DENOVEL® 30

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DENOVELL® 30

Composición:

Principios activos: etinilestradiol, dienogest;

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,03 mg de etinilestradiol y 2 mg de dienogest;

Excipientes: monohidrato de lactosa, almidón de maíz, maltodextrina, estearato de magnesio, recubrimiento en película: mezcla blanca para recubrimiento de película (hipromelosa, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, citrato de sodio).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos recubiertos con película, de color blanco, sin defectos en el recubrimiento.

Grupo farmacoterapéutico.
Anticonceptivos hormonales para uso sistémico. Progestágenos y estrógenos en combinación. Código ATC G03A A16.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Todos los métodos hormonales de anticoncepción se caracterizan por una tasa muy baja de fallos anticonceptivos cuando se utilizan según las instrucciones. La tasa de fallos anticonceptivos puede ser mayor si los anticonceptivos no se utilizan conforme a las instrucciones (por ejemplo, si se omite la toma de una pastilla).

Durante los estudios clínicos, se calculó el siguiente índice de Pearl:

• índice de Pearl no corregido: 0,454 (intervalo de confianza (IC) del 95 % superior: 0,701);
• índice de Pearl corregido: 0,182 (IC del 95 % superior: 0,358).

Denovel**®** 30 es un anticonceptivo oral combinado (AOC) con efecto antiandrógeno, compuesto por etinilestradiol y el progestágeno dienogest.

La acción anticonceptiva del medicamento Denovel**®** 30 se basa en la interacción de diversos factores, siendo los más importantes la supresión de la ovulación y el cambio en la secreción cervical.

El dienogest es un derivado del nortestosterona con una afinidad in vitro por los receptores de progesterona de 10 a 30 veces menor que otros progestágenos sintéticos. Los datos in vivo en animales indican una fuerte actividad progestágena y una actividad antiandrógena. El dienogest no presenta actividad androgénica, mineralcorticoide ni glucocorticoide significativa in vivo.

La dosis de dienogest que produce supresión de la ovulación es de 1 mg/día.

El uso de AOC de dosis alta (50 µg de etinilestradiol) reduce el riesgo de cáncer de endometrio y de ovarios. No se sabe si este efecto protector también se aplica a los AOC de dosis baja.

Farmacocinética.

Etinilestradiol

Absorción. Tras la administración oral, el etinilestradiol se absorbe rápidamente y por completo. La concentración máxima en suero (Cmáx) es de aproximadamente 67 pg/ml y se alcanza entre 1,5 y 4 horas. Durante la absorción y el primer paso hepático, el etinilestradiol sufre un metabolismo extenso, lo que resulta en una biodisponibilidad oral media de aproximadamente el 44 %.

Distribución. El etinilestradiol se une fuertemente, aunque no específicamente, a la albúmina sérica (aproximadamente el 98 %) e induce un aumento en las concentraciones séricas de la globulina que une esteroides sexuales (GBES). El volumen aparente de distribución del etinilestradiol es de aproximadamente 2,8–8,6 l/kg.

Metabolismo. El etinilestradiol sufre una conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Principalmente, el etinilestradiol se metaboliza mediante hidroxilación aromática, aunque también se forman numerosos metabolitos hidroxilados y metilados, tanto libres como conjugados con glucurónidos y sulfatos. El aclaramiento es de 2,3–7 ml/min/kg.

Eliminación. El nivel de etinilestradiol en suero disminuye en dos fases, con semividas de eliminación de aproximadamente 1 hora y 10–20 horas, respectivamente. El etinilestradiol no se elimina sin cambios; sus metabolitos se excretan por orina y bilis en una proporción de 4:6. El periodo de semivida de los metabolitos es de aproximadamente un día.

Estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanza durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento, cuando la concentración de etinilestradiol en suero es aproximadamente el doble que tras la administración de una dosis única.

Diéngest.

Absorción. Tras la administración oral, el dienogest se absorbe rápidamente y por completo. La Cmáx se alcanza aproximadamente 2,5 horas después de la toma oral única del medicamento y es de 51 ng/ml. La biodisponibilidad absoluta del dienogest en combinación con etinilestradiol es de aproximadamente el 96 %.

Distribución. El dienogest se une a la albúmina sérica y no se une a la GBES ni a la globulina que une corticoides (GCC). Solo el 10 % del dienogest en suero se encuentra en forma de esteroide libre, mientras que el 90 % se une no específicamente a la albúmina. El aumento inducido por el etinilestradiol en los niveles de GBES no afecta a la unión del dienogest a las proteínas séricas. El volumen aparente de distribución del dienogest oscila entre 37 y 45 l.

Metabolismo. El dienogest se metaboliza principalmente mediante hidroxilación y conjugación, formando metabolitos predominantemente endocrinológicamente inactivos. Estos metabolitos se eliminan muy rápidamente del plasma, de modo que en el plasma no se detecta ningún metabolito activo, sino únicamente dienogest sin cambios. El aclaramiento total es de aproximadamente 3,6 l/hora tras la administración única.

Eliminación. El nivel de dienogest en suero disminuye con un periodo de semivida de aproximadamente 9 horas. Solo una cantidad insignificante de dienogest se excreta por los riñones sin cambios. Tras la administración oral de una dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal, la relación entre la excreción renal y fecal es de 3:2. Aproximadamente el 86 % de la dosis administrada se elimina en 6 días, siendo la mayor parte (42 %) excretada por orina en las primeras 24 horas.

Estado de equilibrio. La farmacocinética del dienogest no depende del nivel de GBES. Con la administración diaria, la concentración de la sustancia en suero aumenta 1,5 veces, alcanzando el estado de equilibrio tras 4 días de tratamiento.

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios preclínicos del etinilestradiol y el dienogest revelaron los efectos estrogénicos y progestágenos esperados.

Los resultados de los estudios preclínicos estándar de toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva no indican riesgo específico alguno para el organismo humano. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los esteroides sexuales pueden estimular el crecimiento de tejidos y tumores hormonodependientes previamente existentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción oral.

La decisión de prescribir Denovel®30 debe tener en cuenta los factores de riesgo individuales actuales de la mujer, especialmente aquellos relacionados con la tromboembolia venosa (TEV), y el riesgo de aparición de TEV con Denovel®30 en comparación con otros anticonceptivos hormonales combinados (AHC) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

No se debe utilizar el AHC si existe alguno de los siguientes estados. Si cualquiera de estos estados o enfermedades aparece por primera vez durante el uso del AHC, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

• Presencia de factores de riesgo de tromboembolia venosa (TEV):
  • tromboembolia venosa – presencia de TEV actual (durante tratamiento con anticoagulantes) o antecedentes de TEV (por ejemplo, trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP));
  • predisposición hereditaria o adquirida conocida a TEV, tal como resistencia a la proteína C activada (incluyendo la mutación del factor V de Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S;
  • intervenciones quirúrgicas mayores con inmovilización prolongada (ver sección «Precauciones de uso»);
  • alto riesgo de TEV debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).
• Presencia de factores de riesgo de tromboembolia arterial (TEA):
  • tromboembolia arterial – presencia de TEA actual, antecedentes de TEA (por ejemplo, infarto de miocardio) o estado premonitorio (por ejemplo, angina de pecho);
  • enfermedad cerebrovascular – accidente cerebrovascular (ACV) actual, ACV en antecedentes o estado premonitorio (por ejemplo, ataque isquémico transitorio (AIT));
  • predisposición hereditaria o adquirida conocida a TEA, tal como hiperhomocisteinemia y presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anti-cardiolipina, anticoagulante lúpico);
  • antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales;
  • alto riesgo de TEA debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso») o presencia de un factor de riesgo individual, tal como:
  • diabetes mellitus con manifestaciones vasculares;
  • hipertensión grave;
  • dislipoproteinemia grave.
• Pancreatitis, incluso en antecedentes, si está asociada con hipertrigliceridemia grave.
• Presencia actual o en antecedentes de enfermedad hepática grave, hasta que los parámetros funcionales hepáticos regresen a la normalidad.
• Presencia actual o en antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
• Neoplasias malignas conocidas o sospechadas (por ejemplo, de órganos genitales o glándulas mamarias) sensibles a esteroides sexuales.
• Embarazo confirmado o sospechado.
• Hemorragia vaginal no diagnosticada.
• Administración concomitante con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, o con medicamentos que contienen glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Nota: para detectar posibles interacciones, se debe consultar la información de uso de los medicamentos que se toman simultáneamente con este producto.

Efecto de otros medicamentos sobre el medicamento Denovel®30

Puede producirse interacción con medicamentos que inducen la actividad de enzimas microsomales, lo que puede aumentar el aclaramiento de hormonas sexuales y provocar sangrado intermenstrual y/o pérdida de eficacia anticonceptiva.

Estrategia terapéutica

La inducción enzimática puede observarse ya en unos pocos días de tratamiento. Generalmente, la inducción máxima se observa en varias semanas. Tras la interrupción del tratamiento farmacológico, la inducción enzimática puede persistir durante aproximadamente 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres que toman medicamentos que inducen enzimas deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo adicional al AHC. El método de barrera debe utilizarse durante todo el período de tratamiento con el medicamento correspondiente y durante 28 días adicionales tras la interrupción del tratamiento. Si el tratamiento comienza durante el período de toma de las últimas tabletas del envase del AHC, se debe iniciar inmediatamente la toma de tabletas del siguiente envase del AHC, sin la interrupción habitual entre envases.

Tratamiento a largo plazo

A las mujeres sometidas a tratamiento prolongado con sustancias que inducen la actividad enzimática hepática se recomienda utilizar otro método anticonceptivo no hormonal fiable.

Sustancias que aumentan el aclaramiento del AHC (disminuyen la eficacia del AHC mediante inducción enzimática), por ejemplo:

barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina, y posiblemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y preparaciones que contienen la planta Hypericum perforatum (equinácea).

Sustancias con efecto variable sobre el aclaramiento del AHC

Cuando se administran conjuntamente con AHC, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, utilizados en el tratamiento del VIH/hepatitis C, pueden aumentar o disminuir la concentración plasmática de estrógeno o progestina. En algunos casos, el efecto total de estos cambios puede ser clínicamente significativo.

Por lo tanto, para detectar posibles interacciones y proporcionar recomendaciones adecuadas, se debe consultar la información de uso de los medicamentos concomitantes para el tratamiento del VIH/hepatitis C. En caso de duda, las mujeres tratadas con un inhibidor de la proteasa o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa deben utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Sustancias que disminuyen el aclaramiento del AHC (inhibidores enzimáticos)

La relevancia clínica de las interacciones potenciales con inhibidores enzimáticos sigue siendo desconocida. Con la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4, puede aumentar la concentración en plasma de estrógeno o progestina, o de ambos. Se ha demostrado que el etoricoxib en dosis de 60-120 mg/día aumenta la concentración plasmática de etinilestradiol en un factor de 1,4-1,6, respectivamente, cuando se administra simultáneamente con un AHC que contiene 35 µg de etinilestradiol.

Efecto del medicamento Denovel®30 sobre otros medicamentos

Los AHC pueden afectar al metabolismo de otras sustancias activas. Por consiguiente, la concentración en plasma y tejidos puede aumentar (por ejemplo, ciclosporina) o disminuir (por ejemplo, lamotrigina).

Sin embargo, basándose en datos in vitro, es poco probable que el dienogest inhiba la actividad de las enzimas CYP cuando se administra en dosis terapéutica.

Datos clínicos indican que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento de sustratos de CYP1A2, provocando un aumento leve (por ejemplo, teofilina) o moderado (por ejemplo, tizanidina) de su concentración plasmática.

Otras formas de interacción

Análisis de laboratorio

La administración de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de algunos análisis de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñón, niveles de proteínas (transportadoras) en plasma, por ejemplo, globulina que une corticosteroides y fracciones de lípidos/lipoproteínas, parámetros del metabolismo de carbohidratos y parámetros de coagulación y fibrinólisis. Generalmente, los cambios permanecen dentro del rango de valores normales de laboratorio.

Interacciones farmacodinámicas

Durante ensayos clínicos en pacientes tratados por infección por hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó un aumento significativo de los niveles de transaminasas (ALT), superando el límite superior normal (LSN) en 5 veces. Este aumento fue más frecuente en mujeres que utilizaban medicamentos que contenían etinilestradiol, incluyendo anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, el aumento de ALT también se observó con el uso de medicamentos antivirales que contienen glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en mujeres que tomaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como los AHC (ver secciones «Contraindicaciones»). Por lo tanto, los pacientes que toman Denovel**®30 deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, solo progestágenos o métodos anticonceptivos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con estos regímenes combinados de medicamentos. La administración del medicamento Denovel®**30 puede reanudarse 2 semanas después de finalizar el tratamiento con estos regímenes combinados de medicamentos.

Características de uso.

Advertencia

En caso de presentar cualquiera de los estados o factores de riesgo indicados a continuación, se debe discutir con la mujer la conveniencia del uso del medicamento Denovel**®** 30.

En caso de empeoramiento o aparición de los primeros signos de cualquiera de estos estados o factores de riesgo, se recomienda a las mujeres que consulten a su médico para determinar la necesidad de suspender el uso de Denovel**®** 30.

En caso de sospecha o confirmación de TVE o TEA, se debe suspender el uso de la CPK. Si se inicia un tratamiento anticoagulante, se debe garantizar un método anticonceptivo alternativo adecuado debido al efecto teratogénico de los anticoagulantes (cumarinas).

• Alteraciones de la circulación sanguínea

Riesgo de tromboembolismo venoso (TVE)

El uso de cualquier CPK aumenta el riesgo de desarrollar TVE en mujeres que las utilizan, en comparación con aquellas que no las usan**. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TVE. El uso de otros medicamentos, como el medicamento Denovel® 30, puede aumentar el riesgo de TVE hasta 1,6 veces. La decisión de usar un medicamento distinto de los que presentan el menor riesgo de TVE debe tomarse únicamente tras una discusión con la mujer. Se debe asegurar que comprenda:**

• el riesgo de TVE asociado al uso de Denovel® 30;
• el grado de influencia de los factores de riesgo que ella presente;
• que el riesgo de TVE es más alto durante el primer año de uso de la CPK. Según algunos datos, el riesgo de TVE puede aumentar al reanudar el uso de la CPK tras una interrupción de 4 semanas o más.

Aproximadamente 2 de cada 10.000 mujeres que no usan ACG y que no están embarazadas desarrollarán TVE durante un año. Sin embargo, para cada mujer individualmente, el riesgo puede ser considerablemente más alto, dependiendo de los factores de riesgo que presente (ver más abajo).

Según datos epidemiológicos en mujeres que usan CPK de baja dosis (< 50 µg de etinilestradiol), se ha mostrado que entre 6 y 12 mujeres de cada 10.000 desarrollarán TVE durante un año.

Según estimaciones, de cada 10.000 mujeres que tomaron ACG que contienen levonorgestrel, aproximadamente 6[1] desarrollarán TVE durante un año.

Se estima que de cada 10.000 mujeres que usan ACG que contienen dienogest y etinilestradiol, aproximadamente 8-11[2] desarrollarán TVE durante un año.

La cantidad indicada de casos de TVE al año fue menor que la esperada durante el embarazo o en el período posparto.

El TVE puede tener consecuencias fatales en 1-2 % de los casos.

Número de casos de TVE por cada 10.000 mujeres al año

Muy raramente se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo arterias y venas del hígado, riñones, vasos mesentéricos o vasos de la retina, en mujeres que usaban CPK.

Factores de riesgo de TVE

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en mujeres que usan CPK puede ser considerablemente mayor si existen factores de riesgo adicionales, especialmente múltiples (ver tabla 1).

El uso de Denovel**®** 30 está contraindicado en mujeres con múltiples factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de trombosis venosa (ver sección «Contraindicaciones»). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados con cada factor individual, por lo que debe considerarse el riesgo total de desarrollar TVE. Si la relación riesgo/beneficio es desfavorable, no se deben prescribir CPK (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla 1

Factores de riesgo de TVE

No existe un consenso único sobre el posible impacto de la varicosis venosa y la tromboflebitis superficial en la aparición o desarrollo del tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de tromboembolismo durante el embarazo y especialmente durante las 6 semanas posteriores al parto (consulte la información sobre embarazo y lactancia en la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de ETV (TVP y EAP)

Se debe aconsejar a las mujeres que, ante la aparición de los síntomas descritos a continuación, consulten inmediatamente a su médico y le informen de que están utilizando un ACO.

Los síntomas del trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• hinchazón unilateral del muslo, la pantorrilla y/o el pie o áreas a lo largo de una vena en la pierna;
• dolor o mayor sensibilidad en la pierna, que puede notarse únicamente al estar de pie o al caminar;
• sensación de calor en la pierna afectada; enrojecimiento o cambio en el color de la piel de la pierna.

Los síntomas de la embolia pulmonar (EAP) pueden incluir:

• disnea de origen desconocido o respiración acelerada;
• tos repentina, posiblemente con sangre;
• dolor repentino en el pecho;
• mareo intenso o alteración del equilibrio;
• taquicardia o ritmo cardíaco irregular.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) son inespecíficos o pueden interpretarse erróneamente como manifestaciones más comunes o menos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias).

Otras manifestaciones de oclusión vascular pueden incluir dolor repentino, hinchazón y ligera cianosis de una extremidad.

En la oclusión de los vasos oculares, el síntoma inicial puede ser una visión borrosa, sin dolor, que puede progresar hasta la pérdida de la visión. A veces, la pérdida de la visión se desarrolla casi instantáneamente.

Riesgo de tromboembolismo arterial (ATE)

Según datos de estudios epidemiológicos, el uso de cualquier ACO se asocia con un mayor riesgo de ATE (infarto de miocardio) o eventos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente isquémico transitorio (AIT), ictus). Los eventos tromboembólicos arteriales pueden tener consecuencias fatales.

Factores de riesgo de ATE

Al usar un ACO, el riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o eventos cerebrovasculares aumenta en mujeres con factores de riesgo (véase la tabla 2). El uso del medicamento Denovel® 30 está contraindicado si la mujer presenta un factor de riesgo grave o múltiples factores de riesgo de ATE que podrían aumentar el riesgo de trombosis arterial (véase la sección «Contraindicaciones»). Si una mujer presenta más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados con cada factor individual, por lo que debe considerarse el riesgo global. Si la relación beneficio/riesgo es desfavorable, no se debe prescribir un ACO (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tabla 2

Factores de riesgo de ATE

Síntomas de ATE

Se debe aconsejar a las mujeres que, si aparecen los siguientes síntomas, acudan inmediatamente al médico y le informen de que están tomando anticonceptivos orales combinados (AOC).

Los síntomas de trastorno cerebrovascular pueden incluir:

• entumecimiento repentino o debilidad en la cara, extremidades superiores o inferiores, especialmente si es unilateral;
• alteración repentina de la marcha, mareo, pérdida de equilibrio o coordinación;
• confusión mental repentina, alteración del habla o de la comprensión;
• empeoramiento repentino de la visión en uno o ambos ojos;
• dolor de cabeza repentino, intenso o prolongado sin causa aparente;
• pérdida de conciencia o desmayo, con o sin convulsiones.

El carácter transitorio de los síntomas puede indicar un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas del infarto de miocardio pueden incluir:

• dolor, molestia, sensación de opresión, pesadez, constricción o plenitud en el pecho, brazo o debajo del esternón;
• molestia que irradia hacia la espalda, mandíbula, garganta, brazo o estómago;
• sensación de plenitud gástrica, trastornos digestivos o dispepsia;
• sudoración excesiva, náuseas, vómitos o mareo;
• debilidad extrema, ansiedad o dificultad respiratoria;
• palpitaciones rápidas o irregulares.

Tumores

Los resultados de algunos estudios epidemiológicos indican un aumento adicional del riesgo de cáncer de cuello uterino con el uso prolongado de AOC, aunque esta afirmación sigue siendo controvertida, ya que no se ha determinado completamente si los resultados de los estudios tienen en cuenta factores de riesgo concomitantes, como el comportamiento sexual o la presencia de infección por virus del papiloma humano.

Un metaanálisis basado en 54 estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de cáncer de mama en mujeres que toman AOC. Este riesgo aumentado disminuye progresivamente hasta alcanzar el nivel de riesgo basal relacionado con la edad de la mujer durante los 10 años posteriores a la interrupción del uso de AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados en mujeres que actualmente toman o recientemente han tomado AOC es insignificante en relación con el riesgo general de cáncer de mama.

En casos aislados, se han observado en mujeres que toman AOC tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos, que en algunos casos han provocado hemorragia intraperitoneal potencialmente mortal. En caso de presentarse quejas de dolor intenso en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraperitoneal, en el diagnóstico diferencial se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático asociado al uso de AOC.

Las neoplasias pueden representar una amenaza para la vida o provocar consecuencias letales.

Otras afecciones

Las mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de este trastorno constituyen un grupo de riesgo para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de AOC.

Aunque se ha informado de un ligero aumento de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, un aumento clínicamente significativo de la presión arterial es un fenómeno raro. Sin embargo, si se produce hipertensión arterial clínicamente manifiesta y persistente durante el uso de AOC, se debe suspender el tratamiento con AOC y tratar la hipertensión arterial. Si es apropiado, el uso de AOC puede reanudarse tras lograr la normalización de la presión arterial mediante terapia antihipertensiva. Se debe suspender el uso de AOC si, durante su tratamiento, persisten cifras estables de presión arterial elevada en mujeres con hipertensión arterial diagnosticada previamente al inicio del tratamiento con AOC, a pesar de una terapia antihipertensiva adecuada.

Se ha informado de la aparición o empeoramiento de las siguientes enfermedades durante el embarazo y con el uso de AOC, aunque la relación causal con el uso de AOC no está completamente aclarada: ictericia y/o prurito asociado con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico-urémico; corea de Sydenham; herpes gestationis; pérdida de audición asociada con otospongiosis.

Los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

En caso de alteraciones agudas o crónicas de la función hepática, puede ser necesario suspender el uso de AOC hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad. Se debe suspender el uso de AOC si se produce recurrencia de ictericia colestásica y/o prurito asociado con colestasis que apareció por primera vez durante el embarazo o durante un uso previo de hormonas sexuales.

Aunque los AOC pueden afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay datos que indiquen la necesidad de modificar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que toman AOC de baja dosis (< 0,05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres con diabetes deben someterse a un seguimiento cuidadoso durante el uso de AOC, especialmente al inicio del tratamiento.

También se han observado casos de empeoramiento de depresión endógena, epilepsia, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa durante el uso de AOC.

El deterioro del estado de ánimo y la depresión son reacciones adversas bien conocidas durante el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo conocido para la conducta suicida y el suicidio. Las mujeres deben acudir al médico si experimentan cambios en el estado de ánimo o síntomas depresivos, incluso poco después del inicio del tratamiento.

A veces puede aparecer melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma del embarazo. Las mujeres propensas al melasma deben evitar la exposición directa al sol o a la radiación ultravioleta durante el uso de AOC.

Denovel® 30 contiene lactosa y sodio.

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Examen médico/consulta

Antes de iniciar o reanudar el uso de Denovel**®** 30 se recomienda obtener un historial médico completo (incluyendo antecedentes familiares) y descartar el embarazo. Es necesario medir la presión arterial y realizar un examen médico, considerando las contraindicaciones (véase la sección «Contraindicaciones») y las precauciones (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe informar a la mujer sobre la información relativa al tromboembolismo venoso y arterial, incluyendo el riesgo asociado con el uso del medicamento Denovel**®** 30 en comparación con otros AOC, así como sobre los síntomas de TEV y ATE, los factores de riesgo conocidos y las medidas que deben tomarse ante sospecha de trombosis.

Se recomienda a las mujeres leer cuidadosamente el prospecto del medicamento y seguir las recomendaciones que contiene. La frecuencia y la naturaleza de los controles dependerán de los protocolos de tratamiento establecidos y deberán adaptarse a cada mujer individualmente.

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen contra la infección por VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de los AOC puede disminuir si se olvida tomar las tabletas (véase la sección «Posología y modo de administración»), en caso de trastornos gastrointestinales (véase la sección «Posología y modo de administración») o con el uso concomitante de otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones del ciclo

Durante el uso de todos los AOC es posible que ocurran hemorragias irregulares (manchado o sangrado intermenstrual), especialmente durante los primeros meses. Por esta razón, la evaluación de cualquier hemorragia irregular solo debe realizarse tras un período de adaptación al medicamento (generalmente tras 3 ciclos de toma de tabletas).

Si las hemorragias irregulares persisten tras el período de adaptación o aparecen tras un período de hemorragias regulares, se deben considerar causas no hormonales de sangrado y realizar las pruebas diagnósticas correspondientes, incluyendo estudios para descartar tumores o embarazo. Entre las pruebas diagnósticas puede incluirse una curetaje.

En algunas mujeres puede no ocurrir la hemorragia de privación durante el intervalo sin tratamiento. Si los AOC se han tomado según las recomendaciones indicadas en la sección «Posología y modo de administración», el embarazo es poco probable. Sin embargo, si el uso de AOC ha sido irregular antes de la primera ausencia de hemorragia de privación o si faltan dos hemorragias de privación, se debe descartar el embarazo antes de continuar con el uso de AOC.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Si se produce un embarazo, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Los resultados de estudios epidemiológicos no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres que tomaron anticonceptivos orales antes del embarazo, ni tampoco una posible acción teratogénica por la toma inadvertida de anticonceptivos orales en las primeras etapas del embarazo.

En estudios en animales se han observado reacciones adversas durante el embarazo y la lactancia. Debido a estos datos obtenidos en estudios en animales, no se puede excluir la posibilidad de reacciones adversas provocadas por los principios activos. Sin embargo, la experiencia general con el uso de AOC durante el embarazo no ha proporcionado evidencia de efectos adversos reales en humanos.

Debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de trombosis venosa en el período posparto al reanudar el uso del medicamento Denovel**®** 30 (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Los AOC pueden afectar la lactancia, ya que pueden reducir la cantidad y alterar la composición de la leche materna. Durante el uso de AOC, pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos pueden excretarse en la leche. Estas cantidades pueden afectar al niño. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento Denovel**®** 30 hasta que finalice completamente el período de lactancia.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad de concentración al conducir vehículos o usar máquinas. No se ha observado efecto de los AOC sobre la capacidad de concentración al conducir vehículos o usar máquinas en personas que toman AOC.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Dosis

Cómo tomar Denovel® 30

Tomar 1 comprimido al día durante 21 días consecutivos, aproximadamente a la misma hora, acompañado si es necesario de una pequeña cantidad de líquido, siguiendo el orden indicado en el blíster. El tratamiento con los comprimidos del siguiente envase debe comenzar tras finalizar el intervalo de 7 días sin tratamiento, durante el cual se producirá un sangrado de privación. Habitualmente, el sangrado de privación comienza entre el 2º y el 3º día después de tomar el último comprimido y puede no haber finalizado al iniciar el tratamiento con los comprimidos del siguiente envase.

Cómo comenzar a tomar Denovel® 30

• Si no se han utilizado previamente anticonceptivos hormonales (mes anterior)

El inicio del tratamiento debe hacerse el primer día del ciclo natural (es decir, el primer día del sangrado menstrual).

• Cambio desde otro CPK

Se recomienda comenzar a tomar los comprimidos de Denovel® 30 al día siguiente de haber tomado el último comprimido hormonal activo del CPK anterior o tras tomar los comprimidos de placebo del CPK anterior.

• Cambio desde un anillo vaginal o parche transdérmico

Se debe comenzar a tomar Denovel**®** 30 preferiblemente el día de retirada del anillo vaginal o del parche transdérmico, pero en ningún caso más allá del día en que debería aplicarse el siguiente tratamiento con estos métodos.

• Cambio desde un método basado únicamente en progestágenos («mini-píldora», inyecciones, implante) o sistema intrauterino con progestágeno

Se puede comenzar a tomar Denovel**®** 30 en cualquier día tras interrumpir la toma de la «mini-píldora» (en caso de uso de implante o sistema intrauterino, el día de su extracción; en caso de inyección, en lugar de la siguiente inyección). Sin embargo, en todos los casos se recomienda utilizar un método anticonceptivo no hormonal (de barrera) adicional durante los primeros 7 días de tratamiento.

• Tras un aborto en el primer trimestre de gestación

Se puede comenzar a tomar el medicamento inmediatamente. En este caso, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

• Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre de gestación

Se recomienda comenzar el tratamiento entre los días 21 y 28 tras el parto o el aborto en el segundo trimestre de gestación. Si el inicio del tratamiento se retrasa, se recomienda utilizar un método de barrera adicional durante los primeros 7 días de toma de los comprimidos. No obstante, si ya ha habido relaciones sexuales, antes de iniciar el CPK se debe descartar un embarazo o esperar a la aparición de la primera menstruación.

Para mujeres que amamantan, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Qué hacer si se olvida tomar un comprimido

Si el retraso en la toma del comprimido no supera las 12 horas, el efecto anticonceptivo del medicamento no se reduce. Se debe tomar inmediatamente el comprimido olvidado. El siguiente comprimido de este envase debe tomarse a la hora habitual.

Si el retraso en la toma del comprimido supera las 12 horas, la eficacia anticonceptiva puede reducirse. En este caso, se pueden seguir dos principios básicos:

1. El intervalo entre la toma de comprimidos nunca debe superar los 7 días.
2. La supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario se consigue con la toma ininterrumpida de comprimidos durante 7 días.

De acuerdo con lo anterior, en la práctica diaria se deben seguir las siguientes recomendaciones:

• 1ª semana

Se debe tomar el último comprimido olvidado lo antes posible, incluso si es necesario tomar dos comprimidos simultáneamente. A continuación, continuar tomando los comprimidos a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, preservativo. Si en los últimos 7 días ha habido relaciones sexuales, se debe considerar la posibilidad de embarazo. Cuantos más comprimidos se hayan olvidado y cuanto más cercana sea la interrupción al inicio del ciclo, mayor será el riesgo de embarazo.

• 2ª semana

Se debe tomar el último comprimido olvidado lo antes posible, incluso si es necesario tomar dos comprimidos simultáneamente. A continuación, continuar tomando los comprimidos a la hora habitual. Si se ha tomado correctamente durante los 7 días anteriores al olvido, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Sin embargo, si se han olvidado más de un comprimido, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante 7 días.

• 3ª semana

El riesgo de pérdida de eficacia aumenta al acercarse al intervalo de 7 días sin tratamiento. No obstante, si se sigue correctamente el esquema de toma, se puede evitar la pérdida de protección anticonceptiva. Si se sigue una de las dos opciones siguientes, no será necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales, siempre que se haya tomado correctamente durante los 7 días anteriores al olvido. En caso contrario, se recomienda seguir la primera opción y utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante los siguientes 7 días.

1. Se debe tomar el último comprimido olvidado lo antes posible, incluso si es necesario tomar 2 comprimidos simultáneamente. A continuación, continuar tomando los comprimidos a la hora habitual. Se debe comenzar inmediatamente con los comprimidos del siguiente envase tras finalizar el actual, es decir, no debe haber intervalo entre los comprimidos de los dos envases. Es poco probable que la mujer tenga un sangrado de privación antes de finalizar los comprimidos del segundo envase, aunque durante la toma puede presentarse sangrado intermenstrual o hemorragia de escape.
2. También se puede interrumpir la toma de los comprimidos del envase actual. En este caso, el intervalo sin tratamiento no debe superar los 7 días, incluyendo los días de olvido; la toma debe reanudarse con el siguiente envase.

Si tras olvidar tomar comprimidos no se produce el sangrado de privación esperado durante el primer intervalo habitual sin tratamiento, existe la posibilidad de embarazo.

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves, puede producirse una absorción incompleta del medicamento, por lo que se debe utilizar un método anticonceptivo adicional. Si se produce vómito en las 3-4 horas siguientes a la toma del medicamento, se debe tomar inmediatamente un nuevo comprimido. Si han pasado más de 12 horas, se debe aplicar la recomendación indicada anteriormente en la sección «Vía de administración y dosis», subapartado «Qué hacer si se olvida tomar un comprimido». Si la mujer no desea modificar su calendario de toma, debe tomar uno o más comprimidos adicionales del siguiente envase.

Cómo retrasar la aparición del sangrado de privación

Para retrasar el sangrado de privación, se debe continuar tomando los comprimidos del nuevo envase sin hacer pausa en el tratamiento. Si se desea, el período de toma puede prolongarse hasta finalizar los comprimidos del segundo envase. Durante este tiempo, puede producirse hemorragia de escape o sangrado intermenstrual. El uso regular de Denovel**®** 30 se reanuda tras el intervalo habitual de 7 días sin tratamiento.

Para desplazar la fecha del sangrado de privación a otro día de la semana, se recomienda acortar el intervalo sin tratamiento tantos días como se desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor será la probabilidad de ausencia del sangrado de privación y mayor el riesgo de hemorragia de escape o sangrado intermenstrual durante la toma de los comprimidos del segundo envase (como ocurre también al retrasar el sangrado de privación).

Información adicional sobre grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No utilizar. Denovel**®** 30 no está indicado tras la menopausia.

Pacientes con insuficiencia hepática

Denovel**®** 30 está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia renal

Denovel**®** 30 no ha sido estudiado específicamente en pacientes con alteraciones de la función renal. Los datos disponibles no indican la necesidad de modificar la vía de administración en este grupo de pacientes.

Niños

El medicamento está indicado únicamente para su uso tras la aparición de la menarquia.

Sobredosis.

La toxicidad aguda tras una sobredosis combinada de Dienogest y Etinilestradiol es muy baja. La probabilidad de presentar síntomas de intoxicación es baja incluso en niños que hayan tomado accidentalmente varios comprimidos. Los síntomas que podrían presentarse en este caso incluyen náuseas, vómitos y sangrado de abstinencia. El sangrado de privación puede ocurrir incluso en niñas antes de la menarquia si toman accidentalmente el medicamento.

Tratamiento. Habitualmente no se requiere tratamiento específico. Si es necesario, se debe aplicar terapia de soporte.

Reacciones adversas.

Los datos sobre la frecuencia de reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (N = 4.942) con etinilestradiol/dienogest como anticonceptivo oral, se presentan de forma resumida en la Tabla 3. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define de la siguiente manera: frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 - < 1/100) y raras (≥ 1/10 000 - < 1/1 000). La lista de reacciones adversas adicionales notificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede estimarse, se incluye en la categoría «Frecuencia desconocida».

Tabla 3

1 incluyendo aumento de la frecuencia cardíaca;

2 incluyendo dolor en la parte superior e inferior del abdomen, molestias en la cavidad abdominal/hinchazón;

3 incluyendo erupciones maculares;

4 incluyendo prurito generalizado;

5 incluyendo sensación de molestia y tensión en las mamas;

6 incluyendo menorragia, hipomenorrea, oligomenorrea y amenorrea;

7 incluyendo hemorragias vaginales y metrorragias;

8 incluyendo sensación de hinchazón y tensión en las mamas;

9 incluyendo debilidad y malestar general.

El término MedDRA más adecuado se ha utilizado para describir cada reacción adversa. Los sinónimos o estados relacionados no se enumeran, pero deben tenerse en cuenta.

Descripción de reacciones adversas individuales

Las siguientes reacciones adversas graves en mujeres que toman ACO se describen en la sección «Precauciones de uso»:

Tumores

• La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama es ligeramente aumentada en mujeres que toman ACO. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número adicional de casos es pequeño en comparación con el riesgo general de desarrollar cáncer de mama. No se conoce una relación causal con el uso de ACO.
• Tumores hepáticos.
• Cáncer de cuello uterino.

Otras enfermedades/estados

• Mujeres con hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis con el uso de ACO).
• Hipertensión arterial.
• Aparición o empeoramiento de enfermedades/estados cuya relación definitiva con el uso de ACO no ha sido confirmada: ictericia y/o prurito asociados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; corea menor; herpes gestacional; pérdida auditiva asociada con otosclerosis.
• Alteraciones en la función hepática.
• Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia insulínica periférica.
• Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.
• Melasma.

Tipos de interacción

Los sangrados intermenstruales y/o la ineficacia anticonceptiva pueden ser causados por interacciones de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con anticonceptivos orales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas es muy importante. Los profesionales sanitarios y los pacientes deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 21 comprimidos por blíster; 1, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. mibe GmbH Arzneimittel.

Domicilio del fabricante y dirección de su lugar de actividad.

Münchenerstrasse 15, Brehna, Sajonia-Anhalt, 06796, Alemania.

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[1] En promedio, 5-7 casos por 10.000 mujeres-año, basado en el cálculo del riesgo relativo del uso de ACO que contienen levonorgestrel, en comparación con mujeres que no toman ACO (aproximadamente 2,3-3,6 casos).

2 Según datos de metaanálisis, se estima que el riesgo de TEV en mujeres que utilizan ACO que contienen dienogest y etinilestradiol es ligeramente mayor en comparación con mujeres que utilizan ACO que contienen levonorgestrel (coeficiente de riesgo 1,57 con un intervalo de riesgo de 1,07 a 2,30).