ВИСТАЗОЛ

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИСТАЗОЛ (VISTAZOLE)

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота;

1 мл раствора содержит 0,8528 мг золедроновой кислоты моногидрата, что эквивалентно 0,8000 мг золедроновой кислоты;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию активности остеокластов, до сих пор не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

In vivo – ингибирование остеокластной костной резорбции, воздействие на структуру микрокристаллической матрицы кости, что приводит к уменьшению роста опухоли; антиангиогенное (воздействие на сосуды, приводящее к снижению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro – ингибирование пролиферации остеобластов, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация препарата в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Затем происходит быстрое снижение концентрации: < 10 % от пикового значения через 4 часа и < 1 % от пикового значения через 24 часа, с последующим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до следующей инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введённая внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа, а также длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме крови не отмечается. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16 % введённой дозы. Остальная часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высокой.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент CYP450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, что позволяет предположить, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина; почечный клиренс составляет 75 ± 33 % от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови.

Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция составляет от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как выявлено, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного средства.
• Беременность или период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время клинических исследований золедроновую кислоту часто применяли одновременно с другими лекарственными средствами: противораковыми препаратами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками. Клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота практически не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, что может привести к развитию гипокальциемии. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксичных препаратов. Необходимо учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения. У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий зафиксировано не было.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (снижающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введением золедроновой кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

После начала терапии золедроновой кислотой необходимо тщательно контролировать стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровень кальция, фосфатов и магния. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия.

У пациентов с некорригированной гиперкальциемией обычно наблюдаются некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Лекарственное средство Вистазол содержит действующее вещество — золедроновую кислоту. Пациенты, получающие терапию лекарственным средством Вистазол, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациенты, получающие терапию лекарственным средством Вистазол, также не должны применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При решении вопроса о применении лекарственного средства Вистазол у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние пациента и сделать вывод о том, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Имеются сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существовавшие нарушения функции почек, многократные курсы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя риск снижается при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, нарушения функции почек возможны. Случаи нарушения функции почек, прогрессирования до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для профилактики симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит достаточно редко.

Перед введением каждой дозы золедроновой кислоты у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе во время лечения ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдаются нарушения функции почек во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от начальной величины. При возобновлении терапии лекарственное средство Вистазол применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, включая лекарственное средство Вистазол, на функцию почек и в связи с отсутствием развернутых данных клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе во время лечения ингибиторами ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и наличием только ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение лекарственного средства Вистазол пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев было связано со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. Перед началом лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие нижеуказанные факторы риска при оценке индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• Активность бисфосфонатов (больший риск для более активных компонентов), способ введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза.
• Рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение.
• Стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры и несоответствующий зубной протез.

Перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные о пациентах, которым требуются стоматологические процедуры, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти или нет. Режим лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющими опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапии и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные субтрехеллеровские и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертела до немного выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее. Некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциированную с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщить врачу о любом болевом ощущении в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Зарегистрированы случаи сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, онемение и тетанию), вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, требующей госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Важная информация о вспомогательных веществах

Натрий

Лекарственное средство Вистазол содержит 24 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства пациентам, соблюдающим контролируемую по натрию диету.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Период беременности

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродуктивной функции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции на препарат, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Вистазол должны вводить только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Вистазола, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор лекарственного средства Вистазол для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Концентрат Вистазола нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера; раствор необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения золедроновой кислотой у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта–Голта на основании уровня креатинина в сыворотке крови. Лекарственное средство Вистазол не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению лекарственного средства у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическими поражениями костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы лекарственного средства:

* Дозы рассчитаны исходя из предполагаемой AUC = 0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы золедроновой кислоты. При нарушении функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

В ходе клинических исследований терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному уровню в пределах 10 % от исходной величины. Терапию золедроновой кислотой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Дети

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 до 17 лет не установлены. Нет рекомендаций относительно способа применения у детей.

Инструкции по приготовлению доз золедроновой кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата лекарственного средства, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы лекарственного средства Вистазол.

Инструкция по приготовлению сниженных доз лекарственного средства

Набрать соответствующий объём концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением лекарственного средства Вистазол и после него необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей не установлены.

Передозировка.

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось о случаях случайного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым была применена доза препарата, превышающая рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т. ч. концентрации кальция, фосфатов и магния). При развитии гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщалось о реакциях острой фазы, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции: нарушение функции почек, некроз челюсти, реакции острой фазы, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальное заболевание легких.

Информация о частоте побочных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Побочные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто – анемия;

нечасто – тромбоцитопения, лейкопения;

редко – панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль;

нечасто – парестезия, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость;

очень редко – эпилептические припадки, онемение и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии).

Со стороны психики:

нечасто – тревожность, нарушения сна;

редко – спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто – конъюнктивит;

нечасто – помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко – увеит;

очень редко – эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота, рвота, анорексия;

нечасто – диарея, запор, боли в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто – одышка, кашель, бронхоконстрикция;

редко – интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – зуд, высыпания (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани:

часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

нечасто – мышечные судороги, остеонекроз челюсти;

очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс;

редко – брадикардия;

очень редко – сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто – нарушения функции почек;

нечасто – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко – приобретенный синдром Фанкони;

частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – реакции гиперчувствительности;

редко – ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата:

часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы); нечасто – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко – артрит и отеки суставов как симптомы реакции острой фазы.

Отклонения лабораторных показателей:

очень часто – гипофосфатемия;

часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

нечасто – гипомагниемия, гипокалиемия;

редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось о нарушении функции почек. На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты по предотвращению побочных реакций, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была следующей: множественная миелома – 3,2 %, рак простаты – 3,1 %, рак молочной железы – 4,3 %, рак легкого и другие солидные опухоли – 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксичных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях нарушения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, включая диагностированный рак, сопутствующую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемию, коагулопатию, инфекции, заболевания полости рта). Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты женщинам с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина увеличения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Реакции острой фазы

Эти побочные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с отеком суставов, которые могут проявиться в первые 3 дня после инфузии препарата. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В пострегистрационный период применения редко сообщалось о таких реакциях, как острые субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении лекарственного средства Вістазол по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичной сердечной аритмии. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические припадки, онемение и тетанию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Концентрат лекарственного средства Вістазол подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат лекарственного средства нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера; вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка. По 5 мл (4 мг) во флаконе; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. РАФАРМ С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Теси Пуси Ксатсі Агио Лука, Паяния, 190 02, Греция.