BIKATERO

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BICATERO (BICATERO)

Composición:

Principio activo: bicolutamida;

Cada tableta recubierta con película contiene 150 mg de bicolutamida;

Excipientes: lactosa monohidrato, crospovidona, povidona, estearato de magnesio, Opadry blanco Y-1-7000: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 400.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características fisicoquímicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco, recubiertas con película, con la inscripción «11» en un lado y «H» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiandrógenos. Código ATC L02B B03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

BICATERO es un antiandrógeno no esteroideo que no tiene otros efectos sobre el sistema endocrino. El fármaco se une a los receptores androgénicos sin activar la expresión génica, inhibiendo así los estímulos androgénicos. Como resultado de esta inhibición, se observa regresión del tumor de la próstata. Tras la interrupción del tratamiento con BICATERO, una parte de los pacientes puede presentar síndrome de retirada.

BICATERO es una mezcla racémica con actividad antiandrógena, representada casi exclusivamente por el enantiómero (R).

Eficacia y seguridad clínicas

La bicalutamida en dosis de 150 mg se estudió como terapia en pacientes con tumores de próstata localizados (T1-T2N0 o NX, M0) o localmente avanzados (T3-T4, cualquier N, M0; T1-T2, N+, M0) sin metástasis, en un análisis combinado de tres estudios aleatorizados, dobles ciegos y controlados con placebo, en los que participaron 8113 pacientes. En estos estudios, la bicalutamida se administró como terapia hormonal inmediata o como terapia adyuvante tras prostatectomía radical o radioterapia (principalmente radioterapia externa de haz lejano). En el momento de la mediana de seguimiento de 9,7 años, se observó progresión objetiva de la enfermedad en el 36,6 % y el 38,17 % de los pacientes que recibieron bicalutamida o placebo, respectivamente.

Se observó una reducción del riesgo de progresión objetiva de la enfermedad en la mayoría de los pacientes en los grupos estudiados, aunque este efecto fue más notable en aquellos con alto riesgo de progresión de la enfermedad. Por tanto, los clínicos podrían considerar que la estrategia óptima de tratamiento en pacientes con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, especialmente cuando se utiliza el fármaco como terapia adyuvante tras prostatectomía radical, podría ser posponer la terapia hormonal hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad.

En el momento de la mediana de seguimiento de 9,7 años, no se observó ninguna diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 31,4 % (razón de riesgos = 1,01; intervalo de confianza del 95 %: 0,94**–**1,09). Sin embargo, durante el análisis de subgrupos de estudio, algunas tendencias fueron evidentes.

Los datos sobre la supervivencia libre de progresión de la enfermedad y la supervivencia global se basan en el análisis de Kaplan-Meier, y se presentan en las siguientes tablas para pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado:

Tabla 1

Proporción de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado y progresión de la enfermedad en subgrupos según diferentes esquemas de tratamiento

Tabla 2

Supervivencia general de los pacientes con enfermedad localmente avanzada

en subgrupos con diferentes regímenes de tratamiento

En pacientes con enfermedad localizada que recibieron solo bicalutamida, no existe diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión del proceso tumoral. Asimismo, en pacientes con enfermedad localizada que recibieron bicalutamida como terapia adyuvante tras radioterapia (OR 0,98; IC 95 % 0,80–1,20) o prostatectomía radical (OR 1,03; IC 95 % 0,85–1,25), no se observó diferencia significativa en la supervivencia global. En pacientes con enfermedad localizada a quienes en otro caso se les aplicaría la estrategia de observación dinámica, también persiste una tendencia al descenso en el nivel de supervivencia en comparación con los pacientes que recibieron placebo (OR 1,15; IC 95 % 1,00–1,32). Considerando la relación beneficio/riesgo, el uso de bicalutamida en pacientes con enfermedad localizada no se considera adecuado.

En otro programa, la eficacia de bicalutamida en dosis de 150 mg para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado sin metástasis, a quienes se indicó castración inmediata, se demostró en un análisis conjunto de dos estudios, en los que participaron 480 pacientes con cáncer de próstata sin metástasis (M0), que no habían recibido tratamiento previo. En el momento de la mediana del periodo de seguimiento de 6,3 años, la tasa de mortalidad fue del 56 % y no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento con bicalutamida y castración (OR 1,05; IC 0,81–1,36); sin embargo, la equivalencia de ambos métodos de tratamiento no puede evaluarse estadísticamente.

En el análisis combinado de dos estudios, en los que participaron 805 pacientes con metástasis (M1), que no habían recibido tratamiento previo, con una tasa de mortalidad del 43 %, bicalutamida en dosis de 150 mg se consideró menos eficaz que la castración respecto al tiempo de supervivencia (OR 1,30; IC 1,04–1,65), siendo la diferencia numérica en el tiempo hasta el resultado letal de 42 días (6 semanas) con una mediana de supervivencia de 2 años.

Niños.

No se han realizado estudios en niños (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Farmacocinética.

Absorción

BICATERO se absorbe bien tras la administración oral. No existen pruebas de un efecto clínicamente significativo de la ingesta de alimentos sobre la biodisponibilidad del medicamento.

Distribución

La bicalutamida presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (racemato 96 %, (R)-enantiómero >99 %) y sufre un metabolismo intensivo (mediante oxidación y glucuronidación); sus metabolitos se excretan por vía renal y biliar en cantidades aproximadamente iguales.

Biotransformación

El enantiómero (S) se elimina mucho más rápidamente que el enantiómero (R); el periodo de semivida de este último en plasma es de aproximadamente 1 semana.

Con la administración diaria de bicalutamida, el enantiómero (R) se acumula en plasma en una concentración 10 veces mayor debido a su prolongado periodo de semivida.

Se alcanza una concentración en meseta del enantiómero (R) de aproximadamente 22 µg/ml con una dosis diaria de 150 mg de bicalutamida. En estado de equilibrio, el enantiómero predominantemente activo (R) representa el 99 % del total de enantiómeros circulantes.

Eliminación

Durante un estudio clínico, la concentración media de (R)-bicalutamida en el semen de hombres que recibieron bicalutamida a una dosis de 150 mg fue de 4,9 µg/ml. La cantidad de bicalutamida que potencialmente puede pasar al organismo de la pareja femenina durante el coito es baja y puede ser de aproximadamente 0,3 µg/ml, lo cual es inferior al nivel que en animales de laboratorio produce efectos sobre la descendencia.

Grupos de pacientes especiales

La farmacocinética del enantiómero (R) no depende de la edad, de la afectación renal o de la afectación hepática leve o moderada. Existen evidencias de que en pacientes con afectación hepática grave, el enantiómero (R) se elimina más lentamente del plasma.

Características clínicas.

Indicaciones.

BICATERO, comprimidos de 150 mg, está indicado para:

tratamiento en monoterapia o terapia adyuvante en combinación con prostatectomía radical o radioterapia en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado cuando existe un alto riesgo de progresión de la enfermedad (ver sección «Propiedades farmacológicas»);

tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado no metastásico cuando la castración quirúrgica u otras intervenciones médicas no son adecuadas o no son aceptables.

Contraindicaciones.

BICATERO está contraindicado en mujeres y niños.

No se debe administrar BICATERO a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Está contraindicada la administración concomitante del medicamento BICATERO con terfenadina, astemizol o cisaprida.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios in vitro han demostrado que la R-bicalutamida es un inhibidor del CYP 3A4 y ejerce un efecto inhibidor menor sobre la actividad de las isoenzimas CYP 2C9, 2C19 y 2D6. Aunque los estudios clínicos realizados utilizando la antipirina como marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no indican una interacción potencial con bicalutamida, la concentración media del midazolam (área bajo la curva farmacocinética) aumentó hasta en un 80 % tras su administración concomitante durante 28 días con bicalutamida. Este aumento puede ser relevante para medicamentos con un estrecho margen terapéutico. Por lo tanto, la administración concomitante con terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicada. Asimismo, se debe tener precaución al administrar BICATERO junto con compuestos como ciclosporina y bloqueadores de los canales de calcio. Puede ser necesario reducir la dosis de estos medicamentos, especialmente si aparecen signos de efectos potenciados o efectos adversos derivados de su uso. Cuando se administre ciclosporina, se recomienda un seguimiento cuidadoso de su concentración en plasma y del estado clínico del paciente tras iniciar o interrumpir el tratamiento con BICATERO.

Debe administrarse BICATERO con precaución cuando se utilicen medicamentos que puedan inhibir la oxidación del fármaco (como cimetidina o ketoconazol). Teóricamente, esto podría provocar un aumento de la concentración plasmática de bicalutamida, lo que podría intensificar sus efectos adversos.

Los estudios in vitro han mostrado que la bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina de sus sitios de unión a las proteínas. Por lo tanto, cuando se administre BICATERO a pacientes que ya estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos, se recomienda un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina (TP/INR) y se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de los anticoagulantes.

Debido a que la terapia antiandrógena puede provocar alargamiento del intervalo QT, se debe tener precaución al administrar BICATERO concomitantemente con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT o provocar taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes, como los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida) o clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, neurolépticos, entre otros (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Características de uso.

El tratamiento con BICATERO debe iniciarse bajo supervisión médica directa.

BICATERO se metaboliza activamente en el hígado. Algunos datos sugieren que en pacientes con lesión hepática grave, la eliminación del fármaco se ralentiza, lo que puede provocar la acumulación de bicalutamida. Por tanto, BICATERO debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves.

Debido a la posibilidad de alteraciones en la función hepática, se deben realizar controles periódicos de las pruebas hepáticas. Se espera que la mayoría de los cambios ocurran durante los primeros 6 meses de tratamiento con BICATERO.

Raramente, con la administración de bicalutamida, se han observado alteraciones hepáticas de gravedad, y se han notificado casos fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparecen alteraciones hepáticas graves, el tratamiento con BICATERO debe interrumpirse.

En pacientes con progresión objetiva de la enfermedad junto con niveles elevados de PSA (antígeno prostático específico), debe considerarse la posibilidad de interrumpir la terapia con bicalutamida.

Se ha demostrado que la bicalutamida inhibe la actividad del CYP450 (CYP3A4); por tanto, debe tenerse precaución al administrarla conjuntamente con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En casos raros, se han notificado reacciones de fotosensibilización en pacientes que tomaban bicalutamida. Se debe recomendar a los pacientes que eviten la exposición directa excesiva a la luz solar o a la luz ultravioleta y que utilicen protectores solares durante el tratamiento con BICATERO. Si la reacción de fotosensibilidad es persistente y/o grave, debe iniciarse un tratamiento sintomático adecuado.

Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa congénita o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

La terapia con antiandrógenos puede provocar prolongación del intervalo QT.

En pacientes con factores de riesgo o antecedentes de prolongación del intervalo QT, así como en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»), el médico debe evaluar la relación riesgo-beneficio antes de iniciar el tratamiento con BICATERO, considerando el riesgo potencial de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

La terapia antiandrógena puede provocar cambios en la morfología de los espermatozoides. Aunque el efecto de la bicalutamida sobre la morfología de los espermatozoides no ha sido evaluado y no se han notificado tales cambios en pacientes que recibieron bicalutamida, se recomienda que los pacientes y/o sus parejas utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 130 días posteriores a la finalización del tratamiento con BICATERO.

Se han notificado casos de potenciación del efecto de los anticoagulantes cumarínicos en pacientes que tomaban bicalutamida simultáneamente, lo que puede provocar un aumento del tiempo de protrombina (TP) y de la relación internacional normalizada (INR). Algunos casos se han asociado con riesgo de hemorragia. Se recomienda un control riguroso de los niveles de TP/INR, y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de los anticoagulantes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La bicalutamida está contraindicada en mujeres y su uso está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

La bicalutamida está contraindicada durante la lactancia.

Fertilidad

En estudios en animales se ha observado una alteración reversible de la fertilidad masculina. En humanos, se debe suponer un período de subfertilidad o infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

BICATERO no afecta la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria compleja. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que con frecuencia pueden presentarse somnolencia y mareo (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes que toman este medicamento deben extremar las precauciones.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Hombres adultos, incluidos los de edad avanzada: 1 comprimido de 150 mg por vía oral una vez al día.

Debe tomarse BIKATERO de forma prolongada, al menos durante 2 años o hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad.

Grupos especiales

Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Puede observarse una acumulación aumentada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

El medicamento está contraindicado en niños (véase la sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis

No existen datos sobre sobredosis en humanos. No existe antídoto específico; el tratamiento es sintomático. La diálisis puede ser ineficaz, ya que BIKATERO se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y no se elimina sin cambios por la orina. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte general, incluyendo el control de los parámetros vitales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se indican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a ≤1/100), raras (de ≥1/10000 a ≤1/1000), muy raras (≤1/10000), frecuencia desconocida (a partir de los datos disponibles no es posible determinar la frecuencia de aparición).

Tabla 3

a Las alteraciones hepáticas rara vez son graves y con frecuencia desaparecen o disminuyen con la continuación del tratamiento o tras su interrupción.

b En la mayoría de los pacientes que recibieron bicalutamida en una dosis de 150 mg como monoterapia, se notificaron casos de ginecomastia y/o dolor en las glándulas mamarias. En los estudios, estos síntomas se consideraron graves en un 5 % de los pacientes. La ginecomastia puede no desaparecer espontáneamente tras la interrupción del tratamiento, especialmente tras un tratamiento prolongado.

c Debido a los criterios de codificación utilizados en los estudios del programa EPC, los eventos adversos de «piel seca» fueron codificados como «erupción cutánea», según la terminología COSTART. Por lo tanto, no puede determinarse una frecuencia específica para la dosis de bicalutamida de 150 mg; sin embargo, se prevé que la frecuencia sea la misma que la observada con la dosis de 50 mg.

d La frecuencia se determinó según la frecuencia de notificación de eventos adversos de insuficiencia hepática en pacientes que tomaron bicalutamida a una dosis de 150 mg en estudios abiertos (programa Early Prostate Cancer (EPC)).

e La frecuencia se determinó según la frecuencia de notificación de neumonitis intersticial como evento adverso en pacientes que tomaron bicalutamida a una dosis de 150 mg en estudios abiertos del programa EPC. Aumento del TAP/TP: en informes durante la vigilancia poscomercialización se notificaron interacciones entre anticoagulantes cumarínicos y bicalutamida (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Precauciones de empleo»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 1 o 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

HETERO LABS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.