, de antidepresivos y de medicamentos antipsicóticos (incluido el litio), coincidiendo con el inicio del tratamiento con orlistat en pacientes con enfermedades bien controladas. Por ello, debe evaluarse cuidadosamente cualquier posible consecuencia en estos pacientes antes de iniciar el tratamiento con orlistat.

Ausencia de interacción

En estudios farmacocinéticos no se observó interacción con amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, fármacos fibratos, fluoxetina, pravastatina, losartán, fentermina, digoxina, fenitoína, nifedipino en forma de sistema terapéutico gastrointestinal (nifedipino-GITS) ni con nifedipino de liberación prolongada. La ausencia de estas interacciones se demostró en estudios específicos de interacción entre medicamentos.

No se ha demostrado interacción entre orlistat y los anticonceptivos orales en estudios específicos de interacción. Sin embargo, el orlistat podría reducir indirectamente la disponibilidad de los anticonceptivos orales, lo que podría provocar en algunos casos un embarazo no deseado. En caso de diarrea severa, se recomiendan métodos anticonceptivos adicionales.

Características de uso.

El tratamiento con orlistat puede reducir la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). En la mayoría de los pacientes que recibieron orlistat en estudios a largo plazo de hasta cuatro años, los niveles de vitaminas A, D, E y K y beta-caroteno se mantuvieron dentro de los límites normales. Para garantizar una nutrición adecuada, se debe considerar el uso de suplementos multivitamínicos.

En estudios clínicos, la reducción de peso con orlistat fue menos pronunciada en pacientes con diabetes mellitus tipo II que en pacientes sin diabetes. Durante el tratamiento con orlistat, es necesario monitorear la terapia con medicamentos antidiabéticos.

No se recomienda la administración concomitante con ciclosporina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe aconsejar a los pacientes seguir las recomendaciones sobre alimentación dietética.

El riesgo de presentar reacciones adversas gastrointestinales puede aumentar si orlistat se administra con una dieta rica en grasas (por ejemplo, en una dieta de 2000 kcal/día, más del 30 % de las calorías procedentes de grasas, lo que equivale aproximadamente a 67 g de grasa). La cantidad diaria de grasas debe distribuirse en tres comidas principales.

Durante el uso de orlistat se han notificado casos de hemorragia rectal. En caso de presentar síntomas graves y/o persistentes, se recomienda realizar un estudio adicional.

Se recomienda el uso de un método anticonceptivo adicional para prevenir la posible ineficacia de la anticoncepción oral, que puede ocurrir en caso de diarrea severa.

Debe vigilarse el perfil de coagulación en pacientes que reciben simultáneamente anticoagulantes orales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso de orlistat puede asociarse con hiperoxaluria y nefropatía por oxalato, que en ocasiones puede conducir a insuficiencia renal. Este riesgo aumenta en pacientes con enfermedad renal crónica y/o reducción del volumen de líquido circulante.

Rara vez puede presentarse hipotiroidismo y/o pérdida de control del hipotiroidismo. El mecanismo de este fenómeno no está demostrado, pero podría deberse a una reducción en la absorción de sales de yodo y/o levotiroxina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con epilepsia, orlistat puede desequilibrar el tratamiento anticonvulsivante al reducir la absorción de medicamentos antiepilépticos, lo que podría provocar convulsiones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso de orlistat puede reducir potencialmente la absorción de medicamentos antirretrovirales en pacientes infectados por VIH, así como afectar negativamente la eficacia de estos medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos clínicos sobre el uso de orlistat en mujeres embarazadas.

En estudios realizados en animales no se observó un efecto negativo directo ni indirecto sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Sin embargo, en ausencia de datos clínicos, no se debe administrar orlistat a mujeres embarazadas.

No se ha estudiado la excreción de orlistat en la leche materna, por lo tanto, su uso está contraindicado en mujeres durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No tiene efecto.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada de orlistat para adultos es de 1 cápsula de 120 mg con agua, inmediatamente antes de cada comida principal, o no más de 1 hora después de la ingestión de alimentos. Si se omite una comida o si la comida no contiene grasa, la administración de orlistat también puede omitirse.

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada y moderadamente hipocalórica que contenga aproximadamente un 30 % de calorías provenientes de grasas. Se recomienda una alimentación rica en frutas y verduras. La cantidad diaria de grasas, proteínas e hidratos de carbono debe distribuirse en tres comidas principales.

El aumento de la dosis de orlistat por encima de la recomendada (120 mg tres veces al día) no incrementa su efecto terapéutico. El uso de orlistat se asocia con un aumento en la excreción de grasa en las heces, que se observa entre 24 y 48 horas después de la administración del fármaco. Tras la interrupción del tratamiento, la excreción de grasa en las heces generalmente regresa al nivel previo al tratamiento en un plazo de 48 a 72 horas.

El efecto del uso de orlistat en pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática, así como en niños y pacientes de edad avanzada, no ha sido estudiado.

Niños.

No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de orlistat en niños. No existen indicaciones adecuadas para el uso de orlistat en niños.

Sobredosis.

En estudios clínicos, la administración única de dosis de 800 mg de orlistat o la administración múltiple de 400 mg tres veces al día durante 15 días en personas con peso normal y en pacientes con obesidad no se asoció con la aparición de efectos adversos significativos. Además, en pacientes con obesidad se ha utilizado orlistat a una dosis de 240 mg tres veces al día durante 6 meses.

En la mayoría de los casos de sobredosis notificados durante la vigilancia poscomercialización, no se observaron efectos adversos o los efectos adversos fueron similares a los observados con el uso del fármaco en dosis terapéuticas.

En caso de sobredosis significativa de orlistat, se recomienda controlar al paciente durante 24 horas. Según datos de estudios en voluntarios y en animales, cualquier efecto sistémico que pudiera relacionarse con las propiedades inhibidoras de la lipasa de orlistat debería desaparecer rápidamente.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Los efectos adversos de orlistat son en su mayoría de tipo gastrointestinal y están relacionados con su acción farmacológica, que impide la absorción de las grasas ingeridas. La frecuencia de estos efectos aumenta con el contenido de grasas en la dieta. Los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de presentar efectos adversos gastrointestinales y sobre las mejores formas de manejarlos, por ejemplo, controlando el porcentaje de grasas en la dieta. El cumplimiento de una dieta baja en grasas reduce la probabilidad de presentar estos efectos adversos y ayuda a los pacientes a controlar y regular su ingesta de grasas.

Las reacciones adversas gastrointestinales suelen ser leves y de carácter transitorio. Aparecen principalmente al inicio del tratamiento (durante los primeros 3 meses) y la mayoría de los pacientes experimentan solo un episodio. Con la continuación del tratamiento con orlistat, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye.

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000) y muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

A continuación se indican las reacciones adversas (primer año del estudio) que ocurrieron con una frecuencia > 2 % y con una incidencia ≥ 1 % mayor que con placebo, en estudios clínicos de 1 y 2 años de duración.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes – infecciones de las vías respiratorias superiores; frecuentes – infecciones de las vías respiratorias inferiores.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – dolor abdominal/incomodidad abdominal, secreción grasa por el ano, emisión de gases intestinales (flatulencia) acompañada de evacuaciones, urgencia defecatoria, esteatorrea, flatulencia, evacuaciones líquidas, secreciones grasosas, aumento de la frecuencia de defecación; frecuentes – dolor o molestia en el ano, evacuaciones blandas, incontinencia fecal, distensión abdominal*, lesión dental, lesión de encías.

De los riñones y del sistema urinario: frecuentes – infecciones del tracto urinario.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes – hipoglucemia*.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – gripe.

Estado general: frecuentes – debilidad.

Del sistema reproductivo y alteraciones en las glándulas mamarias: frecuentes – dismenorrea.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – estado de ansiedad.

*Solo reacciones adversas específicas que ocurrieron con frecuencia >2 % y con una incidencia ≥1 % mayor que con placebo, en pacientes con obesidad y diabetes mellitus tipo II.

En estudios clínicos de 4 años de duración, la distribución general de los eventos adversos fue similar a la informada en estudios de 1 y 2 años. La frecuencia general de eventos adversos gastrointestinales, que ocurrieron durante el primer año, disminuyó año tras año a lo largo del período de 4 años.

Experiencia postcomercialización (basada en notificaciones espontáneas, frecuencia desconocida).

Análisis de laboratorio: aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas y de la fosfatasa alcalina. En pacientes que recibieron orlistat junto con anticoagulantes, se han registrado casos de disminución del tiempo de protrombina, aumento de la razón internacional normalizada (INR) y desequilibrio en el tratamiento anticoagulante, lo que conduce a alteraciones en los parámetros de la hemostasia.

Del tracto gastrointestinal: sangrado rectal, diverticulitis, pancreatitis.

De la piel y de sus anexos: erupción ampollosa.

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad, manifestada como prurito, erupción cutánea, urticaria, angioedema, broncoespasmo y anafilaxia.

Del sistema hepatobiliar: litiasis biliar, hepatitis, que puede ser grave. Se han notificado casos aislados con desenlace letal o que requirieron trasplante hepático.

De los riñones y del sistema urinario: hiperoxaluria, nefropatía por oxalato, que puede conducir a alteración de la función renal.

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron simultáneamente orlistat y medicamentos antiepilépticos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, la humedad y mantenerlo fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas en blíster. 3 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. GM Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Carretera Rustavi nº 52, Tiflis, Georgia / Rustavi Highway nº 52, Tbilisi, Georgia