ЗИРАБЕВ

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗИРАБЕВ (ZIRABEV)

Состав:

действующее вещество: bevacizumab;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 25 мг бевацизумаба;

1 флакон (4 мл концентрата) содержит 100 мг бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата) содержит 400 мг бевацизумаба;

вспомогательные вещества: сахароза, янтарная кислота, динатрия эдетат дигидрат, натрия гидроксид, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.

Код АТХ L01F G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Зирабев является биологическим лекарственным средством-аналогом (биосимиляром). Бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) — ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза — и тем самым подавляет связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализации не поражённых опухолью сосудов, подавлению образования новых сосудов в опухоли и, таким образом, к ингибированию роста опухоли.

Фармакодинамическое действие

Введение бевацизумаба или исходного мышиного антитела в моделях ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у безтимусовых мышей приводило к выраженному противоопухолевому действию в отношении опухолей человека, включая опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Замедлялось прогрессирование метастатического заболевания, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

* Первичная конечная точка – общая выживаемость.

** Первичная конечная точка – выживаемость без прогрессирования.

ОШ – относительный риск.

IFL – иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX-4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксаліплатин.

n – количество пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные по бевацизумабу получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии определялась переносимостью, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объёма (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объём распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при применении бевацизумаба с другими противоопухолевыми средствами. После коррекции дозы с учётом массы тела у мужчин Vc на 20 % больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG-молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба аналогичны метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть осуществляются в основном путём протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая клетки эндотелия, а не только путём выведения почками и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учётом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17 % выше, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30 % выше у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7 % выше у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был проведён анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие существенных различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста пациента.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети

Фармакокинетику бевацизумаба оценивали у 152 детей, подростков и молодых взрослых (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объём распределения бевацизумаба сопоставимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела, с тенденцией к снижению экспозиции при уменьшении массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста пациента на фармакокинетику бевацизумаба с учётом массы тела.

Фармакокинетику бевацизумаба хорошо изучили с помощью ФК модели детской популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 лет; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании BO25041 (от 1 до 17 лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была аналогичной экспозиции типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции при уменьшении массы тела.

Клинические характеристики

Показания

Лечение метастатического колоректального рака у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
• первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получавшим схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Зирабев в комбинации с капецитабином.

Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего недробно-клеточного рака легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологического варианта:

• первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе платины.

Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространенного метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного недробно-клеточного рака легкого с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста):

• первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и/или метастатического рака почки у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии III В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO)) эпителиального рака яичника, маточной трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичника, маточной трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины, в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, которые ранее не получали терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичника, маточной трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины, в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, получавших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлена на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которым не может быть проведена терапия препаратами платины.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.

Беременность (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Зирабев в виде монотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими Зирабев в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитинибом малатом (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия — гемолитическое расстройство, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (включая гипертонические кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимыми после прекращения лечения бевацизумабом и сунитинибом малатом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжелой нейтропенией или без нее (включая летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении недробно-клеточного рака легкого и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Зирабев не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR — панитумумаба и цетуксимаба соответственно — в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба плюс химиотерапия отдельно.

Особенности применения

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости медицинских биологических препаратов торговое наименование и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свищи (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление может быть фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. Предшествующее облучение является фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией ЖКТ имели в анамнезе облучение. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-вагинальные свищи). Предшествующее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-вагинальными свищами имели в анамнезе облучение. Рецидив рака в области, где ранее проводилось облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск возникновения свищей. Лечение препаратом Зирабев следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищом или свищом любой локализации 4 степени. Информация о продолжении применения препарата Зирабев пациентам с другими свищами ограничена.

При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зирабев.

Осложнения процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)

Зирабев может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищи анастомозов, со смертельным исходом. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после крупного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Зирабев необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить при проведении планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о развитии некротизирующего фасциита, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. Это состояние обычно является вторичным по отношению к осложнению заживления раны, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию свища. Таким образом, Зирабев следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и немедленно назначить соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные о безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Зирабев можно назначать только пациентам с ранее компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Зирабев у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения.

Во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартной антигипертензивной терапии в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Зирабев следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, надлежащим образом не контролируется с помощью антигипертензивной терапии или при развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Аневризмы и рассечения артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или рассечений артерий. Перед началом лечения препаратом Зирабев этот риск следует тщательно оценить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Синдром обратной задней энцефалопатии (СОЗЭ) (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Зирабев, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. СОЗЭ является неврологическим заболеванием, которое встречается редко и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота с ассоциированной артериальной гипертензией или без нее. Подтвердить диагноз СОЗЭ можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии (МРТ).

При развитии СОЗЭ следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Зирабев. Безопасность повторного курса терапии препаратом Зирабев для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) может быть связана с дозой препарата. Перед началом и во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется мониторинг на предмет протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали у почти 1,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. При развитии нефротического синдрома Зирабев необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Зирабев в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Зирабев плюс химиотерапия. При лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Зирабев необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения препаратом Зирабев наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию.

Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических событий.

Лечение препаратом Зирабев необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), включая легочную тромбоэмболию (NCI-CTCAE v.3). При тромбоэмболии степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (NCI-CTCAE v.3).

Кровотечения

У пациентов, получающих Зирабев, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени (NCI-CTCAE v.3) Зирабев следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов с признаками и симптомами необработанных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) не включали в клинические исследования препарата Зирабев на основании результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Зирабев следует прекратить.

Нет информации о профиле безопасности применения препарата Зирабев пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Зирабев, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зирабев таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Зирабев и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения степени тяжести 3 и выше.

Легочное кровотечение / кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получавшие Зирабев, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохаркиваний. Пациентам, у которых недавно было кровотечение/кровохаркивание (более 2,5 мл крови), не следует назначать Зирабев.

Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о реакциях, соответствующих определению застойная сердечная недостаточность. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Зирабев пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами (NCI-CTCAE v.3).

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Зирабев в комбинации с некоторыми миелотоксичными режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией или без нее (включая случаи со смертельным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Зирабев в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легкого, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Зирабев наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения препаратом Зирабев рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) (см. раздел «Побочные реакции»)

Случаи ОНЧ зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Зирабев. Большинство случаев возникали у пациентов, ранее или одновременно с препаратом Зирабев получавших внутривенно бисфосфонаты, для которых установлен риск развития ОНЧ. Необходимо быть осторожными при назначении препарата Зирабев одновременно с внутривенным применением бисфосфонатов или при последовательном применении препарата Зирабев и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства являются известным фактором риска возникновения ОНЧ. До начала лечения препаратом Зирабев пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. Если возможно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, ранее получавших или получающих бисфосфонаты внутривенно.

Интравитреальное применение

Зирабев не показан для интравитреального применения.

Поражения органов зрения

Сообщалось об индивидуальных случаях и кластерах серьезных поражений органов зрения при незарегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба, полученного из флаконов, предназначенных для внутривенного введения, пациентам со злокачественными опухолями. Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит и воспаление стекловидного тела; отслоение сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из поражений органов зрения привели к потере зрения различной степени тяжести, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после интравитреального введения ингибиторов VEGF. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, включая кровотечения вне органов зрения и артериальные тромбоэмболии.

Недостаточность функции яичников / фертильность

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или лактации», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения препаратом Зирабев необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Информация о вспомогательном веществе

Этот лекарственный препарат содержит 3,0 мг натрия на флакон с 4 мл концентрата, что эквивалентно 0,15 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Этот лекарственный препарат содержит 12,1 мг натрия на флакон с 16 мл концентрата, что эквивалентно 0,61 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований о применении бевацизумаба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и бевацизумаб может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что бевацизумаб вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В пострегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация

Неизвестно, проникает ли (экскретируется) бевацизумаб в грудное молоко человека. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие новорожденного, женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание в течение терапии и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы бевацизумаба.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузальном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев недостаточности функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бевацизумаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении бевацизумаба (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Зирабев может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)

Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Неделенный рак легкого (НДКРЛ)

Первая линия лечения неделенного НДКРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

Зирабев применяется в комбинации с химиотерапией на основе производных платины до 6 курсов лечения с последующим применением препарата в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с НДКРЛ была продемонстрирована при применении обеих доз — 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неделенного НДКРЛ с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом

Исследование на наличие мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Зирабев и эрлотинибом. Важно использовать валидированный и надежный метод во избежание ложных результатов.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Зирабев при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать комбинированное лечение препаратом Зирабев и эрлотинибом до прогрессирования заболевания.

За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (мПКР)

Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения. Зирабев применяют в комбинации с карбоплатином и паклитакселом до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев в качестве монотерапии до прогрессирования основного заболевания или в течение максимум 15 месяцев, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания. Зирабев применяют в комбинации с карбоплатином и гемцитабином от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев длительно в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидивирующего заболевания, резистентного к препаратам платины. Зирабев применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (еженедельное применение) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза препарата Зирабев в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Зирабев назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1–5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Зирабев применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с нарушением функции почек не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Зирабев предназначен для внутривенного введения. Первоначальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Зирабев внутривенно струйно или болюсно запрещено!

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости терапию следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Предостережения по применению и введению препарата Зирабев

Не взбалтывать флакон.

Приготовление препарата Зирабев должны осуществлять медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления препарата Зирабев следует использовать стерильную иглу и шприц.

Раствор Зирабев для инфузий нельзя вводить и разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до требуемого для введения объема 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Зирабев можно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением парентеральные лекарственные средства необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета.

Не наблюдалось несовместимости препарата Зирабев с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузий.

Зирабев из одного флакона предназначен только для однократного применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 9 мг/мл (0,9 %) растворе натрия хлорида для инъекций) сохраняется после разведения в течение 35 дней при температуре 2–8 °C и 48 часов при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, условия и сроки хранения приготовленного раствора определяются пользователем. Готовый раствор можно хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не позволяют дать какие-либо рекомендации по дозировке.

Отсутствуют соответствующие данные по применению бевацизумаба у детей для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легкого, рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек.

Передозировка

При введении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности бевацизумаба основан на данных применения более чем у 5 700 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые в ходе клинических исследований получали лечение преимущественно бевацизумабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта; кровотечение, включая легочные кровотечения / кровохарканье, которые чаще наблюдались у пациентов с недробно-клеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии бевацизумабом, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением бевацизумаба в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях, по системно-органным классам в соответствии со словарем MedDRA.

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие подразделы «Побочные реакции по частоте» и «Тяжелые побочные реакции по частоте». Подробная информация о реакциях, задокументированных в пострегистрационный период, приведена ниже в соответствующем подразделе «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период».

Ниже перечисленные побочные реакции отнесены к соответствующей категории частоты в соответствии с наибольшей частотой, наблюдавшейся при любом показании.

В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Некоторые из нежелательных реакций являются типичными для химиотерапии; однако бевацизумаб может усиливать эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопецию при применении с паклитакселом и паронихию при применении с эрлотинибом.

Побочные реакции по частоте

Ниже приведены все нежелательные реакции, для которых была установлена причинно-следственная связь с применением бевацизумаба, по частоте возникновения:

• при сравнении частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не менее 2 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 по NCI-CTCAE);
• в пострегистрационных исследованиях безопасности;
• по спонтанным сообщениям;
• в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
• на основании оценки отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии

Часто: сепсис, абсцессb,d, флегмона, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.

Редко: некротизирующий фасциитa.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияb, тромбоцитопения.

Часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность, инфузионные реакцииa,b,d.

Редко: анафилактический шокa,d.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Часто: обезвоживание.

Со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатияb, дизартрия, головная боль, дисгевзия.

Часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость.

Редко: синдром обратной задней энцефалопатииa,b,d.

Очень редко: гипертензивная энцефалопатияa.

Со стороны органов зрения

Очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца

Часто: застойная сердечная недостаточностьb,d, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов

Очень часто: артериальная гипертензияb,d, тромбоэмболия (венозная)b,d.

Часто: тромбоэмболия (артериальная)b,d, кровотечениеb,d, тромбоз глубоких вен.

Частота неизвестна: аневризмы и рассечения артерий, почечная тромботическая микроангиопатияa,b.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель.

Часто: легочное кровотечение / кровохарканьеb,d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфонияa.

Частота неизвестна: легочная гипертензияa, перфорация носовой перегородкиa.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: перфорация желудочно-кишечного трактаb,d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищd,e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия.

Частота неизвестна: язвы желудочно-кишечного трактаa.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: перфорация желчного пузыряa,b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: осложнения заживления раныb,d, экзфолиативный дерматит, сухость кожи, изменения цвета кожи.

Часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: свищb,d, мышечная слабость, боль в спине.

Частота неизвестна: остеонекроз челюстиa,b, остеонекроз с локализацией вне нижней челюстиa,f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: протеинурияb,d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто: недостаточность функции яичниковb,c,d.

Часто: боль в области таза.

Врожденные, семейные и генетические расстройства

Частота неизвестна: аномалии плодаa,b.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки.

Часто: заторможенность.

Обследования

Очень часто: снижение массы тела.

Когда в ходе клинических исследований фиксировались побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась наивысшая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы с учетом различного времени лечения.

a См. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период» ниже.

b Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не только одно состояние или термин предпочтительного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, включая нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

c На основании подисследования, проведенного в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

d См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

e Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

f Наблюдались только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Ниже представлены тяжелые побочные реакции по частоте возникновения. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2 % по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3–5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые.

Инфекции и инвазии

Часто: сепсис, абсцессa,b, флегмона, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.

Частота неизвестна: некротизирующий фасциитc.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияa, тромбоцитопения.

Часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы

Часто: повышенная чувствительность, инфузионные реакцииa,b,c.

Редко: анафилактический шокb,c.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатияa.

Часто: нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость, головная боль.

Частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатииa,b,c, гипертензивная энцефалопатияc.

Со стороны сердца

Часто: застойная сердечная недостаточностьa,b, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов

Очень часто: гипертензияa,b.

Часто: тромбоэмболия (артериальная)a,b, кровотечениеa,b, тромбоэмболия (венозная)a,b, тромбоз глубоких вен.

Частота неизвестна: аневризмы и рассечения артерий, почечная тромботическая микроангиопатияb,c.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: легочное кровотечение / кровохарканьеa,b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия.

Частота неизвестна: легочная гипертензияc, перфорация носовой перегородкиc.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищc,d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия.

Частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного трактаa,b, язвы желудочно-кишечного трактаc, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: перфорация желчного пузыряb,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: осложнения заживления раныa,b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Часто: свищa,b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине.

Частота неизвестна: остеонекроз челюстиb,c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: протеинурияa,b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: боль в области таза.

Частота неизвестна: недостаточность функции яичниковa,b.

Врожденные, семейные и генетические расстройства

Частота неизвестна: аномалии плодаa,с.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто: астения, слабость.

Часто: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

В подразделе представлены тяжелые побочные реакции по частоте возникновения. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2 % по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3–5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3–5 не достигала разницы 2 % по сравнению с контрольной группой. Приведенные данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся только в период пострегистрационного применения препарата, поэтому частота и степень реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Таким образом, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

a Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не только одно состояние или термин предпочтительного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, включая нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

b См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

c См. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период».

d Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

Описание отдельных серьезных побочных реакций

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение бевацизумабом ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1 % пациентов с недробно-клеточным раком легких, примерно у 1,3 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0 % пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно у 2,7 % пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предыдущее облучение в области таза. Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Смертельными были примерно одна треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2–1 % всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях применения бевацизумаба случаи гастроинтестинального свища (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; и с меньшей частотой у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей составляла 8,3 % у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и 0,9 % у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предыдущее облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предыдущего облучения (16,7 %) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами области предыдущего облучения (3,6 %). Соответствующие показатели частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1 % по сравнению с 0,8 %. Пациенты, у которых развивались гастроинтестинально-вагинальные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и нуждаться в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стомы.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение бевацизумабом было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) у 1,8 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и у 1,4 % пациентов контрольной группы сообщалось о свищах влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанных с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1 % до < 1 %) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие области тела (например, бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в пострегистрационный период.

Об образовании свищей сообщалось в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения бевацизумабом, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку бевацизумаб может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое хирургическое вмешательство в течение последних 28 дней, исключили из клинических исследований III фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое хирургическое вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения бевацизумабом. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений заживления ран в течение 60 дней после большого хирургического вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение бевацизумабом во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала от 10 % (4 из 40) до 20 % (3 из 15).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из которых имели летальные последствия.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения степени 3–5, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1 % пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9 % пациентов контрольных групп (NCI-CTCAE v.3).

В клинических исследованиях рака яичников осложнения степени 3–5, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,8 % пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1 % в контрольной группе (NCI-CTCAE v.3).

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1 % в группах лечения по схемам, содержащим бевацизумаб, по сравнению с 14 % в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии степени 3 и 4 по классификации NCI-CTC у пациентов, получавших бевацизумаб, варьировала от 0,4 % до 17,9 %. Артериальная гипертензия степени 4 (гипертонический криз) наблюдалась почти у 1 % пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом как первую линию лечения недробно-клеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия степени 3 наблюдалась у 60 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия степени 4 или 5 не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения бевацизумабом или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из которых были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением бевацизумаба, не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших бевацизумаб, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. СОЗЭ является неврологическим заболеванием, которое редко встречается и проявляется такими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращение терапии бевацизумабом. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения бевацизумаба пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7–54,7 % пациентов, получавших бевацизумаб.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии степени 1. Протеинурия степени 3 наблюдалась у 10,9 % пациентов. Протеинурия степени 4 (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4 % пациентов, получавших лечение. Перед началом терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить анализ мочи на выявление протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часа приводил к прекращению терапии бевацизумабом до снижения уровня белка в моче до < 2 г/24 часа.

Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений степени 3–5 по классификации NCI-CTCAE v.3 при приеме бевацизумаба по всем показаниям составляла 0,4–6,9 % по сравнению с 4,5 % пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования (GOG-0240) с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения степени 3–5 были зарегистрированы у 8,3 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Наиболее часто кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были незначительными слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с недробно-клеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканья являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предыдущая лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухоли до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с недробно-клеточным раком легких с известной преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преобладанием плоскоклеточной гистологии были исключены из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с недробно-клеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3 % при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Явления степени 3–5 наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с < 1 % пациентов, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, включая ректальные кровотечения и мелену.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3 %) пациента с метастазами в головной мозг развивались кровотечения в ЦНС (все степени 4) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (степень 5) среди 96 пациентов (1 %), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно 800 пациентов) был сообщен один случай кровотечения в ЦНС степени 2 тяжести среди 83 лиц, получавших бевацизумаб (1,2 %), по данным промежуточного анализа безопасности (NCI-CTCAE v.3).

Во всех клинических исследованиях кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались почти у 50 % пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще наблюдались носовые кровотечения степени 1 по NCI-CTCAE v.3 продолжительностью менее 5 минут, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения препаратом Зирабев. Данные клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например, носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее часто наблюдались незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и т.д., наблюдалось у пациентов, получавших бевацизумаб при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8 % в группах лечения, включавших бевацизумаб, до 2,1 % в контрольных группах химиотерапии. Летальные исходы наблюдались у 0,8 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших только химиотерапию. О инфаркте миокарда сообщалось у 1,4 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки бевацизумаба в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11 % (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8 % (6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях применения при различных показаниях общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 % до 17,3 % в группе лечения, включавшей бевацизумаб, по сравнению с 3,2–15,6 % в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии степени 3–5 (NCI-CTCAE v.3) были зарегистрированы у 7,8 % пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) явления венозной тромбоэмболии степени 3–5 были зарегистрированы почти у 15,6 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможен повышенный риск рецидива при лечении препаратом Зирабев и химиотерапией по сравнению с применением только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

До настоящего времени в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы ЗСН степени 3 или выше наблюдалась у 3,5 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9 % в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ЗСН степени 3 или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставима с такой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9 % в группе антрациклин + бевацизумаб и 0 % пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ЗСН всех степеней тяжести была подобной в группах лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб (6,2 %) и антрациклин + плацебо (6,0 %).

У большинства пациентов, у которых развилась ЗСН в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось ослабление симптомов и/или улучшение функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований бевацизумаба пациенты с существующей ЗСН II–IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, отсутствует информация о риске ЗСН у этих пациентов.

Предыдущая терапия антрациклинами и/или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития ЗСН.

Увеличение частоты возникновения ЗСН наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, превышающей 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивались ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения ЗСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения ЗСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что за состоянием пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/ инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Применение в пострегистрационный период» ниже)

В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Возникновение этих реакций в некоторых клинических исследованиях является частым (до 5 % пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) случаи инфекций степени 3–5 были зарегистрированы у 24 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Недостаточность функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании III фазы NSABP C-08 применения бевацизумаба в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев недостаточности функции яичников, определяемых как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМО/мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-человеческого хорионического гонадотропина, изучалась у 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях недостаточности функции яичников сообщалось у 2,6 % пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39 % в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2 % женщин. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Отклонения лабораторных показателей

Снижение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением бевацизумабом.

В клинических исследованиях нижеуказанные отклонения лабораторных показателей степени 3 и 4 (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2 % у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза выше исходного уровня), как с протеинурией, так и без нее. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента старше 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения степени 3–4 и тромбоцитопения (NCI-CTCAE v.3), а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами моложе 65 лет, получавшими лечение бевацизумабом (см. «Тромбоэмболия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии степени ≥ 3 тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов младше 65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к препаратам платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, наблюдавшиеся с частотой, по крайней мере на 5 % выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов старше 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами младше 65 лет, получавшими бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, застойную сердечную недостаточность и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших бевацизумаб, была сопоставима с такой у пациентов младше 65 лет.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

В исследовании BO25041, в котором бевацизумаб добавляли к послеоперационной лучевой терапии с сопутствующей и адъювантной терапией темозоломидом у детей с впервые диагностированной супратенториальной, инфратенториальной, мозжечковой или педункулярной глиомой на поздних стадиях, профиль безопасности у детей был сопоставим с таким, что наблюдался при других видах опухолей у взрослых, получавших бевацизумаб.

В исследовании BO20924, в котором бевацизумаб применяли с современным стандартом терапии при рабдомиосаркоме и саркоме мягких тканей, не являющейся рабдомиосаркомой, профиль безопасности у детей, получавших бевацизумаб, был сопоставим с таким, что наблюдался у взрослых, получавших бевацизумаб.

Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение бевацизумабом, наблюдались случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.

Применение в пострегистрационный период

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Инфекции и инвазии

Некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления раны, перфорации желудочно-кишечного тракта и образования свищей (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (часто); с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в груди, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения» и «Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции» выше); анафилактический шок (редко) (см. также раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства

Гипертензивная энцефалопатия (очень редко) (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции, Гипертензия»); синдром обратной задней энцефалопатии (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов

Почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота неизвестна), при сопутствующем применении сунитиниба или без него (см. «Протеинурия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Перфорация носовой перегородки (частота неизвестна), легочная гипертензия (частота неизвестна), дисфония (часто).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Язва желудочно-кишечного тракта (частота неизвестна).

Со стороны гепатобилиарной системы

Перфорация желчного пузыря (частота неизвестна).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

О случаях остеонекроза челюсти сообщалось у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Большинство таких случаев наблюдались у пациентов с известными факторами риска возникновения ОНЧ, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или имевших патологию десен в анамнезе и нуждавшихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдались у детей, получавших лечение бевацизумабом (см. раздел «Побочные реакции. Дети»).

Врожденные, наследственные и генетические расстройства

Наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Если указана частота, данные о ней были получены на основании клинических исследований.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5 % раствором глюкозы наблюдался профиль деградации бевацизумаба, зависящий от концентрации.

Упаковка

По 100 мг/4 мл или по 400 мг/16 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Пфайзер Сервис Компани БВ / Pfizer Service Company BV.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Годж Вей 10, Завентем, 1930, Бельгия / Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgium.

или ٭

Производитель

Фармацевтия и Апджон Компани ЛЛС / Pharmacia & Upjohn Company LLC.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мичиган (МI) 49001, США / 7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA.

٭ В инструкции, вложенной в картонную упаковку, указывается только один производитель (тот, который был задействован для выпуска серии).