ONYCLAPZ

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ONECLAPZ (ONECLAPZ)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

1 tableta contiene bisulfato de clopidogrel 97,875 mg (equivalente a clopidogrel) – 75 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, manitol (E 421), hidroxipropilcelulosa de sustitución baja, crospovidona, macrogol 6000, aceite de ricino hidrogenado, lactosa monohidrato, hipromelosa 15 cP, dióxido de titanio (E 171), triacetina/glicerol triacetato, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color rosa, redondas, biconvexas, con borde biselado, recubiertas con película, con la impresión «E» en un lado y «34» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción. El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosín difosfato (ADP) al receptor presente en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo GPIIb/IIIa mediada por ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Para la formación de la inhibición activa de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel. El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, bloqueando el aumento de la actividad plaquetaria provocado por la liberación de ADP. El clopidogrel modifica de forma irreversible los receptores de ADP en las plaquetas. Por lo tanto, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen alteradas hasta el final de su ciclo vital. La función plaquetaria normal se recupera a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de tratamiento con dosis diarias repetidas de 75 mg del medicamento, se observa una marcada reducción de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel basal en promedio a los 5 días tras la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg al día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. La concentración máxima de clopidogrel inalterado en plasma (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanza aproximadamente a las 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, según lo indicado por la excreción de metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y su principal metabolito (inactivo) circulante en sangre se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro dentro de un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo existen dos vías principales de su metabolismo: una que involucra esterasas, que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo de ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra que implica enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. Como resultado del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol: el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con la participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, impidiendo así la agregación plaquetaria.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % de la dosis se excreta en la orina y cerca del 46 % en las heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del principal metabolito (inactivo) circulante en sangre es de 8 horas tras la administración única o múltiple del medicamento.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y sus efectos antiagregantes plaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o disminución del metabolismo son menos frecuentes: CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido posee dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 asociados con metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de la población caucásica, en el 4 % de pacientes de raza negra y en el 14 % de pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos correspondientes a un tipo específico de metabolismo CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiplaquetarios con dosis de 300 mg seguidas de 75 mg al día, así como con dosis de 600 mg seguidas de 150 mg al día. Cada uno de estos regímenes se aplicó durante 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en los niveles plasmáticos del metabolito activo ni en los índices medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo o intermedio. En personas con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre se redujo entre un 63 y un 71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen de dosificación 300 mg/75 mg, los efectos antiplaquetarios en personas con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con índices medios de IAP (ADP 5 μM) del 24 % (a las 24 horas) y del 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y del 58 % (día 5) en personas con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y del 60 % (día 5) en personas con metabolismo intermedio. Cuando a personas con metabolismo reducido se les administró el régimen de dosificación 600 mg/150 mg, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen 300 mg/75 mg. Además, los índices de IAP fueron del 32 % (24 horas) y del 61 % (día 5), superiores a los observados en personas con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los obtenidos en otros grupos clasificados según el tipo de metabolismo CYP2C19 con el régimen 300 mg/75 mg. Según los resultados de estudios clínicos, no se ha determinado el régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes.

De forma análoga a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron datos de estado de equilibrio de 335 pacientes tratados con clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre se redujo en un 28 % en personas con metabolismo intermedio y en un 72 % en personas con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, con diferencias en los índices de IAP de 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, en comparación con personas con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 sobre los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel no ha sido evaluado en ensayos clínicos prospectivos aleatorizados y controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel que disponían de resultados de genotipificación: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de personas con metabolismo intermedio y reducido presentó una frecuencia significativamente mayor de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent en comparación con personas con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó una mayor frecuencia de eventos en personas con metabolismo reducido en comparación con aquellas con metabolismo extensivo.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y en uno de los estudios de cohorte (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no mostró diferencias significativas según el tipo de metabolismo.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes como para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no ha sido estudiada en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con el efecto en voluntarios sanos, mientras que la prolongación del tiempo de sangrado fue casi similar a la observada en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración diaria de 75 mg de clopidogrel durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue comparable entre ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia o débil varía según la raza/etnia (ver sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico de la genotipificación de este CYP.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de los episodios de aterotrombosis en adultos:

• pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnosticada una enfermedad arterial periférica (afección de las arterias y aterotrombosis de los vasos de las extremidades inferiores);
• pacientes con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos los pacientes a quienes se les ha implantado un stent durante la angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (en pacientes que reciben tratamiento farmacológico estándar y en quienes está indicada la terapia trombolítica).

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular.

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en pacientes adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presenten bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal). Intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya administración se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia. Debido al efecto aditivo potencial, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Oneclapzu con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede intensificar el sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético de la S-warfarina ni la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores de glicoproteínas IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores de glicoproteínas IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico que aumente el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos fármacos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente durante hasta 1 año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Según datos de un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución.

Agentes trombolíticos. La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno incrementó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del medicamento con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia.

Administración concomitante con otros medicamentos. Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante la enzima CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima provoque una disminución en la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados de CYP2C19 (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Los medicamentos que inhiben la actividad de CYP2C19 incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Terapia antirretroviral

Existen datos sobre la reducción del efecto del metabolito activo de clopidogrel y la disminución de la inhibición plaquetaria en pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada con ritonavir o cobicistat (TARV). Aunque la relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que reciben TARV potenciada y que han presentado fenómenos oclusivos recurrentes tras una desobstrucción o fenómenos trombóticos durante el tratamiento con clopidogrel. La acción de clopidogrel y la inhibición media de la agregación plaquetaria pueden reducirse con la administración concomitante de ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con terapia antirretroviral potenciada.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra simultáneamente con clopidogrel o dentro de un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los estudios observacionales y clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales. Como medida preventiva, no se deben administrar simultáneamente omeprazol o esomeprazol con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito en sangre con el uso de pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones del metabolito activo en plasma disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y del 11 % en la inhibición de la agregación plaquetaria, respectivamente.

Los resultados obtenidos indican la posibilidad de administrar clopidogrel y pantoprazol simultáneamente.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros fármacos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa al administrar clopidogrel simultáneamente con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente sin cambios al administrarse simultáneamente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron al administrarse concomitantemente con clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron el nivel de absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos en estudios con microsomas hepáticos humanos indican que los metabolitos carboxílicos de clopidogrel pueden inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto podría potencialmente aumentar los niveles en plasma de medicamentos como fenitoína, tolbutamida y AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. A pesar de ello, los resultados del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a la repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento de exposición a la repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones en plasma, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto la información sobre la interacción con medicamentos específicos mencionada anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes recibieron simultáneamente otros medicamentos, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluida la insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/u otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que sugieran la posibilidad de sangrado (véase la sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que toman AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores de la COX-2 o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), u otros medicamentos como pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de fenómenos hemorrágicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario observar cuidadosamente la aparición de signos de sangrado en los pacientes, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que esto podría aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de cirugía programada en la que el efecto antiagregante plaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la operación. Los pacientes deben informar a su médico (incluido el dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica o antes de iniciar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), el sangrado puede tardar más en detenerse de lo habitual, y deben informar a su médico sobre cualquier episodio de sangrado inusual (en localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Muy raramente se han observado casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se manifiesta mediante trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un estado potencialmente grave que puede ser mortal y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de alargamiento aislado confirmado del TCA (tiempo de tromboplastina parcial activado), con o sin sangrado, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir el tratamiento adecuado; el uso de clopidogrel en estos pacientes debe suspenderse.

Reciente accidente cerebrovascular isquémico. Debido a la insuficiencia de datos, no se recomienda administrar clopidogrel durante los primeros 7 días tras un accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genéticamente reducida de CYP2C19, se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante plaquetario menos pronunciado con las dosis recomendadas de clopidogrel.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante la acción de CYP2C19, es probable que el uso de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados de CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores de CYP2C19 se incluye en la sección «Farmacocinética»).

Sustratos de la enzima CYP2C8. Se debe tener precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad cruzada con tienopiridinas. Los pacientes deben ser evaluados respecto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de hipersensibilidad cruzada entre estas. El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas, como trombocitopenia y neutropenia.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o reacciones hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o otra reacción con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sustancias auxiliares. Cada tableta del medicamento Onecloplaz contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Cada tableta de Onecloplaz contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación de residuos y desechos. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su administración en mujeres embarazadas (medida de precaución).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado que se excreta en la leche materna; por tanto, durante el tratamiento con Onecloplaz, la lactancia debe suspenderse.

Fertilidad. Durante estudios en animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas. Onecloplaz no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. Oneklapz se administra a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con el medicamento debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg una vez al día (junto con AAS en una dosis de 75–325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, no se recomienda superar la dosis de AAS de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso del medicamento hasta 12 meses, siendo el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, se debe administrar clopidogrel a una dosis de 75 mg una vez al día, iniciando con una dosis única de carga de 300 mg en combinación con AAS (con o sin trombolíticos). En pacientes de 75 años o más, el tratamiento se inicia sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse al menos durante 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso de clopidogrel junto con AAS más allá de 4 semanas en esta enfermedad. En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se administra en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el uso de AAS (en dosis de 75–100 mg al día) (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de una dosis:

• Si desde el momento en que debió tomarse la dosis han pasado menos de 12 horas, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Clopidogrel no debe administrarse a niños ni adolescentes menores de 18 años, ya que no existe evidencia que respalde su eficacia en esta población pediátrica (ver sección «Farmacodinamia»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede observarse prolongación del tiempo de sangrado con consiguientes complicaciones. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere corrección inmediata del tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en ensayos clínicos (de los cuales más de 12 000 recibieron tratamiento durante 1 año o más). Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se describen a continuación. En el estudio CAPRIE, la acción del clopidogrel a la dosis de 75 mg/día fue generalmente comparable a la de la AAS a la dosis de 325 mg/día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos, se han considerado también los datos sobre reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente observada tanto en los estudios clínicos como en el período poscomercialización, ocurriendo principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia general de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Este resultado fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por sus características basales y por el tipo de fibrinolítico o terapia con heparina utilizada.

En el estudio COMMIT, la frecuencia general de hemorragias mayores cerebrales o no cerebrales fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente extracraneales (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en el número de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en cuanto a la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica se indican en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas, y su frecuencia se define de la siguiente manera: frecuentes (de > 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de > 1/1000 a < 1/100), raras (de > 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida. Dentro de cada sistema orgánico, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Comunicación de reacciones adversas sospechosas.

La comunicación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización de un medicamento por parte de las autoridades competentes es un procedimiento importante. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del uso de dicho medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios comunicar todas las reacciones adversas sospechosas a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Duración del medicamento. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Aurobindo Pharma Limited (Unidad III), India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sarvey n.º 313, n.º 314, Bloques I, II, III y IV, Bachupalli Village, Kuthbulapur Mandal, Distrito Ranga Reddy (A.R), India.