ЗЕПТОЛ

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗЕПТОЛ (ZEPTOL)

Состав:

действующее вещество: carbamazepine;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К-30), диоксид кремния коллоидный безводный, гипромеллоза, крахмал кукурузный, тальк, стеарат магния, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые плоские таблетки с фаской, с разделительной риской с одной стороны, с другой — с надписью «ZEPTOL 200».

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства.

Код АТХ N03А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при фокальных (парциальных) судорожных приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при сочетании указанных типов приступов.

При применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивные функции и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо негативным. В других исследованиях отмечалось положительное влияние препарата на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяют для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, включая сухотку спинного мозга, посттравматические парестезии и постгерпетическую невралгию. При алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки. У пациентов с несахарным диабетом центрального генеза карбамазепин уменьшает диурез и чувство жажды.

Подтверждено, что как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (в виде монотерапии, а также в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития), при шизоаффективных психозах, маниакальных психозах, при которых его применяют в комбинации с нейролептиками, а также при острой полиморфной шизофрении (rapid cycling episodes). Механизм действия карбамазепина — активного вещества препарата — установлен лишь частично.

Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбуждённых нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Установлено, что основным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путём блокады натриевых каналов. Противосудорожное действие препарата в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, в то время как анти-маниакальный эффект может быть обусловлен подавлением метаболизма дофамина и норадреналина.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приёма таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приёма обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 12 часов. Клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приёма внутрь не отмечается. После однократного приёма внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Cmax неизменённого активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Распределение. При условии полной абсорбции карбамазепина кажущийся объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от его уровня в плазме крови.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-транс-диоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит — 9-гидроксиметил-10-карбамилоакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилидифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Выведение. После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма препарата — в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида.

После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата и приблизительно 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми молодого возраста).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени пока недостаточно.

Клинические характеристики.

Показания.

• Эпилепсия:
  • сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
  • генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
  • смешанные формы судорожных припадков.

Препарат можно применять как монотерапию, а также в составе комбинированной терапии.

• Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
• Синдром алкогольной абстиненции.
• Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
• Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Препарат не следует назначать:

• при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к схожим по химическому строению лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), а также к любому другому компоненту препарата;
• при атриовентрикулярной блокаде;
• пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;
• пациентам с печеночной порфирией (например, острым интермиттирующим порфирием, смешанным порфирием, поздним порфирием кожи) в анамнезе;
• в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем I и II фазы в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиол-производных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Зептол необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирепентол, вигабатрин.

Протигрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызывать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозировку препарата необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Зептол принимать одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может быть необходима коррекция дозы препарата при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта препарата Зептол. Соответственно, дозу препарата необходимо скорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрации карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: аперпинтант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови.

Протигрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: в частности, преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют особого рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Комбинированная терапия препаратом и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость увеличения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном наблюдении из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, Зептол не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО (по крайней мере за две недели или ранее, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложно-положительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложно-положительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Зептол следует применять только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга состояния пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии.

Зептол проявляет слабую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможного риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а у пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии, однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить риск при приёме препарата.

Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента необходимо тщательно контролировать и постоянно проводить общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Зептол необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приёмом препарата Зептол. Однако в большинстве случаев эти явления временные и не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).

Серьёзные дерматологические реакции. Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении препарата возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в первые несколько месяцев лечения препаратом Зептол. При развитии симптомов, указывающих на серьёзные дерматологические реакции (например, ССД, синдром Лайелла/ТЕН), приём препарата следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Бóльшая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, приблизительно 10 % — на Тайване, почти 4 % — в Северном Китае, приблизительно от 2 % до 4 % — в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У пациентов, которые генетически относятся к группам риска, перед началом лечения препаратом Зептол следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ указывает на наличие аллеля (HLA)-В*1502, то лечение препаратом начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции всё же могут возникать.

На данный момент из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли риски у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, имеющим аллель (HLA)-В*1502, если можно применять альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетическое скринингирование пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг пациентов, которые уже получают Зептол, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия у пациента в генах аллеля (HLA)-В*1502.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с HLA-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата следует воздержаться.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций могут играть и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможны развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при той же дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае усиления реакции.

Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 несёт риск возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность. Зептол может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что приблизительно 25–30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и фенитоина возможен развитие перекрёстной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата следует немедленно прекратить.

Припадки. Зептол следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). В таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата следует немедленно прекратить.

Увеличение частоты припадков возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодически в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени, а также пациентам с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата.

Некоторые показатели, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжёлые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения признаков печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Зептол приостановить.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с нарушением функции почек, связанного со снижением уровня натрия, а также пациентов, которых сопутственно лечат лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциирующиеся с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее уровень натрия следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в 1 месяц в течение первых 3 месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В таком случае следует ограничивать количество потребляемой воды.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы — в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом.

Антихолинергические эффекты. Зептол проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации латентного психоза, у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если необходимо, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Зептол может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечам или кровяным выделениям. Пациентки, которые принимают Зептол и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом (например, диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат необходимо осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза от его применения превышает риски.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения карбамазепином. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно использования других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщине репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Примен游戏副本

Способ применения и дозы.

Зептол назначают перорально. Обычно суточную дозу препарата следует распределять на 2 или 3 приема. Препарат можно принимать во время, после еды или между приемами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, которые по происхождению потенциально являются носителями аллеля HLA-A*3101, по возможности должны пройти обследование на наличие этого аллеля, поскольку в этом случае возможна разработка тяжелых побочных реакций, в частности кожных реакций.

Эпилепсия

Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата с учетом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы препарата может быть полезно определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы важно рассчитывать на основе уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 800–1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

Дети: лечение можно начинать с применения 100 мг/сут; дозу постепенно повышают — каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимать в несколько приемов).

Детям в возрасте от 15 лет дозировку назначать, как для взрослых.

Если возможно, препарат следует назначать в качестве монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же постепенный режим повышения дозы препарата.

При назначении препарата Зептол дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противоэпилептического(их) препарата(ов) или, при необходимости, корректируя её.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах

Диапазон доз — приблизительно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно — от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза — по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией препарата с седативно-снотворными средствами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировке. После завершения острой фазы препарат можно продолжать применять в качестве монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза препарата Зептол составляет 200–400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её необходимо медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3 или 4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза препарата 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчёте на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Зептол можно принимать детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; помутнение зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Опорно-двигательный аппарат: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, схожим с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений сердечного ритма лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или параляльдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения препаратом или при применении слишком высокой начальной дозы, а также при лечении пожилых пациентов могут возникать определённые виды нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие отдельные дозы (например, на 3–4 приёма).

Со стороны крови: лейкопения; тромбоцитопения, эозинофилия; лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгией; лейкопенией; эозинофилией; гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдром исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), возникающие в различных комбинациях. Возможны поражения других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях — повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: дефицит фолатов, снижение аппетита; острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия), гипераммониемия.

Со стороны психики: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, возбуждение, спутанность сознания; активация психоза.

Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, помутнение зрения); аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: нарушения аккомодации (например, помутнение зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха: нарушения слуха, например, шум в ушах, повышенная слуховая чувствительность, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороком, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия лёгочных сосудов).

Со стороны дыхательной системы: реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота; сухость во рту; диарея или запор; боли в животе; глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции печеночного фермента), обычно не имеющее клинического значения; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня трансаминаз; гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжёлой форме; экссудативный дерматит, эритродермия; системная красная волчанка, зуд; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, артралгии, мышечные боли, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны мочевыделительной системы: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: общая слабость.

Лабораторные показатели: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), обычно не имеющее клинического значения, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня трансаминаз, повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровней липопротеидов высокой плотности, повышение уровней триглицеридов в крови, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреотропного гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений.

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека 6-го типа.

Со стороны крови: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны костно-мышечной системы: переломы.

Лабораторные показатели: снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в стрипе, по 10 стрипов в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сурвей № 214, Участок № 20, Гавт.Индл.Эриа, Фаза II, Пипария, Силвасса – 396230, У.Т. Дадра и Нагар-Хавели, Индия.