DIMETIL FUMARATO

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIMETIL FUMARATO (DIMETHYL FUMARATE)

Composición:

Principio activo: dimetilfumarato;

1 cápsula de liberación modificada contiene 120 mg de dimetilfumarato;

Excipientes: celulosa microcristalina, celulosa microcristalina siliconizada, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, copolímero de metacrilato (tipo A), citrato de trietilo, dispersión de copolímero de metacrilato (tipo C), talco, cápsula dura de gelatina*.

* Composición de la cápsula dura de gelatina: gelatina, laurilsulfato sódico, dióxido de titanio (E 171), amarillo quinoleína (E 104), azul brillante FCF (E 133), agua purificada.

Forma farmacéutica. Cápsulas de liberación modificada.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas con tapa opaca de color verde con la inscripción «AN» en tinta negra y cuerpo opaco de color blanco con la inscripción «1318» en tinta negra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Código ATC L04AX07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El mecanismo de acción terapéutica del dimetilfumarato en la esclerosis múltiple no se ha esclarecido completamente. En estudios preclínicos se ha demostrado que el efecto farmacodinámico del dimetilfumarato se debe principalmente a la activación del factor de transcripción nuclear eritroide 2 (Nrf2). Se ha establecido que el dimetilfumarato activa los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H deshidrogenasa, quinona 1 [NQO1]).

Efecto sobre el sistema inmunitario

En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato ha demostrado tener actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora. También se ha demostrado que el dimetilfumarato y su metabolito principal, el monometilfumarato, reducen significativamente la activación de las células inmunitarias y la subsiguiente liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios. En estudios clínicos en pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato influyó en el fenotipo de los linfocitos mediante la supresión de los perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17) y un desplazamiento hacia la producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato ha demostrado actividad terapéutica en varios modelos de daño inflamatorio y neuroinflamatorio. En estudios de fase III en pacientes con esclerosis múltiple, tras el tratamiento con dimetilfumarato se observó una reducción en el recuento medio de linfocitos (aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial durante el primer año, seguido posteriormente por una estabilización). En estos estudios, en pacientes que interrumpieron el tratamiento con dimetilfumarato cuando el recuento de linfocitos era inferior al límite inferior del rango normal (LIR) de 910 células/mm³, se realizó un seguimiento de la recuperación del recuento de linfocitos.

Farmacocinética.

La farmacocinética del dimetilfumarato se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos. Tras la administración oral, el dimetilfumarato sufre una rápida hidrólisis presistémica por acción de las esterasas y se convierte en su metabolito principal, el monometilfumarato, que también posee actividad farmacológica. Debido a que el dimetilfumarato no se detecta en plasma tras la administración oral, todos los parámetros farmacocinéticos se determinan para su metabolito activo, el monometilfumarato.

Absorción

El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) del monometilfumarato es de 2-2,5 horas. Debido a que las cápsulas de liberación entérica del medicamento contienen mini-comprimidos recubiertos con una película resistente al ácido, la absorción solo ocurre tras la evacuación del estómago (normalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de la dosis de 240 mg dos veces al día con alimentos, la concentración máxima media (Cmax) en pacientes con esclerosis múltiple fue de 1,72 mg/l y el área total bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fue de 8,02 h×mg/l. En general, la Cmax y la AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango estudiado (de 120 a 360 mg). La administración en pacientes con esclerosis múltiple de dos dosis de 240 mg con un intervalo de 4 horas dentro de un régimen de tres dosis diarias se asoció con una acumulación mínima de monometilfumarato en sangre y no afectó al perfil de seguridad del medicamento (el aumento de la mediana de Cmax fue del 12 % en comparación con la administración dos veces al día: 1,72 mg/l y 1,93 mg/l, respectivamente, con dos y tres dosis diarias).

La administración del medicamento con alimentos no influye en la concentración de dimetilfumarato en sangre. El dimetilfumarato debe administrarse con alimentos para mejorar la tolerabilidad de las reacciones adversas (enrojecimiento o trastornos gastrointestinales) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

El volumen de distribución aparente tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato oscila entre 60 y 90 litros. La unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas suele oscilar entre el 27 % y el 40 %.

Biotransformación

En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente, y menos del 0,1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Inicialmente, se metaboliza por las esterasas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior se produce a través del ciclo del ácido tricarboxílico sin participación del sistema del citocromo P450 (CYP). En un estudio con una dosis de 240 mg de dimetilfumarato marcado con 14C, se determinó que la glucosa es su principal metabolito en el plasma humano. Otros metabolitos circulantes son el ácido fumárico, el ácido cítrico y el monometilfumarato. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre a través del ciclo del ácido tricarboxílico, con liberación de CO2 como vía principal de eliminación.

Eliminación

La exhalación de CO2 es la vía principal de eliminación del dimetilfumarato, representando el 60 % de la dosis. La excreción renal y fecal constituyen vías secundarias de eliminación, representando el 15,5 % y el 0,9 % de la dosis, respectivamente.

El periodo de semieliminación (T½) del monometilfumarato es corto (aproximadamente 1 hora), y a las 24 horas el medicamento no se detecta en sangre en la mayoría de los pacientes. No se produce acumulación del dimetilfumarato sin cambios ni del monometilfumarato tras la administración repetida de dimetilfumarato en régimen terapéutico.

Linealidad

La concentración de dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango de 120 a 360 mg, tanto tras la administración única como múltiple.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Según los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la covariable principal que influye (sobre Cmax y AUC) en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, pero no afecta a los parámetros de seguridad y eficacia evaluados en los estudios clínicos.

La edad y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del dimetilfumarato. La farmacocinética en pacientes de 65 años o más no ha sido estudiada.

Pacientes pediátricos

El perfil farmacocinético del dimetilfumarato tras la administración de 240 mg dos veces al día se evaluó en un pequeño estudio abierto no controlado en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente de 13 a 17 años de edad (n = 21). La farmacocinética del dimetilfumarato en adolescentes fue similar a la de los adultos (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0–12h: 3,62 ± 1,16 h×mg/l, lo que corresponde a una AUC total diaria de 7,24 h×mg/l).

Insuficiencia renal

Dado que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato y representa menos del 16 % de la dosis administrada, no se realizó evaluación de la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.

Alteración de la función hepática

Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato se metabolizan mediante esterasas sin participación del sistema CYP450, no se realizó evaluación de la farmacocinética en personas con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recidivantes de esclerosis múltiple, incluyendo el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad recidivante-remitente y la enfermedad secundaria progresiva activa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre la administración de dimetilfumarato en combinación con medicamentos antineoplásicos o inmunosupresores, por lo que debe tenerse precaución si se administran simultáneamente. La administración concomitante de corticosteroides intravenosos de corta duración para la prevención de recaídas de esclerosis múltiple durante los estudios clínicos con dimetilfumarato no se asoció con un aumento clínicamente significativo en la frecuencia de infecciones.

La administración simultánea de vacunas inactivadas según los calendarios nacionales de vacunación puede considerarse durante la terapia con dimetilfumarato. En un estudio clínico (con un total de 71 pacientes con esclerosis múltiple recidivante), se observó una respuesta inmune comparable (definida como un aumento al menos dos veces superior al título previo a la vacunación) frente al toxoide tetánico (antígeno sensibilizante) y la vacuna conjugada de polisacárido contra Neisseria meningitidis tipo C (neoantígeno) en pacientes que recibieron 240 mg de dimetilfumarato dos veces al día durante al menos 6 meses (n = 38) o interferón no pegilado durante al menos 3 meses (n = 33). Sin embargo, la respuesta inmune frente a los diferentes serotipos de la vacuna polisacárida neumocócica 23-valente no conjugada (antígeno independiente de células T) varió entre los grupos de tratamiento. Una respuesta inmune positiva, definida como un aumento del título de anticuerpos frente a las tres vacunas en cuatro veces, se alcanzó en un menor número de pacientes en ambos grupos de tratamiento. Se observaron pequeñas diferencias cuantitativas en la respuesta frente al toxoide tetánico y el polisacárido del serotipo 3 neumocócico a favor del interferón no pegilado.

No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la administración de vacunas vivas atenuadas a pacientes que toman dimetilfumarato. Las vacunas vivas podrían aumentar el riesgo de enfermedades infecciosas y, por lo tanto, no deben administrarse a pacientes que reciben dimetilfumarato, excepto cuando el beneficio esperado de la vacunación supere el riesgo potencial de su administración.

Durante el período de tratamiento con este medicamento, debe evitarse la administración concomitante de otros derivados del ácido fumárico (para uso tópico o sistémico).

En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente por las esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica; el metabolismo posterior ocurre a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios in vitro, no se detectó riesgo potencial de inhibición o inducción de las enzimas del sistema del citocromo P450, ni tampoco efectos sobre la glicoproteína P, y se estudió la unión del dimetilfumarato y del monometilfumarato (metabolito principal del dimetilfumarato) a las proteínas plasmáticas.

En estudios clínicos se determinó que los medicamentos utilizados para el tratamiento de la esclerosis múltiple (interferón beta-1a por vía intramuscular y acetato de glatiramero) no interactuaron con el dimetilfumarato ni alteraron su perfil farmacocinético.

Los datos de estudios con voluntarios sanos sugieren que las sofocos asociados con el dimetilfumarato están mediados por prostaglandinas. En dos estudios con voluntarios sanos, la administración de ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg (o equivalente) en forma farmacéutica sin recubrimiento entérico, 30 minutos antes de la toma de dimetilfumarato, durante más de 4 días y más de 4 semanas respectivamente, no alteró el perfil farmacocinético del dimetilfumarato. Los posibles riesgos asociados con la terapia con ácido acetilsalicílico deben considerarse antes de indicar su uso concomitante con dimetilfumarato en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente. No se ha estudiado el uso continuo prolongado (> 4 semanas) de ácido acetilsalicílico (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

La terapia concomitante de dimetilfumarato con medicamentos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos o litio) podría aumentar el potencial de reacciones adversas renales y del sistema urinario (por ejemplo, proteinuria, ver sección «Reacciones adversas») en pacientes que toman dimetilfumarato (ver subsección «Hematología/Análisis de laboratorio» en la sección «Precauciones de uso»).

El consumo moderado de alcohol no afectó la exposición al dimetilfumarato y no se asoció con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Sin embargo, debe evitarse el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % de alcohol en volumen) durante la hora posterior a la administración del medicamento, ya que el alcohol podría aumentar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.

Estudios in vitro sobre la posible inducción de enzimas del sistema del citocromo P450 no mostraron interacción entre el dimetilfumarato y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato con anticonceptivos orales combinados (norgestimato y etinilestradiol) no mostró cambios significativos en la exposición al anticonceptivo oral. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, aunque no se espera que el dimetilfumarato afecte la exposición.

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Análisis de sangre/laboratorio

Se han observado alteraciones en algunos parámetros de la función renal en estudios clínicos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»). El significado clínico de estos cambios es desconocido. Se recomienda evaluar la función renal (niveles de creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis general de orina) antes de iniciar el tratamiento, a los 3 y 6 meses de tratamiento y cada 6-12 meses según indicaciones clínicas.

La administración de dimetilfumarato puede provocar daño hepático, incluyendo aumento de los niveles de enzimas hepáticas (≥ 3 × LSN [límite superior normal]) y aumento del nivel total de bilirrubina (≥ 2 × LSN). Las alteraciones de la función hepática pueden presentarse inmediatamente tras la administración del medicamento, semanas después o más tarde. La desaparición de las reacciones adversas se observó tras la interrupción del dimetilfumarato. Se recomienda evaluar los niveles séricos de aminotransferasas (por ejemplo, alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y el nivel de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y durante el tratamiento, según indicaciones clínicas.

En pacientes que reciben dimetilfumarato puede desarrollarse linfopenia grave y persistente (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de linfocitos.

No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes que al inicio del tratamiento tenían recuentos bajos de linfocitos, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. El medicamento no debe administrarse a pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l).

Tras el inicio del tratamiento, se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de linfocitos, cada 3 meses.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con linfopenia debido al mayor riesgo de LEM (leucoencefalopatía multifocal progresiva) y seguir las siguientes recomendaciones:

• El medicamento debe suspenderse en pacientes con linfopenia grave y persistente (recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l) que se mantenga durante más de 6 meses.
• En pacientes con disminución persistente y moderada del recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 10⁹/l y < 0,8 × 10⁹/l durante más de seis meses, debe reevaluarse el balance beneficio/riesgo del tratamiento con dimetilfumarato.

Se recomienda monitoreo regular del recuento absoluto de linfocitos en pacientes con recuentos de linfocitos por debajo del valor de referencia local. Deben considerarse factores que puedan aumentar adicionalmente el riesgo individual de LEM (ver subsección «Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEM)» más adelante).

Debe controlarse el recuento de linfocitos hasta su normalización. Tras la normalización del recuento de linfocitos y en ausencia de alternativas terapéuticas, la decisión sobre si se debe reanudar el tratamiento con dimetilfumarato tras la interrupción debe basarse en la evaluación clínica.

Resonancia magnética (RM)

Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse una RM (habitualmente dentro de los 3 meses previos), que puede utilizarse como referencia comparativa. La necesidad de RM posteriores debe evaluarse según las recomendaciones nacionales y locales. La RM puede considerarse como parte del seguimiento intensificado en pacientes con mayor riesgo de desarrollar LEM. En caso de sospecha clínica de LEM, debe realizarse inmediatamente una RM con fines diagnósticos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEM)

Se han notificado casos de LEM con el uso de dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»). La LEM es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JCV), que puede provocar discapacidad grave o muerte.

Los casos de LEM se han observado con el uso de dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumarato, en presencia de linfopenia persistente (recuento de linfocitos por debajo del valor normal). La linfopenia persistente de grado moderado o grave aumenta el riesgo de desarrollar LEM con dimetilfumarato, aunque este riesgo no puede descartarse en pacientes con linfopenia leve.

Factores adicionales que aumentan el riesgo de LEM en el contexto de linfopenia incluyen:

• Mayor duración del tratamiento con dimetilfumarato. Los casos de LEM han ocurrido aproximadamente entre 1 y 5 años después del inicio del tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida.
• Disminución significativa del número de células T CD4+ y especialmente CD8+, que son importantes para la defensa inmunológica (ver sección «Reacciones adversas»).
• Tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador previo (ver más abajo).

Los médicos deben examinar a sus pacientes para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si estos síntomas son típicos de la EM o podrían indicar LEM.

Ante los primeros signos o síntomas que sugieran LEM, debe suspenderse el medicamento y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo la detección del ADN del JCV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR). Los síntomas de LEM pueden asemejarse a los de una recaída de esclerosis múltiple. Los síntomas típicos de LEM son variados, progresan durante días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o rigidez de las extremidades, visión borrosa, alteraciones del pensamiento, trastornos de la memoria y orientación que conducen a confusión mental y cambios de personalidad.

Los médicos deben estar especialmente atentos a síntomas que indiquen LEM, que el paciente podría no notar. También se debe recomendar a los pacientes informar a su pareja o cuidador sobre su tratamiento, ya que podrían detectar síntomas que el paciente desconoce.

La LEM solo puede ocurrir en presencia de infección por JCV. Debe tenerse en cuenta que no se ha estudiado el impacto de la linfopenia sobre la precisión de la prueba de anticuerpos contra JCV en suero en pacientes que han recibido dimetilfumarato. Un resultado negativo en la prueba de anticuerpos contra JCV (con recuento normal de linfocitos) no excluye la posibilidad de infección posterior por JCV.

Si un paciente desarrolla LEM, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con dimetilfumarato.

Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios que evalúen la eficacia y seguridad del cambio de otros medicamentos al dimetilfumarato. Puede existir un efecto del tratamiento inmunosupresor previo sobre el desarrollo de LEM en pacientes que reciben dimetilfumarato.

Se han notificado casos de LEM en pacientes que previamente recibieron natalizumab, en los que el riesgo de LEM está establecido. Los médicos deben saber que los casos de LEM que ocurren tras la suspensión reciente de natalizumab pueden presentarse sin linfopenia.

Además, la mayoría de los casos confirmados de LEM con dimetilfumarato han ocurrido en pacientes que previamente recibieron tratamiento inmunomodulador.

Al cambiar de un tratamiento modificador de la enfermedad al dimetilfumarato, debe considerarse la semivida y el mecanismo de acción de otros medicamentos para evitar efectos inmunitarios aditivos, al mismo tiempo que se reduce el riesgo de reactivación de la esclerosis múltiple. Se recomienda realizar un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y de forma periódica durante el tratamiento (ver subsección «Análisis de sangre/laboratorio» anterior).

Insuficiencia renal o hepática grave

No se ha estudiado la acción del dimetilfumarato en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave; por lo tanto, debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedad gastrointestinal en fase de exacerbación aguda

No se ha estudiado la acción del dimetilfumarato en pacientes con enfermedad gastrointestinal en fase de exacerbación aguda; por lo tanto, debe usarse con precaución en este grupo de pacientes.

Alegrías de calor (sensación de sofoco)

Durante los estudios clínicos, el 34 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato presentaron alegrías de calor. En la mayoría de los casos, la intensidad de las alegrías fue leve o moderada. Los datos de los estudios indican que las alegrías asociadas al dimetilfumarato probablemente están mediadas por prostaglandinas. Un curso corto de tratamiento con 75 mg de ácido acetilsalicílico sin recubrimiento entérico puede ser útil para los pacientes que sufren alegrías de calor (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En dos estudios con voluntarios sanos, la frecuencia y gravedad de las alegrías disminuyeron durante el período de tratamiento.

Durante los estudios clínicos, se observaron síntomas graves de alegrías de calor en 3 de 2560 pacientes que recibieron dimetilfumarato, como resultado de posibles reacciones de hipersensibilidad o anafilactoides. Estas reacciones adversas no pusieron en peligro la vida, pero requirieron hospitalización. Médicos y pacientes deben estar informados sobre la posible causa de los síntomas graves de alegrías de calor (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Reacciones anafilácticas

Se han notificado casos de anafilaxia/reacción anafilactoide durante el tratamiento con dimetilfumarato en estudios poscomercialización. Los síntomas pueden incluir disnea, hipoxia, hipotensión arterial, angioedema, erupción cutánea o urticaria. El mecanismo de anafilaxia inducida por dimetilfumarato es desconocido. Las reacciones suelen ocurrir tras la primera dosis, pero también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento; pueden ser graves y poner en peligro la vida. Los pacientes deben suspender el dimetilfumarato y buscar atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de anafilaxia. No debe reanudarse el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Infecciones

En estudios controlados con placebo de fase III, la frecuencia de infecciones (60 % frente a 58 %) e infecciones graves (2 % frente a 2 %) fue similar en pacientes que recibieron dimetilfumarato y placebo, respectivamente. Si un paciente desarrolla una infección grave, debe suspenderse el medicamento. Para decidir si se reanuda el tratamiento, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para el paciente.

Los pacientes que reciben dimetilfumarato deben informar a su médico sobre cualquier síntoma de infección. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con dimetilfumarato hasta que la infección haya sido tratada.

No se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes con recuento de linfocitos < 0,8 × 10⁹/l o < 0,5 × 10⁹/l (ver sección «Reacciones adversas»).

Si el tratamiento continúa con linfopenia moderada o grave persistente, no puede descartarse el riesgo de infección oportunista, incluyendo LEM (ver subsección «Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEM)» anterior).

Infecciones por herpes zóster

Se han notificado casos de infecciones por herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. La mayoría de los casos fueron no graves, aunque se han notificado casos graves, incluyendo herpes zóster diseminado, herpes zóster con afectación ocular, herpes zóster con afectación auditiva, infecciones neurológicas por virus del herpes, meningoencefalitis herpética y meningoencefalitis herpética. Estas reacciones adversas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Debe vigilarse la aparición de signos y síntomas de herpes zóster, especialmente en pacientes con linfocitopenia que reciben dimetilfumarato. Si se produce herpes zóster, debe administrarse el tratamiento adecuado. Debe considerarse la posibilidad de suspender el medicamento en pacientes con infecciones graves hasta su recuperación (ver sección «Reacciones adversas»).

Inicio del tratamiento

El tratamiento con dimetilfumarato debe iniciarse gradualmente para reducir el riesgo de alegrías de calor y reacciones adversas gastrointestinales (ver sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de Fanconi

Se han notificado casos de síndrome de Fanconi con el uso de dimetilfumarato en combinación con otros ésteres del ácido fumárico. El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la suspensión del tratamiento con dimetilfumarato son importantes para prevenir alteraciones de la función renal y la osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperaminoaciduria y fosfaturia (posiblemente con hipofosfatemia asociada). La progresión puede incluir síntomas como poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En casos raros, puede presentarse osteomalacia hipofosfatémica con dolor óseo no localizado, fosfatasa alcalina sérica elevada y fracturas por estrés. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede presentarse sin aumento del nivel de creatinina o disminución de la tasa de filtración glomerular. Ante síntomas inexplicados, debe considerarse el síndrome de Fanconi y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia en la población pediátrica no han sido establecidas.

Intolerancia a excipientes

El medicamento contiene más de 1 mmol (27,2 mg) de sodio por dosis (1 cápsula), lo que debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El medicamento solo debe administrarse durante el embarazo si es absolutamente necesario, cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si el dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión de suspender la lactancia o el tratamiento con dimetilfumarato debe tomarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo para la madre y el riesgo para el niño.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del dimetilfumarato sobre la fertilidad humana. Los datos preclínicos no sugieren que el dimetilfumarato aumente el riesgo de disminución de la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El dimetilfumarato no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Aunque no se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, en los estudios clínicos no se observó un efecto potencial del dimetilfumarato sobre esta capacidad.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con este medicamento debe iniciarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Vía de administración

Por vía oral.

La cápsula debe tragarse entera. No debe triturarse, dividirse, disolverse, chuparse ni masticarse, ya que el recubrimiento entérico de las mini-tabletas previene la irritación intestinal.

Dosificación

La dosis inicial del medicamento es de 120 mg dos veces al día. Tras 7 días, la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe administrar una dosis doble. El paciente puede tomar la dosis olvidada solo si el intervalo entre las dosis es de al menos 4 horas. De lo contrario, el paciente debe esperar hasta el momento programado para la siguiente dosis.

Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede disminuir la probabilidad de presentar sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. La dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día debe restablecerse dentro del plazo de un mes.

El dimetilfumarato debe tomarse con alimentos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En aquellos pacientes que puedan experimentar sofocos o reacciones adversas gastrointestinales, la administración de dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Instrucciones especiales de uso» y «Reacciones adversas»).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos con dimetilfumarato participó un número limitado de pacientes de 55 años o más, y no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más como para poder extraer conclusiones sobre diferencias en la tolerabilidad del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Dado el mecanismo de acción del principio activo, desde un punto de vista teórico no existen razones suficientes para modificar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal y hepática

La acción del dimetilfumarato no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal o hepática. De acuerdo con los datos de estudios farmacológicos clínicos, no se requiere ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática grave debe realizarse con precaución (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Niños

La seguridad y eficacia en la población pediátrica no han sido establecidas.

Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis con dimetilfumarato. Los síntomas descritos en estos casos correspondieron al perfil conocido de reacciones adversas del dimetilfumarato. No existen medidas terapéuticas conocidas para aumentar la eliminación del dimetilfumarato, ni antídotos conocidos. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático y de soporte de acuerdo con las indicaciones clínicas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

En pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato, las reacciones adversas más frecuentes (en > 10 % de los pacientes) fueron sofocos y trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen). Los sofocos y las reacciones adversas gastrointestinales ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento (principalmente durante el primer mes). Estos síntomas pueden aparecer periódicamente en los pacientes durante todo el período de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento (frecuencia > 1 %) en pacientes que utilizaron dimetilfumarato fueron sofocos (3 %) y reacciones adversas gastrointestinales (4 %).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos, los estudios poscomercialización y los informes espontáneos se presentan en la tabla siguiente.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se indica según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (los datos disponibles no permiten estimar la frecuencia).

Descripción de reacciones adversas individuales

Ondas de calor

En estudios controlados con placebo se observó un aumento en la frecuencia de episodios de sofocos (34 % frente a 4 %) y sensación de calor (7 % frente a 2 %) en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con aquellos que recibieron placebo. La sensación de sofoco generalmente se describe como una oleada de sangre o una sensación de calor, aunque puede incluir otros fenómenos (por ejemplo, sensación de calor, enrojecimiento, picazón y escozor). Las oleadas de calor suelen comenzar al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden presentarse de forma intermitente durante la terapia. En la mayoría de los pacientes, los episodios de sofocos fueron de intensidad leve o moderada. En general, el 3 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a sofocos. Casos graves de sofocos, caracterizados por eritema generalizado, erupción cutánea y/o picazón, se observaron en menos del 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Trastornos gastrointestinales

La frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente a 10 %], náuseas [12 % frente a 9 %], dolor en la parte superior del abdomen [10 % frente a 6 %], dolor abdominal [9 % frente a 4 %], vómitos [8 % frente a 5 %] y dispepsia [5 % frente a 3 %]) fue mayor en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo. Los trastornos gastrointestinales suelen presentarse al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden manifestarse de forma intermitente durante la terapia. En la mayoría de los casos, la intensidad de los síntomas gastrointestinales fue leve o moderada. El 4 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas gastrointestinales. Reacciones adversas gastrointestinales graves, incluyendo gastroenteritis y gastritis, se observaron en el 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Función hepática

Según datos de estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes el aumento de las transaminasas hepáticas no superó tres veces el límite superior de la normalidad (LSN). Un aumento en la frecuencia de casos de elevación de transaminasas hepáticas en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo se observó principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se registró un aumento de la actividad de ALT y AST tres veces o más respecto al LSN en el 5 % y 2 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron placebo, y en el 6 % y 2 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron dimetilfumarato. La interrupción del tratamiento con dimetilfumarato debido a elevación de transaminasas hepáticas ocurrió en menos del 1 % de los casos.

No se observaron casos de aumento simultáneo de las transaminasas hepáticas tres veces o más y de la bilirrubina total dos veces o más respecto al LSN.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de aumento de transaminasas hepáticas y daño hepático inducido por medicamentos (aumento de transaminasas tres veces y aumento concomitante de bilirrubina total dos veces), que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.

Linfopenia

En estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían valores normales de linfocitos antes del inicio del tratamiento. Tras la administración de dimetilfumarato, se observó una disminución en el recuento medio de linfocitos durante el primer año, seguida de una estabilización. En promedio, el recuento de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial. El valor medio y mediano de linfocitos permaneció dentro del rango normal. Un recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 6 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. Un recuento de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l se observó en un paciente que recibió dimetilfumarato, pero no en pacientes que recibieron placebo.

En estudios clínicos (tanto controlados como no controlados), el 41 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato presentaron linfopenia (definida en estos estudios como < 0,91 × 10⁹/l). La linfopenia leve (de ≥ 0,8 × 10⁹/l a < 0,91 × 10⁹/l) se observó en el 28 % de los pacientes; la linfopenia moderada (de ≥ 0,5 × 10⁹/l a < 0,8 × 10⁹/l), que persistió al menos seis meses, se observó en el 11 % de los pacientes; la linfopenia grave (< 0,5 × 10⁹/l), que persistió al menos seis meses, se observó en el 2 % de los pacientes. En la mayoría de los pacientes con linfopenia grave, el recuento de linfocitos permaneció por debajo de 0,5 × 10⁹/l durante la continuación del tratamiento.

Además, en un estudio poscomercialización prospectivo no controlado, en la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n = 185), la reducción del recuento de células T CD4+ fue moderada (de ≥ 0,2 × 10⁹/l a < 0,4 × 10⁹/l) o significativa (< 0,2 × 10⁹/l) en el 37 % y 6 % de los pacientes, respectivamente, mientras que el recuento de células T CD8+ disminuyó en el 59 % de los pacientes hasta < 0,2 × 10⁹/l y en el 25 % de los pacientes hasta < 0,1 × 10⁹/l.

Infecciones, incluyendo LEP y infecciones oportunistas

Se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham (JCV) que condujeron a la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEP) durante el tratamiento con dimetilfumarato (ver sección «Precauciones de uso»). La LEP puede ser fatal o provocar una discapacidad grave. En uno de los estudios clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló LEP tras una linfopenia grave prolongada (recuento de linfocitos predominantemente < 0,5 × 10⁹/l durante 3,5 años), con desenlace fatal. Durante el período poscomercialización, también se han presentado casos de LEP en presencia de linfopenia moderada y leve (de < 0,5 × 10⁹/l hasta por debajo del LSN, según definición local del laboratorio).

En varios casos de LEP con subtipificación de linfocitos T al momento del diagnóstico, se observó una disminución del recuento de células T CD8+ hasta < 0,1 × 10⁹/l, mientras que la reducción del recuento de células T CD4+ fue variable (entre 0,05 y 0,5 × 10⁹/l) y mostró mayor correlación con la gravedad general de la linfopenia (de < 0,5 × 10⁹/l hasta por debajo del LSN). Por lo tanto, la relación CD4+/CD8+ en estos pacientes estuvo aumentada.

La linfopenia moderada o grave prolongada se asocia con un mayor riesgo de LEP durante el tratamiento con dimetilfumarato, aunque también se ha presentado LEP en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LEP durante el período poscomercialización ocurrieron en pacientes de 50 años o más.

Se han notificado casos de infección por herpes zóster durante el tratamiento con dimetilfumarato. En un estudio a largo plazo con 1736 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron dimetilfumarato, aproximadamente el 5 % presentó uno o más episodios de herpes zóster, la mayoría de ellos graves o de intensidad moderada. En la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con infección grave por herpes zóster, el recuento de linfocitos superaba el LSN. La linfopenia de grado 2 y 3 predominó en pacientes con linfocitopenia concomitante. En observaciones poscomercialización, la mayoría de los casos de herpes zóster fueron no graves y tratables. Los datos poscomercialización sobre el recuento absoluto de linfocitos (RAL) en pacientes con herpes zóster son limitados, aunque en la mayoría de los pacientes se observó linfopenia de grado 2 (de < 0,8 × 10⁹/l a 0,5 × 10⁹/l) o grado 3 (de < 0,5 × 10⁹/l a 0,2 × 10⁹/l) (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones en pruebas de laboratorio

En estudios controlados con placebo, los niveles de cetonas urinarias (1+ o superior) fueron más altos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (45 %) en comparación con placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas desfavorables asociadas a este fenómeno.

El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (la mediana del porcentaje de disminución respecto al valor basal a los 2 años fue del 25 % frente al 15 %, respectivamente), mientras que el nivel de hormona paratiroidea aumentó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (el porcentaje medio de aumento respecto al valor basal a los 2 años fue del 29 % frente al 15 %, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro del rango normal.

Durante los primeros dos meses de tratamiento se observó un aumento transitorio del recuento medio de eosinófilos.

Niños

La seguridad y eficacia en la población pediátrica no han sido establecidas.

En un pequeño estudio abierto no controlado de 24 semanas en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple de 13 a 17 años de edad (120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día hasta el final del tratamiento; población para evaluación de seguridad n = 22), seguido de una extensión de 96 semanas (240 mg dos veces al día; población para evaluación de seguridad n = 20), el perfil de seguridad fue similar al observado en pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 cápsulas por botella. 1 botella por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Amneal Pharmaceuticals Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Surya nº 634, 637 a 641, cerca del Hotel Kanakwati Sarheda-Bawla Highway, aldea Rajoda, Taluka Bawla, Ahmedabad, Gujarat 382220, India (IND).