ЯРИНА®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЯРИНА® (YARYNA®)

Состав:

действующие вещества: ethinylestradiol, drosperinone;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и дроспиренона 3 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, светло-желтого цвета, округлой и двояковыпуклой формы, с одной стороны обозначены «DO» в шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестины и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний
95 % доверительный интервал (ДИ) – 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95 % ДИ – 0,90).

Противозачаточное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.

Лекарственное средство Ярина® — это комбинированный оральный контрацептив с этинилэстрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Таким образом, дроспиренон имеет фармакологический профиль, схожий с природным прогестероном.

Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Ярина® приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. Принятый перорально дроспиренон быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация в сыворотке, составляющая 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 часа после однократного перорального применения. Биодоступность составляет приблизительно 76–85 %. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часа. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и с глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствуют только 3–5 % общей концентрации дроспиренона. Повышение уровня ГСПС, индуцированное этинилэстрадиолом, не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,21 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон значительно метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются кислая форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем гидратации с последующим сульфированием. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. Метаболический клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Лишь незначительное количество дроспиренона экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет около 40 часов.

Равновесная концентрация. В ходе цикла терапии максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови около 70 нг/мл достигается примерно через 8 дней лечения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивалась примерно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Особые категории пациентов

Влияние на почечную недостаточность. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном у женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и у женщин без нарушения функции почек наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. У женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дроспиренона в сыворотке в среднем были на 37 % выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Терапия дроспиреноном не оказывала клинически значимого влияния на концентрации калия в сыворотке крови.

Влияние на печеночную недостаточность. В исследовании однократного применения дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50 % у лиц со средней степенью печеночной недостаточности по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц со средней степенью печеночной недостаточности не приводило к каким-либо явным различиям по концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлда–Пью).

Этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европеек.

Этинилэстрадиол

Всасывание. При пероральном введении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После применения 30 мкг пиковая сывороточная концентрация 100 пг/мл достигается в течение 1–2 часов. Этинилэстрадиол подвергается обширному эффекту первого прохождения, зависящему от индивидуальных различий.

Абсолютная биодоступность составляет около 45 %.

Распределение. Ожидаемый объём распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 л/кг, а связывание с белками плазмы крови — около 98 %. Этинилэстрадиол индуцирует синтез в печени ГСПГ, а также глобулинов, связывающих кортикостероидные гормоны. При применении 30 мкг этинилэстрадиола концентрация ГСПГ в плазме увеличивается с 70 до около 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольшом количестве выделяется с грудным молоком (0,02 % дозы).

Метаболизм. Этинилэстрадиол значительно метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол в основном метаболизируется путём ароматического гидроксилирования с образованием большого количества гидроксилированных и этилированных метаболитов, присутствующих как в свободной форме, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический плазменный клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, исходя из механизма действия, — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол не выводится в неизменённом виде в значительной степени. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около 1 суток. Период полувыведения метаболитов составляет 20 часов.

Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла терапии, и сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается примерно в 1,4–2,1 раза.

Доклинические данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола ограничивались теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического эффектов. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей Ярина®, у некоторых видов животных наблюдались эффекты на половое дифференцирование. Исследования по оценке экологического риска показали, что этинилэстрадиол и дроспиренон потенциально могут представлять угрозу для водной среды (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Клинические характеристики.

Показания.

Оральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. Если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ).
  • венозная тромбоэмболия в настоящее время, в том числе вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • большие хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ).
  • наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Тяжёлая степень почечной недостаточности или острая почечная недостаточность.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желёз), зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
• Подозреваемая или подтверждённая беременность.

Противопоказано одновременное применение препарата Ярина® с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с лекарственными средствами, содержащими глексапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры предосторожности.

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о применяемом одновременно лекарственном средстве для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на препарат Ярина®

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или снижение эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, принимающим лекарственные средства, индуцирующие ферменты, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим лекарственным средством и ещё в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период приёма последних таблеток КОК из упаковки, то приём таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей без обычного интервала без приёма таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК вследствие индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; лекарственные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; а также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК:

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрации эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сутки)/этинилэстрадиол (0,002 мг/сутки) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, применяемого одновременно в течение 10 дней, увеличение AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола составило 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сутки продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

• Влияние препарата Ярина® на другие лекарственные средства

Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без него, было выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, при лечении глексапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром также наблюдалось повышение показателя АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому женщинам, применяющим препарат Ярина®, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии указанной комбинацией лекарственных средств. Применение препарата Ярина® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровни калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Ярина® с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови следует исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «Особенности применения»).

Другие формы взаимодействия

Лабораторные анализы. Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений.

Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решение о назначении лекарственного средства Ярина® следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска, существующих в данный момент у женщины, включая факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом лекарственного средства Ярина®, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

• При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения лекарственного средства Ярина®.
• При обострении или при первых признаках любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема лекарственного средства Ярина®.
• При подозрении на ВТЭ или при подтвержденной ВТЭ, а также при артериальной тромбоэмболии (АТЭ) следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).
• Нарушения кровообращения.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, их принимающих, по сравнению с женщинами, которые их не принимают. Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Ярина®, может приводить к удвоению риска. Решение о применении лекарственных средств, кроме тех, которые имеют наименьший риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанного с применением лекарственного средства Ярина®, степень влияния имеющихся у нее факторов риска, а также тот факт, что риск ВТЭ наиболее высок в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или более.

У 2 из 10 000 женщин, которые не принимают КГК и не являются беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

Установлено¹, что из 10 000 женщин, принимающих КГК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнимо с показателем 6 у женщин, принимающих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год было меньше, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5–7 случаев на 10 000 женских лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таким у женщин, которые не получают КГК (около 2,3–3,6 случая).

Крайне редко сообщалось о развитии тромбоза в других сосудах, например в артериях и венах печени, почек, мезентеральных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, принимающих КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение лекарственного средства Ярина® противопоказано женщинам с множественными факторами риска, которые могут повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1.

Факторы риска развития ВТЭ

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

Женщинам следует порекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о том, что они применяют КОК, при появлении нижеперечисленных симптомов.

Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе; ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЭЛА могут быть: внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в груди; предобморочное состояние или головокружение; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными или могут быть неправильно истолкованы как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления сосудистой окклюзии могут включать внезапную боль, отёк, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

По данным эпидемиологических исследований, применение любых КОК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных осложнений (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические события могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КОК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных осложнений возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение лекарственного средства Ярина® противопоказано, если у женщин имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2.

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует порекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о применении КОК при появлении нижеперечисленных симптомов.

Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза; внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сдавливания или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфорт, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, живот; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или изжога; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку не полностью выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, такие как сексуальное поведение, а также другие факторы, например, инфекцию вирусом папилломы человека.

Метаанализ на основе 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств причинно-следственной связи. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечается тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, ранее принимавших КОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не принимал КОК.

В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, могут ли эти данные относиться и к низкодозированным КОК.

Другие состояния

Прогестиновый компонент лекарственного средства Ярина® является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. При применении в большинстве случаев не ожидается повышение уровней калия. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровни калия в сыворотке крови незначительно, но не существенно повышались при применении дроспиренона. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия в течение первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения лекарственного средства поддерживать уровень калия в сыворотке крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в отдельных случаях. Немедленное прекращение приёма КОК необходимо только в этих отдельных случаях. При стойкой артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение. При необходимости применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением эстрогенов/прогестинов не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Метаболизм стероидных гормонов может быть нарушен у пациентов с нарушением функции печени. Острые или хронические расстройства функции печени могут потребовать прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и связь с КОК не будет исключена.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, ранее возникавших во время беременности или при предыдущем приёме половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщинам, страдающим сахарным диабетом, следует тщательно обследоваться в течение применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными эффектами, которые могут возникнуть при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует порекомендовать обращаться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать прямого воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

1 таблетка лекарственного средства содержит 46 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты следует учитывать указанное количество лактозы.

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приёма лекарственного средства Ярина® рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, в том числе о риске, связанном с применением лекарственного средства Ярина®, по сравнению с таковым при применении других КОК, о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.

Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и любыми другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При приёме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Если после трёх менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьёзными.

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, необходимо рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно отнести выскабливание.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приёме лекарственного средства. При соблюдении указаний раздела «Способ применения и дозы» беременность маловероятна. Однако если приём КОК был нерегулярным до отсутствия первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Лекарственное средство противопоказано к применению в период беременности. При возникновении беременности во время применения лекарственного средства Ярина® его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск появления врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, а также на наличие тератогенного действия при непреднамеренном приёме КОК во время беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов во время беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основании этих исследований на животных нельзя исключить нежелательные эффекты вследствие гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не свидетельствует о наличии нежелательного влияния у человека.

Имеющиеся данные о приёме лекарственного средства во время беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы о негативном влиянии лекарственного средства Ярина® на течение беременности, здоровье плода и новорождённого. На данный момент нет соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения лекарственного средства Ярина® следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Грудное вскармливание. КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. В связи с этим КОК не рекомендуется принимать в период грудного вскармливания. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК. Эти количества могут оказать влияние на ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перорально.

Дозировка.

Таблетки следует принимать регулярно примерно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости, в порядке, указанном на блистере. Лекарственное средство принимают по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в применении лекарственного средства, во время которого, как правило, наступает кровотечение отмены. Обычно оно начинается на 2–3-й день после приема последней таблетки и может не закончиться к началу приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать применение лекарственного средства Ярина®

• Ранее гормональные контрацептивы (в прошлом месяце) не применялись

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).

• Переход с КОК, вагинального кольца или трансдермальной системы

Рекомендуется принимать первую таблетку лекарственного средства Ярина® на следующий день после приема последней активной таблетки (таблетки, содержащей действующее вещество) предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или периода применения таблеток, не содержащих гормонов. При применении вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать прием лекарственного средства Ярина® в день удаления средства, но не позднее дня, когда должно быть следующее применение этих лекарственных средств.

• Переход с метода, основанного на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном

Можно начать прием лекарственного средства Ярина® в любой день после прекращения применения «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема лекарственного средства.

• После аборта в первом триместре беременности

Можно начинать прием лекарственного средства сразу же. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта во втором триместре беременности

Рекомендуется начинать прием лекарственного средства Ярина® с 21–28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже имел место, перед началом применения лекарственного средства следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Для женщин, кормящих грудью, см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание с приемом любой таблетки не превышает 12 часов, контрацептивное действие лекарственного средства не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять сразу, как только это обнаружится. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток не должен превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной практике следует руководствоваться нижеследующими рекомендациями:

• 1-я неделя

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принимать две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе перерыв в приеме лекарственного средства, тем выше риск беременности.

• 2-я неделя

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придется принимать две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Однако при пропуске более чем одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

• 3-я неделя

Риск снижения надежности возрастает при приближении 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении нижеследующей схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. При соблюдении одного из нижеприведенных вариантов не возникает необходимости в использовании дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеприведенных вариантов и использовать дополнительные предохранительные методы в течение следующих 7 дней.

1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придется принимать две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва в приеме таблеток из двух упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться мажущее кровотечение или прорывные кровянистые выделения.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае перерыв в применении лекарственного средства должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска приема таблеток; прием таблеток следует начать с следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует кровотечение отмены в течение первого планового перерыва в приеме лекарственного средства, возможна беременность.

Рекомендации при расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжелых расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта (таких как рвота или диарея) возможно неполное всасывание лекарственного средства; в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приема лекарственного средства, как можно скорее необходимо принять новую (заменяющую) таблетку. Следующую таблетку, если возможно, следует принять в течение 12 часов в рамках режима обычного приема таблетки. Если прошло более 12 часов, приемлема рекомендация, приведенная выше в разделе «Способ применения и дозы», подпункт «Что делать в случае пропуска приема таблетки». Если женщина не хочет менять свой график применения таблеток, ей необходимо принять дополнительную таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы отсрочить кровотечение отмены, следует продолжать принимать таблетки лекарственного средства Ярина® из новой упаковки и не делать перерыв в применении лекарственного средства. По желанию срок приема можно продлить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или мажущие выделения. Обычно применение лекарственного средства Ярина® возобновляют после 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы перенести время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и прорывные кровянистые выделения или мажущие выделения во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае отсрочки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация по особым группам пациенток

Пациентки пожилого возраста. Препарат не назначают после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Препарат Ярина® противопоказан к применению женщинам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Пациентки с почечной недостаточностью. Препарат Ярина® противопоказан к применению женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Дети.

Препарат Ярина® показан для применения только после наступления менархе. На основании эпидемиологических данных, собранных более чем у 2000 подростков в возрасте до 18 лет, нет данных, свидетельствующих о различиях в безопасности и эффективности применения у этой группы пациенток по сравнению с женщинами в возрасте от 18 лет.

Передозировка.

На сегодняшний день нет клинических данных о передозировке таблеток лекарственного средства Ярина®. Согласно общему опыту применения КОК, при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

См. также раздел «Особенности применения» в отношении серьезных побочных реакций у пациенток, принимающих КОК. Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства Ярина® (см. таблицу 3).

Таблица 3.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства Ярина®.

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших КОК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и ТЭЛА, которые подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших КОК, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• развитие или обострение заболеваний, связь которых с приёмом КОК не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КОК до нормализации показателей функции печени;

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациенток, принимавших КОК: эмоциональная лабильность, депрессия; снижение либидо; венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения, включая окклюзию периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию лёгочных сосудов, инфаркт миокарда, инсульт (в т.ч. геморрагический, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака); эритема.

Другие побочные реакции, связанные с группой комбинированных оральных контрацептивов, также указаны в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения» (в т.ч. потеря слуха, связанная с отосклерозом, гипертриглицеридемия и повышенный риск развития панкреатита, образование желчных камней, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую резистентность к инсулину, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу).

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается у женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Связь с приёмом КОК не установлена. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением пользы и риска при применении лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 таблетке, покрытой оболочкой, в блистере с календарной шкалой в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Разрешение на выпуск серии:

Байер АГ / Bayer AG

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.