LETERO

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LETERO (LETERO)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg de letrozol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; dióxido de silicio coloidal anhidro; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; povidona; recubrimiento: Opadry yellow 03B82401 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), polietilenglicol, talco).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, con bordes biselados, de color amarillo oscuro, recubiertas con película, con las inscripciones grabadas «H» en un lado y «5» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol.

Código ATC L02B G04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estos constituye una condición previa para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la participación de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, se puede lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva con la subunidad hemo del citocromo P450 de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce los niveles de estrona y estradiol en suero sanguíneo (en comparación con los niveles iniciales) en un 75–78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre 48 y 78 horas.

En mujeres con cáncer de mama avanzado posmenopáusico, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 mg a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75–95 % respecto al nivel inicial. Con la administración del fármaco en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos, que se mantiene durante todo el período de tratamiento en estas pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1–5 mg, no se han detectado cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg y 5 mg no mostró ninguna reducción notable en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que la bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son precursores de los estrógenos. En pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de las hormonas luteinizante y foliculoestimulante, ni cambios en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora cuando se administra el medicamento LETERO en ayunas y de 2 horas cuando se toma con alimentos; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con alimentos), sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva «concentración-tiempo») no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes, por lo que LETERO puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Disposición. La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 % (principalmente con albúmina – 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es aproximadamente el 80 % de su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin cambios. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol experimenta un metabolismo considerable, formando un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo – la vía principal de eliminación. El aclaramiento metabólico del letrozol es de 2,1 l/h, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que las isoformas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de convertir el letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeñan solo un papel insignificante en la eliminación total del letrozol. Durante 2 semanas tras la administración a voluntarios sanos posmenopáusicos de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, se detectó en orina el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad y en heces el 3,8 ± 0,9 %. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante un período de hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondía a conjugados glucurónidos del metabolito carbinol, casi el 9 % a dos otros metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin cambios.

La vida media terminal esperada en plasma es de aproximadamente 2–4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio supera en 1,5–2 veces el valor que podría preverse basándose en cálculos a partir de los datos tras la administración de una dosis única. Esto indica que con la administración diaria de letrozol en dosis de 2,5 mg, su farmacocinética presenta un carácter ligeramente no lineal. Dado que la concentración en estado de equilibrio de letrozol se mantiene durante el tratamiento durante un período prolongado, se puede concluir que no se produce acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única de hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras la administración de dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un aumento leve, pero más que proporcional a la dosis, del parámetro AUC. Con la administración de dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día puede ser la dosis límite en la que la no proporcionalidad se vuelve evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad se vuelve más pronunciada. Esta no proporcionalidad de la dosis es probablemente resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1–5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. En un estudio realizado con 19 voluntarios con diferentes estados de función renal (aclaramiento de creatinina en 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol no cambió tras la administración de una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio mencionado se evaluó el impacto de la disfunción renal – letrozol, el análisis de covarianza se realizó sobre la base de datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19–187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10–180 ml/min) no mostró una relación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o la función renal.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con sujetos con diferentes estados de función hepática, se determinó que en pacientes con disfunción hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango de valores observados en pacientes sin alteración de la función hepática. En el estudio de farmacocinética de una dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en la AUC y del 187 % en la t_½ en comparación con los valores en voluntarios sanos. Por lo tanto, se espera que en pacientes con cáncer de mama y disfunción hepática grave los niveles de letrozol sean más altos que en pacientes sin disfunción hepática grave. Por lo tanto, el medicamento LETERO debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática grave, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual. Debido a que en pacientes que recibieron dosis diarias de 5 mg a 10 mg/día no se observó aumento en los índices de toxicidad, no se justifica el ajuste de la dosis en sentido descendente, aunque estos pacientes deben estar bajo observación cuidadosa. Además, no se observó ningún efecto de la disfunción renal (valores calculados de aclaramiento de creatinina entre 20–50 ml/min) ni de la disfunción hepática sobre la concentración de letrozol en plasma en 359 pacientes con formas avanzadas de cáncer de mama. La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres en período postmenopáusico.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres en período postmenopáusico que han recibido un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en menopausia.
• Tratamiento de formas diseminadas del cáncer de mama en mujeres en menopausia (natural o inducida artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que han recibido previamente terapia con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres en menopausia con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, en quienes no es adecuada la quimioterapia ni está indicada la intervención quirúrgica inmediata.

No se ha demostrado la eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama negativo para receptores hormonales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo y lactancia.
• Está contraindicado en mujeres en edad reproductiva.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol tiene lugar parcialmente mediante la participación de CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a las enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Hasta la fecha, no existe experiencia clínica sobre el uso de letrozol en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos distintos del tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de letrozol

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6, por ejemplo, metoxaleno) puede aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, si se indican inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6, se recomienda tener precaución en su uso.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones séricas de letrozol

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, disminuir su concentración plasmática. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum [hipérico]) puede reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, si se indican inductores potentes de CYP3A4, se recomienda tener precaución en su uso. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante de letrozol (2,5 mg) y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios sobre terapia de segunda línea para el cáncer de mama muestra que el efecto terapéutico del tratamiento con letrozol, así como la frecuencia de aparición de reacciones adversas, no aumentaron cuando el letrozol se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción es desconocido.

Medicamentos cuyas concentraciones sistémicas séricas pueden alterarse bajo la influencia del letrozol

In vitro, el letrozol inhibe las isoformas del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente CYP2C19,
pero el significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente letrozol con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de CYP2C19 y que tienen un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Los estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible para CYP2C9 con estrecho margen terapéut游戏副本

Características de uso.

Alteraciones de la función renal

No existen datos sobre el uso de letrozol para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento LETERO a estas pacientes, se debe evaluar la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y el tiempo de semivida de letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos

Dado que letrozol es un fármaco potente que reduce la concentración de estrógenos, durante el tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado con letrozol, se debe evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas, o aquellas con riesgo elevado de desarrollar osteoporosis. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad de la paciente (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no confirmado, se deben determinar los niveles de la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con LETERO. Solo deben tomar este medicamento mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Tendinitis y rotura de tendones

Se han notificado casos raros de tendinitis y rotura de tendones en pacientes que recibieron letrozol. Es necesario iniciar una observación cuidadosa de los pacientes y tomar medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Colesterol

Se debe considerar la realización de un seguimiento de los niveles séricos de colesterol. Se ha notificado hipercolesterolemia en pacientes que recibieron letrozol, así como en aquellas que recibieron tamoxifeno. Además, durante el tratamiento con letrozol se ha notificado un aumento del colesterol total (generalmente no en ayunas) en pacientes que recibieron monoterapia y que tenían niveles basales normales de colesterol total en suero. Algunos de estos pacientes requirieron tratamiento con fármacos hipolipemiantes.

Alteraciones en parámetros de laboratorio

No se observó ningún efecto dependiente de la dosis de letrozol sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Una disminución moderada en el número de linfocitos, de significado clínico indeterminado, se observó en algunos pacientes que recibieron letrozol a una dosis de 2,5 mg. Esta reducción en el número de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados. Se han notificado dos casos de trombocitopenia en pacientes que recibieron letrozol; no se estableció la relación causal con letrozol.

Otras advertencias

Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estos pueden reducir el efecto farmacológico de letrozol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Dado que los comprimidos contienen lactosa, el medicamento LETERO no se recomienda en pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa grave o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La experiencia en humanos con letrozol (casos aislados de malformaciones congénitas: fusión de los labios menores, genitales externos de tipo intermedio) indica que letrozol puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva del fármaco.

Letrozol está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si letrozol o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar el riesgo para los recién nacidos/lactantes.

Por tanto, letrozol está contraindicado durante la lactancia.

Mujeres en período perimenopáusico o mujeres en edad fértil

Letrozol debe administrarse únicamente a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Se han notificado abortos espontáneos o anomalías congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol. Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con letrozol, a pesar de tener un estado postmenopáusico bien definido al inicio del tratamiento, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso de métodos anticonceptivos adecuados.

Fertilidad

La acción farmacológica de letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la supresión de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). A su vez, el aumento del nivel de FSH estimula el crecimiento folicular y puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de letrozol sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria es leve. Dado que durante el tratamiento con este medicamento se han observado debilidad generalizada y mareo, así como en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de LETERO es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado, el tratamiento con LETERO debe durar 5 años o hasta que se produzca una recidiva de la enfermedad. En pacientes con metástasis, el tratamiento con LETERO debe continuar hasta que se evidencien signos de progresión de la enfermedad.

En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de un cambio posterior al tamoxifeno durante 3 años).

En el contexto del tratamiento neoadyuvante, el tratamiento con LETERO debe continuar durante 4–8 meses con el fin de lograr la reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, se debe interrumpir el tratamiento con LETERO y proceder con cirugía programada y/o discutir con la paciente las opciones de tratamiento posteriores.

En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Niños. El medicamento no se utiliza para el tratamiento de niños. La seguridad y eficacia del letrozol en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal. En pacientes con afectación hepática de leve a moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh) o renal (con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min) no se requiere ajuste de la dosis del medicamento. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min o con alteración grave de la función hepática son insuficientes. Los pacientes con alteración grave de la función hepática (clase C según Child-Pugh) requieren una vigilancia cuidadosa.

Vía de administración

El medicamento LETERO debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan el grado de absorción del fármaco.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco tiempo antes de la siguiente dosis (2–3 horas), no debe tomarse la dosis olvidada, sino continuar con la siguiente dosis según el horario establecido. No debe tomarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

El medicamento no se utiliza en niños, ya que la eficacia y seguridad del fármaco en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con medicamentos que contienen letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

El letrozol fue generalmente bien tolerado en todos los estudios, tanto como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, como terapia adyuvante en cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante prolongada en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi un tercio de las pacientes tratadas con letrozol en estados metastásicos y neoadyuvantes, aproximadamente el 75 % de los pacientes en el régimen adyuvante (ambos grupos recibieron letrozol y tamoxifeno, con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses) y casi el 80 % de los pacientes en terapia adyuvante prolongada (letrozol y placebo, con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses) experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y, en la mayoría de los casos, estuvieron relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes adicionales que pueden desarrollarse durante el tratamiento con letrozol se incluyen trastornos del aparato locomotor, como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales de la deficiencia de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas se indican según su frecuencia de aparición, comenzando por las más comunes. Para evaluar la frecuencia de las distintas reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones. Poco frecuente: infecciones del tracto urinario.

Neoplasias benignas, malignas e inestables, incluyendo quistes y pólipos. Poco frecuente: dolor en focos tumorales¹.

Aparato sanguíneo y linfático. Poco frecuente: leucopenia.

Sistema inmunitario. Frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas.

Metabolismo y nutrición. Muy frecuente: hipercolesterolemia. Frecuente: disminución del apetito, aumento del apetito.

Psiquis. Frecuente: depresión. Poco frecuente: ansiedad (incluyendo nerviosismo), irritabilidad.

Sistema nervioso. Frecuente: cefalea, mareo. Poco frecuente: somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia (incluyendo parestesia, hipoestesia), alteraciones del gusto, ictus, síndrome del túnel carpiano.

Órganos de la visión. Poco frecuente: cataratas, irritación ocular, visión borrosa.

Corazón. Frecuente: palpitaciones¹, taquicardia, episodios de isquemia miocárdica (incluyendo aparición o empeoramiento de angina de pecho, angina que requiere intervención quirúrgica, infarto de miocardio e isquemia miocárdica).

Sistema vascular. Muy frecuente: sofocos. Frecuente: hipertensión arterial. Poco frecuente: tromboflebitis (incluyendo tromboflebitis de venas superficiales y profundas). Rara: embolia pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebrovascular.

Aparato respiratorio. Poco frecuente: disnea, tos.

Aparato gastrointestinal. Frecuente: náuseas, vómitos, dispepsia¹, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal. Poco frecuente: estomatitis¹, sequedad bucal.

Sistema hepatobiliar. Poco frecuente: aumento de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, ictericia. Frecuencia desconocida: hepatitis.

Piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: sudoración excesiva. Frecuente: alopecia, erupciones cutáneas (incluyendo erupciones eritematosas, maculopapulares, sicoideas y vesiculares), sequedad de la piel. Poco frecuente: prurito, urticaria. Frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, angioedema.

Aparato osteomuscular y tejido conjuntivo. Muy frecuente: artralgia. Frecuente: mialgia, dolor óseo¹, osteoporosis, fracturas óseas, artritis. Poco frecuente: tendinitis. Rara: rotura del tendón. Frecuencia desconocida: síndrome del dedo en clic.

Aparato urinario. Poco frecuente: micción frecuente.

Sistema reproductor y mamas. Frecuente: sangrado vaginal. Poco frecuente: secreción vaginal o sequedad, dolor en las mamas.

Alteraciones generales. Muy frecuente: fatiga (incluyendo astenia y malestar general). Frecuente: edema periférico, dolor torácico. Poco frecuente: aumento de la temperatura corporal, sequedad de las mucosas, sensación de sed, edema generalizado.

Pruebas analíticas. Frecuente: aumento de peso. Poco frecuente: pérdida de peso.

¹ Solo durante el tratamiento de enfermedad metastásica.

Algunas reacciones adversas se notificaron con frecuencias significativamente diferentes en el contexto del tratamiento adyuvante.

Tabla 1

Terapia adyuvante con letrozol frente a monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia difirió significativamente

Tabla 2

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con letrozol: eventos adversos cuya frecuencia fue significativamente diferente

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Trastornos del corazón

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 1, se notificaron los siguientes eventos adversos con letrozol y tamoxifeno respectivamente (con una duración mediana del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastorno de la circulación cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, se notificaron los siguientes eventos adversos con letrozol (duración mediana del tratamiento de 5 años) y placebo (duración mediana del tratamiento de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina de pecho existente (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Trastornos del sistema osteoarticular

Los datos de seguridad sobre el sistema osteoarticular obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 1.

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con letrozol (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) en comparación con las pacientes del grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La duración mediana del tratamiento fue de 5 años con letrozol frente a 3 años con placebo.

Duración del período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original del fabricante a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase. 10 comprimidos en un blíster; 1 ó 3 blísteres en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

HETERO LABS LIMITED.

HETERO LABS LIMITED.

Dirección.

Unidad-VI, TSIIC, Zona de Producción Farmacéutica SEZ, Sy No. 410 y 411, Poblado Polepally, Mandal Jadcherla, Distrito Mahaboobnagar, Telangana, Código postal 509301, India.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.