MEDOGREL

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEDOGREL (MEDOGREL)

Composición:

Principio activo: Cada tableta contiene 97,86 mg de clopidogrel bisulfato, equivalente a 75 mg de clopidogrel.

Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, crospovidona, diglicérido de ácidos grasos hidrogenados, talco, recubrimiento filmógeno Opadry II 85G34669 de color rosa (contiene: alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, lecitina (E 322), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, con un diámetro aproximado de 9 mm, con la inscripción «I» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina.

Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El clopidogrel es un profármaco. Uno de los metabolitos del clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse mediante enzimas del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP y, de esta manera, inhibe la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen modificadas durante toda su vida (aproximadamente 7-10 días), y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad que corresponde a la velocidad de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, ya que el fármaco bloquea la activación plaquetaria provocada por el ADP liberado. Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del citocromo CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. A partir del primer día de administración en dosis diarias repetidas de 75 mg del fármaco, se observa una marcada disminución de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado vuelven a los niveles iniciales, en promedio, a los 5 días después de la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en 7 ensayos dobles ciegos en los que participaron más de 100.000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó el clopidogrel con el ácido acetilsalicílico (AAS), y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, que compararon el clopidogrel con placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular reciente o enfermedad arterial periférica establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron 19.185 pacientes con aterotrombosis, cuya manifestación fue un infarto de miocardio reciente (hace menos de 35 días), un accidente cerebrovascular isquémico reciente (entre 7 días y 6 meses antes) o una enfermedad arterial periférica (EAP) establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y luego fueron observados durante 1-3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días tras su aparición. El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado que incluyó infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte vascular). En el análisis según la intención de tratar, hubo 939 eventos en el grupo del clopidogrel y 1020 en el grupo del AAS (reducción relativa del riesgo [RRR] del 8,7 % [IC 95 %: 0,2-16,4]; p = 0,045). Es decir, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, hasta 10 pacientes adicionales [IC: 0-20] evitaban un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como punto final secundario no mostró diferencias significativas entre la terapia con clopidogrel (5,8 %) y el AAS (6 %). El análisis de subgrupos según la enfermedad subyacente (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y EAP) mostró que el mayor efecto (estadísticamente significativo con p = 0,003) se observó en pacientes con EAP (especialmente en aquellos que habían sufrido un infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9-36,2), mientras que el efecto fue menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3 %; IC: -5,7-18,7 [p = 0,258]). En los pacientes incluidos en el estudio que habían sufrido recientemente un infarto de miocardio, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque sin diferencias estadísticamente significativas respecto al AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5-11,7 [p = 0,639]). Además, el análisis de subgrupos de pacientes de diferentes edades indica que el efecto favorable del clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue menor que en pacientes de ≤75 años. Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo para pacientes con diferentes enfermedades o si la diferencia fue casual.

Síndrome coronario agudo. En el estudio CURE se incluyeron 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica), en quienes se había observado un episodio de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban cambios en el ECG que indicaban isquemia reciente o un aumento de la actividad de enzimas cardíacos o troponina I o T al menos dos veces por encima del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, luego 75 mg/día, n = 6259) o placebo (n = 6303), ambos en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. La duración del tratamiento fue de hasta 1 año. En el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes también recibieron terapia concomitante con antagonistas de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Esta terapia concomitante no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la frecuencia relativa de hemorragias con clopidogrel y placebo. El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular] fue de 582 (9,3 %) en el grupo del clopidogrel y 719 (11,4 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 20 % (IC 95 %: 10-28 %; p = 0,00009) en el grupo del clopidogrel (17 % con tratamiento conservador, 29 % si se realizó angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin colocación de stent y 10 % si se realizó derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) mostró una reducción relativa del riesgo del 22 % (IC: 8,6-33,4), 32 % (IC: 12,8-46,4), 4 % (IC: -26,9-26,7), 6 % (IC: -33,5-34,3) y 14 % (IC: -31,6-44,2) en los períodos 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, después de más de 3 meses de tratamiento, el efecto favorable observado en el grupo clopidogrel + AAS ya no aumentó, mientras que el riesgo de hemorragias persistió (véase la sección «Instrucciones de uso»). El uso de clopidogrel en el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3-57,5 %) y de inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5-28,3 %). El número de pacientes que alcanzaron el punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,5 %) en el grupo del clopidogrel y 1187 (18,8 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 14 % (IC 95 %: 6-21 %, p = 0,0005) en el grupo del clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM [287 (4,6 %) en el grupo del clopidogrel y 363 (5,8 %) en el grupo placebo]. No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones repetidas por angina inestable. Los resultados obtenidos en grupos de pacientes con diferentes características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q patológica, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo) fueron coherentes con los del análisis primario. En particular, un análisis adicional de 2172 pacientes (17 % del grupo total de pacientes en CURE) a quienes se les colocó un stent (Stent-CURE) mostró que, en comparación con placebo, el tratamiento con clopidogrel produjo una RRR significativa (26,2 %) a favor del clopidogrel en la prevención del punto final primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular), así como una RRR significativa (23,9 %) para el segundo punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo de pacientes no planteó observaciones especiales. Por lo tanto, los resultados del análisis adicional del grupo de pacientes son coherentes con los del estudio completo. El efecto favorable del clopidogrel se demostró independientemente del tratamiento inmediato y a largo plazo con otros medicamentos cardiovasculares (como heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la ECA). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día). En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego: CLARITY y COMMIT. En el estudio CLARITY se incluyeron 3491 pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y con terapia trombolítica planificada. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, luego 75 mg/día, n = 1752) o placebo (n = 1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150-325 mg, luego 75-162 mg/día), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento posterior de los pacientes duró 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta hospitalaria, muerte o recurrencia del IM antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, el punto final primario fue la muerte o recurrencia del infarto de miocardio hasta el día 8 o hasta el alta hospitalaria. En el grupo de pacientes, el 19,7 % eran mujeres y el 29,2 % tenían ≥65 años. En general, el 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno: 68,7 %, no específicos: 31,1 %), el 89,5 % recibió heparina, el 78,7 % betabloqueadores, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas. El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes en el grupo que recibió clopidogrel y en el 21,7 % en el grupo que recibió placebo. Así, la reducción absoluta fue del 6,7 % y la ventaja a favor del clopidogrel fue del 36 % (IC 95 %: 24-47 %; p < 0,001), principalmente debido a la reducción de casos de oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos predefinidos de pacientes, distribuidos por edad, sexo, localización del infarto y tipo de terapia con fibrinolíticos o heparina. El diseño bifactorial del estudio COMMIT incluyó 45.852 pacientes con síntomas que comenzaron en las últimas 24 horas y que permitieron sospechar un IM, confirmado por desviaciones en el ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22.961) o placebo (n = 22.891) en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales combinados primarios fueron muerte por cualquier causa y el primer recurrencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte. En el grupo de pacientes, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían ≥60 años (26 % ≥70 años) y el 54,5 % recibieron fibrinolíticos. El clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo combinado de recurrencia de infarto, accidente cerebrovascular o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que corresponde a una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de diferentes edades y sexos, independientemente del uso de fibrinolíticos, y se observó durante las primeras 24 horas. Desescalación con inhibidores de los receptores P2Y12 en el síndrome coronario agudo (SCA). La transición de un inhibidor más potente de los receptores P2Y12 a clopidogrel en combinación con aspirina tras la fase aguda en pacientes con SCA se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS, con datos sobre resultados clínicos. El beneficio clínico proporcionado por los inhibidores más potentes de los receptores P2Y12, ticagrelor y prasugrel, en los estudios de referencia, se debió a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis aguda y subaguda del stent, infarto de miocardio y revascularización de emergencia). Aunque los datos sobre beneficio en eventos isquémicos se confirmaron consistentemente durante el primer año, la reducción en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes tras el SCA fue mayor durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. En contraste, análisis post hoc demostraron un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de hemorragias con los inhibidores más potentes de los receptores P2Y12, que ocurren principalmente durante la fase de mantenimiento, después del primer mes tras el SCA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS se planificaron para evaluar la posibilidad de reducir la frecuencia de eventos hemorrágicos manteniendo la eficacia del clopidogrel. Estudio TOPIC («Duración de la inhibición plaquetaria tras el síndrome coronario agudo»). Este fue un estudio aleatorizado y abierto que incluyó pacientes con SCA que requirieron intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes que recibieron aspirina y un inhibidor más potente de los receptores P2Y12 y que no presentaron eventos adversos a los 30 días se transfirieron a una terapia antiagregante dual (DAPT) con dosis fijas de aspirina y clopidogrel (desescalación DAPT) o continuaron con el régimen anterior (DAPT sin cambios). En total, se analizaron datos de 645 de 646 pacientes con IM con elevación del segmento ST (STEMI) o IM sin elevación del segmento ST (NSTEMI) o angina inestable (desescalación DAPT [n = 322], DAPT sin cambios [n = 323]). La visita de seguimiento a 1 año se realizó en 316 pacientes (98,1 %) del grupo de desescalación DAPT y en 318 pacientes (98,5 %) del grupo DAPT sin cambios. La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en ambos grupos. El punto final primario, combinación de muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular, revascularización de emergencia y eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC), se alcanzó en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo de desescalación DAPT y en 85 pacientes (26,3 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a un menor número de eventos hemorrágicos; no se informaron diferencias en los puntos finales de eventos isquémicos (p = 0,36), mientras que los eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC ocurrieron con menos frecuencia en el grupo de desescalación DAPT (4,0 %) en comparación con el 14,9 % en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Los eventos hemorrágicos definidos como todos los eventos según BARC se observaron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo de desescalación DAPT y en 76 pacientes (23,5 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Estudio TROPICAL-ACS («Evaluación de la respuesta a la inhibición plaquetaria en el tratamiento antiagregante prolongado de los síndromes coronarios agudos»). Este estudio aleatorizado y abierto incluyó a 2610 pacientes con SCA con biomarcadores positivos en los que se realizó exitosamente ICP. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0-14) (n = 1309) o prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0-7), seguido de desescalación a clopidogrel 75 mg/día (días 8-14) (n = 1309), ambos en combinación con AAS (< 100 mg/día). El día 14 se evaluó la función plaquetaria (PFT). Los pacientes que solo recibieron prasugrel continuaron con prasugrel durante 11,5 meses. En los pacientes con desescalación, se evaluó la reactividad plaquetaria alta (RPA). Si la RPA fue ≥ 46 unidades, los pacientes se transfirieron nuevamente a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si la RPA fue < 46 unidades, los pacientes continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11,5 meses. Así, en el grupo de desescalación guiada, algunos pacientes recibieron prasugrel (40 %) y otros clopidogrel (60 %). A todos los pacientes se continuó con ácido acetilsalicílico y se realizó seguimiento durante un año. El punto final primario (combinación de muerte por causas cardiovasculares, IM, accidente cerebrovascular y hemorragias ≥ grado 2 según BARC a los 12 meses) se alcanzó, demostrando al menos una eficacia no inferior del clopidogrel. Se observó uno de los eventos del punto final en 95 pacientes (7 %) en el grupo de desescalación guiada y en 118 pacientes (9 %) en el grupo control (p para demostrar no inferioridad = 0,0004). La desescalación guiada no aumentó el riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5 % en el grupo de desescalación frente a 3,2 % en el grupo control; p para demostrar no inferioridad = 0,0115), ni tampoco en el punto final secundario clave: frecuencia de eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC (5 % en el grupo de desescalación frente a 6 % en el grupo control [p = 0,23]). La frecuencia total de todos los eventos hemorrágicos (grados 1-5 según BARC) fue del 9 % (114 eventos) en el grupo de desescalación guiada frente al 11 % (137 eventos) en el grupo control (p = 0,14).

Fibrilación auricular. En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, que fueron estudios independientes dentro del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión, los médicos incluyeron a pacientes en el estudio ACTIVE-W si eran candidatos para recibir terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK), como la warfarina. En el estudio ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir terapia con AVK debido a contraindicaciones o rechazo a recibir este tratamiento. El estudio ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS. El estudio ACTIVE-A (n = 7554) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (n = 3772) con placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante un período de hasta 5 años. Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE tenían FA documentada, es decir, forma permanente de FA o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o entre 55 y 74 años, diabetes mellitus que requiere tratamiento medicamentoso, infarto de miocardio previo documentado, enfermedad isquémica del corazón documentada; tratamiento previo por hipertensión arterial sistémica; accidente cerebrovascular previo, ataque isquémico transitorio (AIT), embolia sistémica sin afectación del sistema nervioso central; disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % o enfermedad documentada de vasos periféricos. El puntaje medio en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6). Entre los principales criterios de exclusión estaban: úlcera documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracerebral previa, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50×109/l); necesidad de uso de clopidogrel o anticoagulantes orales (OAC) o intolerancia a cualquiera de estas dos sustancias. El 73 % de los pacientes incluidos en ACTIVE-A no pudieron recibir AVK debido a decisiones médicas, imposibilidad de monitorear la relación internacional normalizada (INR), predisposición a caídas o lesiones cerebrales o presencia de un factor de riesgo específico de hemorragia; en el 26 % de los pacientes, la decisión médica se basó en la negativa del paciente a recibir AVK. El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La edad media fue de 71 años, y el 41,6 % tenían ≥75 años. En total, el 23 % de los pacientes recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueadores, el 54,6 % inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y el 25,4 % estatinas. El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de accidente cerebrovascular, IM, embolia sistémica sin afectación del SNC o muerte) fue de 832 (22,1 %) en el grupo que recibió clopidogrel + AAS y 924 (24,4 %) en el grupo placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 11,1 %, IC 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), principalmente debido a una reducción significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares. Los accidentes cerebrovasculares ocurrieron en 296 (7,8 %) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) que recibieron placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 28,4 %; IC 95 %: 16,8-38,3 %, p = 0,00001).

Pediátrico. En un estudio de escalonamiento de dosis con 86 recién nacidos o lactantes menores de 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), el clopidogrel se administró en dosis sucesivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes y de 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con una dosis de 0,2 mg/kg, el grado medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP a 5 μM), comparable al observado en adultos que recibieron clopidogrel 75 mg/día.

En un estudio aleatorizado doble ciego con grupos paralelos (CLARINET), 906 niños (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica a quienes se les realizó una cirugía paliativa para crear una derivación sistémica-pulmonar, fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), junto con terapia básica concomitante hasta el momento de la segunda cirugía. El tiempo medio entre la cirugía paliativa con derivación y la primera administración del fármaco investigado fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS concomitante (1-23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al logro del punto final combinado primario, que consistió en muerte, trombosis de la derivación o intervención quirúrgica cardíaca antes del día 120 de vida tras un evento causado por trombosis, y fue de 89 [19,1 %] en el grupo del clopidogrel y 90 [20,5 %] en el grupo placebo (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). La reacción adversa más común tanto en el grupo del clopidogrel como en el grupo placebo fue el desarrollo de hemorragia, aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a su frecuencia. Durante el período de seguimiento posterior a largo plazo, 26 pacientes en quienes la derivación permaneció al alcanzar el año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses. Durante este período, el perfil de seguridad del fármaco no cambió. En los estudios CLARINET y PICOLO se utilizó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del principal metabolito circulante (inactivo) en comparación con la formulación tabletada registrada.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. La concentración máxima media del clopidogrel inalterado en plasma (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanzó aproximadamente a las 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, considerando la excreción de los metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y el metabolito principal (inactivo) circulante in vitro se unen reversiblemente a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de su metabolismo: una con participación de esterasas, que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo del ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra con participación de enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, 2-oxo-clopidogrel. Como resultado del metabolismo posterior de 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol: el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores en las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria. El valor Cmax del metabolito activo es dos veces mayor tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con el observado tras 4 días de dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la ingestión del fármaco.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C, aproximadamente el 50 % de la dosis se excretó en la orina y cerca del 46 % en las heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el período de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El período de semieliminación del metabolito principal (inactivo) circulante es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, según mediciones de agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son menos frecuentes: CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los caucásicos, el 4 % de los pacientes de raza negra y el 14 % de los pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19. En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos que corresponden a un tipo metabólico CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiplaquetarios con una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y con una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada uno de estos regímenes se aplicó durante 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en los niveles plasmáticos del metabolito activo ni en los índices medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre disminuyó un 63-71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen de dosis de 300 mg/75 mg, los efectos antiplaquetarios en individuos con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un índice medio de IAP (ADP 5 μM) del 24 % (24 horas) y 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y 58 % (día 5) en individuos con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y 60 % (día 5) en individuos con metabolismo intermedio. Cuando se administró el régimen de dosis de 600 mg/150 mg a individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los índices de IAP fueron del 32 % (24 horas) y 61 % (día 5), superiores a los de individuos con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg y similares a los obtenidos en otros grupos según el tipo metabólico CYP2C19 con el régimen de 300 mg/75 mg. Según los estudios de efectos clínicos, el régimen de dosis adecuado para este grupo de pacientes no ha sido determinado. De forma similar a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron datos de equilibrio de 335 pacientes que recibieron clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre disminuyó un 28 % en individuos con metabolismo intermedio y un 72 % en individuos con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, con una diferencia en los índices de IAP del 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, en comparación con individuos con metabolismo extensivo. El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes que recibieron clopidogrel no se ha estudiado en ensayos prospectivos aleatorizados controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes que recibieron clopidogrel y cuyo genotipo se conoce: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados. En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de individuos con metabolismo intermedio y reducido tuvo una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis de stent en comparación con individuos con metabolismo extensivo. En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó una mayor frecuencia de eventos en individuos con metabolismo reducido en comparación con individuos con metabolismo extensivo. En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no dependió significativamente de las características del metabolismo. Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con la observada en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi igual que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. El alargamiento medio del tiempo de sangrado también fue similar en ambos grupos.

Ascendencia racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia y débil varía según la ascendencia racial/étnica (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados sobre pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP.

Datos preclínicos de seguridad. Los efectos adversos más frecuentemente observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Estas aparecieron tras la administración de dosis que produjeron concentraciones de clopidogrel en sangre casi 25 veces superiores a las observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día, y fueron consecuencia de la acción del fármaco sobre enzimas que participan en el metabolismo hepático. Con la administración de dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se observó ningún efecto sobre las enzimas que participan en el metabolismo hepático. Con la administración de dosis altas de clopidogrel en ratas y babuinos, se observó mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos). Con la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis de hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces superiores a las concentraciones observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día), no se obtuvieron pruebas de acción carcinogénica del fármaco. Se realizaron varios estudios de genotoxicidad del clopidogrel in vitro e in vivo, que no revelaron ninguna acción genotóxica del fármaco. El clopidogrel no afectó la función reproductiva en ratas, ni tuvo efecto teratogénico en ratas ni conejos. La administración de clopidogrel a ratas durante la lactancia provocó un leve retraso en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado con radioactividad demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no se puede excluir ni un efecto directo del fármaco sobre la descendencia (ligera toxicidad) ni un efecto indirecto (debido al deterioro del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), ictus isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnosticada una enfermedad arterial periférica;
• pacientes con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a quienes se ha implantado un stent durante la angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (en pacientes que reciben tratamiento farmacológico estándar y a quienes se indica terapia trombolítica).

Ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo medio o alto o pequeño ictus isquémico (PII). Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en pacientes adultos con AIT de riesgo medio o alto (puntuación en la escala ABCD21 ≥ 4) o pequeño ictus isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas tras un AIT o un pequeño ictus isquémico.

1 Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de ictus del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en pacientes adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo ictus. Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuyo uso se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia. Debido al posible efecto aditivo, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Medogrel con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede intensificar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg/día no modifica el perfil farmacocinético de la S-varfarina ni la razón normalizada internacional (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no altera el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provoca un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que puede existir una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico que aumente el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente durante hasta 1 año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Clopidogrel no requiere ajuste de la dosis de heparina ni modifica el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no alteró el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que puede existir una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Agentes trombolíticos. La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparina fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del medicamento con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores del CYP2C19. Dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente por acción de CYP2C19, la administración de medicamentos que inducen la actividad de esta enzima provocará un aumento en los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La rifampicina es un potente inductor de CYP2C19, por lo que su administración provoca tanto un aumento en los niveles del metabolito activo de clopidogrel como una mayor inhibición plaquetaria, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida de precaución, debe evitarse la administración concomitante de potentes inductores de CYP2C19 con clopidogrel (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Inhibidores del CYP2C19. Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente por acción de CYP2C19, la administración de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima probablemente provocará una disminución en la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida de precaución, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes y moderados de CYP2C19 (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones y advertencias de uso»). Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados de CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol a una dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra simultáneamente con clopidogrel o dentro de un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel. Los estudios observacionales y clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales. Como medida de precaución, no se debe administrar omeprazol ni esomeprazol simultáneamente con clopidogrel (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»). Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito en sangre con pantoprazol o lansoprazol. Con la administración concomitante de pantoprazol a 80 mg una vez al día, las concentraciones del metabolito activo en plasma sanguíneo disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y del 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican la posibilidad de administrar clopidogrel y pantoprazol conjuntamente. No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada (TAR). En pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR), el riesgo de eventos vasculares es alto. Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está determinada, se han recibido notificaciones espontáneas de pacientes infectados por el VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras una desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de ataque de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir podría reducir la inhibición media de la agregación plaquetaria. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros fármacos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente relevante al administrar clopidogrel concomitantemente con atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente inalterada al administrarlo concomitantemente con fenobarbital o estrógenos. Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron con la administración concomitante de clopidogrel. Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel. Los resultados del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que se metabolizan mediante la enzima CYP2C9, pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro han demostrado que este aumento en la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente por metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»). Excepto la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no se han realizado estudios sobre interacciones de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes recibieron simultáneamente otros medicamentos, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente relevantes.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría potencialmente retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Se debe considerar la administración de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a rosuvastatina en pacientes en un factor de 2 (AUC) y 1,3 veces (Cmax) tras una dosis de 300 mg de clopidogrel, y en un factor de 1,4 veces (AUC) sin efecto sobre Cmax tras la administración repetida de 75 mg de clopidogrel.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/u otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento se presentan síntomas que indiquen una posible hemorragia (ver sección «Reacciones adversas»). Como con otros agentes antiagregantes, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que reciben ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores de la COX-2, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o potentes inductores del CYP2C19, u otros medicamentos como pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la terapia antiagregante triple (clopidogrel + AAS + dipyridamol) para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular en pacientes con ictus isquémico agudo no cardioembólico o accidente isquémico transitorio (AIT) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Se debe observar cuidadosamente la aparición de signos de sangrado en los pacientes, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso simultáneo de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Ante una intervención quirúrgica programada, cuando el efecto antiagregante sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar a su médico (incluido el dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier cirugía o antes de iniciar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (especialmente gastrointestinal e intraocular). Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), el sangrado puede tardar más en detenerse de lo habitual, y deben informar a su médico sobre cualquier episodio de sangrado inusual (en localización o duración). No se recomienda el uso de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥75 años debido al riesgo aumentado de sangrado en este grupo.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Muy raramente se han descrito casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se manifiesta con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un trastorno potencialmente grave que puede ser fatal y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de alargamiento aislado confirmado del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), con o sin sangrado, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión de un especialista y recibir el tratamiento adecuado; el uso de clopidogrel en estos pacientes debe suspenderse.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente.

• Inicio del tratamiento:
  • en pacientes con ictus isquémico leve agudo o AIT de riesgo moderado a alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse dentro de las primeras 24 horas desde el inicio del evento.
  • no existen datos sobre la relación beneficio/riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con ictus isquémico leve agudo o AIT de riesgo moderado a alto que tengan antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
  • en pacientes con ictus isquémico extenso, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse únicamente después de los primeros 7 días desde el evento.
• Pacientes con ictus isquémico extenso (NIHSS>4): debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiagregante dual (ver sección «Indicaciones»).
• Ictus isquémico leve reciente o AIT de riesgo moderado a alto en pacientes en los que se indica o planea una intervención. No existen datos que respalden el uso de terapia antiagregante dual en pacientes a quienes se indica endarterectomía carotídea o trombectomía endovascular, o en aquellos en quienes se planea trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual no se recomienda en estas situaciones.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genéticamente reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante menos pronunciado al usar las dosis recomendadas. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo CYP2C19 en pacientes. Dado que clopidogrel se convierte parcialmente en su metabolito activo mediante la acción del CYP2C19, el uso de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima probablemente disminuirá la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida precautoria, se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»). Se espera que el uso de medicamentos que induzcan la actividad del CYP2C19 aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de sangrado. Como medida precautoria, se debe evitar el uso simultáneo de inductores fuertes del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustratos de la enzima CYP2C8. Se debe tener precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad cruzada a las tienopiridinas. Los pacientes deben evaluarse respecto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de hipersensibilidad cruzada entre estas (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas cruzadas, como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda monitorear la aparición de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave y riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sustancias auxiliares. Medogrel contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. También contiene lecitina. Si el paciente tiene hipersensibilidad al maní o a la soja, este medicamento debe usarse con precaución.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida precautoria).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado que se excreta en la leche materna, por lo que durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad. Durante estudios en animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos. Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. Tomar clopidogrel 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede administrarse a pacientes menores de 75 años cuando se prevea una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). El tratamiento con clopidogrel debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con AAS en dosis de 75-325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS incrementa el riesgo de hemorragias, se recomienda no exceder la dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos respaldan el uso del medicamento hasta 12 meses, observándose el efecto máximo tras 3 meses de tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el clopidogrel debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, comenzando con una dosis única de carga de 300 mg, en combinación con AAS, con o sin uso de medicamentos trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso combinado de clopidogrel con AAS más allá de cuatro semanas en esta enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto, o con infarto cerebral menor. Los adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o infarto cerebral menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de tratamiento continuo con 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75-100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuarse durante 21 días, seguido de monoterapia antiagregante.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel debe administrarse en dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el tratamiento con AAS (en dosis de 75-100 mg al día) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de una dosis:

• si han pasado menos de 12 horas desde que debió tomarse la dosis: el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual;
• si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no debe duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pediátricos. Clopidogrel no debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta categoría de edad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede producirse un alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere corrección inmediata del tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Durante la administración de clopidogrel se han observado reacciones adversas que surgieron durante estudios clínicos o fueron notificadas espontáneamente. Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia establecida: frecuentes (de > 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de > 1/1000 a < 1/100), raras (de > 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para cada clase de sistema orgánico, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático. Poco frecuentes – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raras – neutropenia, incluyendo neutropenia grave; muy raras, frecuencia desconocida* – púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (véase la sección «Precauciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia.

Del sistema cardiovascular. Muy raras, frecuencia desconocida* – síndrome de Kounis (angina vasoespástica alérgica/infarto de miocardio alérgico) como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel*.

Del sistema inmunitario. Muy raras, frecuencia desconocida* – enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada con tiopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (véase la sección «Precauciones de uso»)*, síndrome de insulina autoinmune que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con subtipo HLA DRA4.

Alteraciones psiquiátricas. Muy raras, frecuencia desconocida* – alucinaciones, confusión mental.

Del sistema nervioso. Poco frecuentes – hemorragias intracraneales (en algunos casos con desenlace fatal), cefalea, parestesia, mareo; muy raras, frecuencia desconocida* – alteración del gusto, ageusia.

Del órgano de la visión. Poco frecuentes – hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana).

Del oído y del laberinto. Raras – vértigo.

Del sistema vascular. Frecuentes – hematoma; muy raras, frecuencia desconocida* – hemorragia grave, hemorragia en la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial.

Del sistema respiratorio, del tórax y de los mediastinos. Frecuentes – epistaxis; muy raras, frecuencia desconocida* – hemorragias en las vías respiratorias (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonitis eosinofílica.

Del tracto gastrointestinal. Frecuentes – hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia; poco frecuentes – úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, meteorismo; raras – hematomas retroperitoneales; muy raras, frecuencia desconocida* – hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con desenlace fatal, pancreatitis, colitis (especialmente colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.

Del sistema hepatobiliar. Muy raras, frecuencia desconocida* – insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anormales en las pruebas de función hepática.

De la piel y del tejido celular subcutáneo. Frecuentes – hematoma subcutáneo; poco frecuentes – erupción cutánea, prurito, hematomas cutáneos (púrpura); muy raras, frecuencia desconocida* – dermatitis ampollosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, exantema pustuloso agudo generalizado (EPAG)), angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupciones eritematosas o exfoliativas, urticaria, eccema, liquen plano.

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias. Raras – ginecomastia.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Muy raras, frecuencia desconocida* – hematomas musculoesqueléticos (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

De los riñones y del sistema urinario. Poco frecuentes – hematuria; muy raras, frecuencia desconocida* – glomerulonefritis, aumento del nivel de creatinina en sangre.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración. Frecuentes – hemorragia en el sitio de inyección; muy raras, frecuencia desconocida* – fiebre.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio. Poco frecuentes – prolongación del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas.

* Información referente al clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. Para blíster de cloruro de polivinilo y lámina de aluminio – 1 año.
Para blíster de aluminio – 3 años.

Condiciones de conservación. Para blíster de cloruro de polivinilo y lámina de aluminio: conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.
Para blíster de aluminio: conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos recubiertos con película en blíster. 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.
Medocemie Limited / Medochemie Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Chipre /
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cyprus.