ВАП 20

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАП 20 (VAP 20)

Состав:

действующее вещество: алпростадил;

1 ампула содержит алпростадила 20 мкг;

вспомогательное вещество: этанол 788 мг.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость с характерным запахом этанола.

Фармакотерапевтическая группа.

Простагландины. Код АТС С01Е А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Алпростадил, действующее вещество препарата ВАП 20, является вазодилататором. Он усиливает кровоток путем дилатации артериол и прекапиллярных сфинктеров. Препарат улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. После внутривенного применения отмечается повышение эластичности эритроцитов и подавление их агрегации ex vivo. Алпростадил эффективно подавляет активацию тромбоцитов in vitro. Этот эффект распространяется также на параметры изменения формы тромбоцитов, агрегации, секреции веществ, содержащихся в гранулах, и высвобождения тромбоксана — вещества, способствующего агрегации. Препарат приводит к снижению образования артериальных тромбов in vivo в исследованиях на животных.

Применение препарата стимулирует фибринолиз и повышение некоторых показателей эндогенного фибринолиза (плазминогена, плазмина, активности тканевого активатора плазминогена).

Фармакокинетика.

Алпростадил — синтетический аналог природного простагландина Е1 с коротким периодом полувыведения Т1/2. После внутривенного применения алпростадила в дозе 60 мкг/2 часа максимальная концентрация в плазме крови у здоровых добровольцев на 6 пкг/мл превышала максимальную концентрацию в фазе плацебо (2,4 пкг/мл). Период полувыведения в альфа-фазе составляет приблизительно 0,2 минуты (расчетное значение), а в бета-фазе — приблизительно 8 минут. Таким образом, равновесная концентрация достигается вскоре после начала инфузии.

Алпростадил метаболизируется главным образом в легких — примерно 80–90 % при первом прохождении. Первичные метаболиты, образующиеся при первом прохождении — 15-кето-ПГЕ1, ПГЕ0 (13,14-дигидро-ПГЕ1) и 15-кето-ПГЕ0 (13,14-дигидро-15-кето-ПГЕ1), в свою очередь подвергаются дальнейшему распаду, в частности путем бета-окисления и омега-окисления.

Метаболиты выводятся с мочой (88 %) и калом (12 %). Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. Из первичных метаболитов только 15-кето-ПГЕ0 может быть обнаружен in vitro с использованием гомогенатов легких.

После применения алпростадила в дозе 60 мкг/2 часа здоровым добровольцам ПГЕ0 достигает максимальной концентрации в плазме крови 11,8 пкг/мл после фазы плацебо (1,7 пкг/мл), при этом период полувыведения составляет приблизительно 2 минуты в альфа-фазе и приблизительно 33 минуты в бета-фазе. Tmax достигается через 119 минут. Соответствующие значения для 15-кето-ПГЕ0 следующие: Cmax — 151 пкг/мл (плацебо — 8 мкг/мл), t½α — приблизительно 2 минуты, t½ß — 20 минут и Tmax — 106 минут.

Алпростадил на 93 % связывается с макромолекулярными компонентами плазмы крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронических облитерирующих заболеваний артерий III и IV стадии у взрослых пациентов (по классификации Фонтейна), которым не показана реваскуляризация или у которых реваскуляризация оказалась неэффективной.

Внутривенное введение не рекомендуется для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических артерий IV стадии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к алпростадилу или другим компонентам препарата;
• пациентам с такими нарушениями функции сердца:
• декомпенсированная сердечная недостаточность III и IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
• неадекватное лечение сердечной недостаточности;
• аритмии различной этиологии, включая аритмию, вызывающую гемодинамические нарушения;
• неадекватное лечение сердечной аритмии;
• недостаточность и/или стеноз аортального и/или митрального клапанов;
• неадекватно контролируемые коронарные заболевания сердца;
• ишемическая болезнь сердца;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев);
• подозрение на острый/хронический отёк лёгких по данным клинического или рентгенологического исследования, отёк лёгких в анамнезе или инфильтрация лёгких;
• тяжёлые хронические обструктивные заболевания лёгких, веноокклюзионные заболевания лёгких;
• пациентам с подтверждёнными заболеваниями печени, включая пациентов с признаками острой печеночной недостаточности (повышенный уровень трансаминаз или гамма-ГТ) или с подтверждённой тяжёлой печеночной недостаточностью (в том числе в анамнезе);
• почечная дисфункция (олигоанурия);
• склонность к кровотечениям (острая эрозивная или кровоточащая язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, политравмы);
• инсульт в анамнезе в течение последних 6 месяцев;
• артериальная гипотензия тяжёлой степени;
• общие противопоказания к инфузионной терапии (например, застойная сердечная недостаточность, отёк лёгких или мозга и гипергидратация);
• период беременности или грудного вскармливания;
• детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При лечении препаратом может усиливаться эффект гипотензивных препаратов, вазодилататоров, а также антиангинальных средств. При одновременном применении этих препаратов вместе с алпростадилом и при использовании других вазодилататоров необходим тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг артериального давления.

Симпатомиметики, адреналин, норадреналин снижают вазодилатирующее действие препарата.

Одновременное применение препарата и антиагрегантных средств (антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, тромболитиков) может увеличить склонность к кровотечениям. Учитывая слабое ингибирующее действие алпростадила на агрегацию тромбоцитов in vitro, следует с осторожностью применять препарат у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты.

Одновременное применение с цефамандолом, цефаперазоном, цефатетаном снижает эффект алпростадила.

Особенности применения.

Пациентам из группы риска терапию препаратом следует проводить с осторожностью, тщательно наблюдая за пациентом в течение введения каждой дозы.

Пациентам, склонным к сердечной недостаточности по возрасту, и пациентам с ишемической болезнью сердца следует находиться под наблюдением в стационаре во время и в течение одного дня после прекращения лечения препаратом. С осторожностью назначать препарат также при легкой или умеренной артериальной гипотензии.

Для предотвращения возникновения симптомов гипергидратации объем инфузий не должен превышать 50–100 мл в сутки (введение с помощью инфузионного устройства). Также следует соблюдать рекомендации по продолжительности инфузии. Обязательны мониторинг показателей сердечно-сосудистой системы пациента (артериального давления и частоты сердечных сокращений), контроль массы тела, водно-солевого баланса, центрального венозного давления и эхокардиография, биохимических показателей крови, свертывания крови (при нарушении свертывания или при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на систему свертывания крови). Выписка пациента из стационара возможна только при условии стабилизации показателей сердечно-сосудистой системы.

Такой же тщательный контроль (баланса жидкости и показателей функции почек) необходим пациентам с периферическими отеками или почечной дисфункцией (уровень креатинина в сыворотке крови > 1,5 мг/дл или скорость клубочковой фильтрации < 90 мл/мин).

С осторожностью назначать препарат пациентам, находящимся на гемодиализе (лечение проводить в постдиализационный период), больным сахарным диабетом I типа, особенно при выраженном поражении сосудов.

Алпростадил следует вводить только врачам, имеющим опыт лечения облитерирующих заболеваний периферических артерий, знакомым с современными методами постоянного контроля показателей сердечно-сосудистой системы и имеющим соответствующее оборудование. Не следует применять внутривенное струйное (болюсное) введение алпростадила.

Флебит (проксимальнее места введения), как правило, не является причиной прекращения лечения; признаки воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или смены места введения, специфического лечения в таких случаях не требуется. Катетеризация центральной вены позволяет снизить частоту проявлений данной побочной реакции.

При одновременном применении с гипотензивными препаратами, вазодилататорами и антиангинальными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг показателей сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение препарата возможно только под тщательным медицинским наблюдением в случаях:

тромбоцитоз (количество тромбоцитов менее 4×10⁶/мл), периферическая нейропатия, желчнокаменная болезнь в анамнезе, язвы желудка или трофические язвы в анамнезе; глаукома, эпилепсия.

Нельзя добавлять другие лекарственные средства в инфузионный раствор. Если пациенту назначены другие препараты, их следует вводить в другую вену, а если это невозможно — необходимо обеспечить иной путь введения.

Препарат содержит 788 мг этанола в 1 мл. Это необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, страдающим алкоголизмом, и пациентам из группы повышенного риска (заболевания печени, эпилепсия).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата женщинам в период беременности. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные контрацептивные средства для предотвращения беременности во время применения препарата.

Данные доклинических исследований фертильности не свидетельствуют о влиянии препарата на фертильность при применении клинических доз лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Как и все препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему (могут вызывать снижение систолического артериального давления), препарат может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, особенно в начале лечения, при повышении дозы, прекращении приема препарата, употреблении алкоголя, что может вызвать снижение систолического артериального давления. Пациентов следует информировать о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат вводится только внутривенно или внутриартериально при условии, что врач имеет опыт работы в ангиологии, знаком с современными методами постоянного контроля показателей сердечно-сосудистой системы и располагает соответствующим оборудованием для этого. Не следует вводить препарат внутривенно струйно (болюсно).

Внутривенное введение не рекомендуется для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических артерий IV стадии.

Внутривенная терапия III стадии.

Внутривенное лечение проводить по следующей схеме.

Содержимое 2 ампул (40 мкг алпростадила) развести в 50–250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводить внутривенно в течение 2 часов. Применять эту дозу дважды в сутки. Альтернативно: 1 раз в сутки внутривенная инфузия в течение 3 часов 3 ампул (60 мкг алпростадила), содержимое которых следует развести в 50–250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

У пациентов с нарушением функции почек (почечная недостаточность при значениях креатинина > 1,5 мг/дл) внутривенное применение препарата следует начинать с

1 ампулы 2 раза в сутки (2 × 20 мкг алпростадила), каждая инфузия длится 2 часа. В зависимости от общей клинической картины дозу можно увеличить до вышеуказанной нормальной дозы в течение 2–3 дней.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам из группы риска нарушения функции сердца объем инфузии следует ограничить 50–100 мл в сутки и обязательно вводить с помощью инфузионного устройства.

Внутриартериальная терапия III и IV стадии.

Внутриартериальное лечение проводить по следующей схеме.

Содержимое 1 ампулы (20 мкг алпростадила) развести в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Объем полученного раствора, соответствующий содержимому половины ампулы препарата (25 мл раствора содержат 10 мкг алпростадила), вводить внутриартериально в течение

60–120 минут с помощью инфузионного устройства. При хорошей переносимости дозу можно увеличить до 1 ампулы (20 мкг алпростадила), особенно при наличии некрозов. Обычно применяется 1 инфузия в сутки.

Если внутриартериальная инфузия проводится через введенный катетер, то в зависимости от переносимости препарата и тяжести заболевания рекомендуется доза 0,1–0,6 нг/кг массы тела/мин (соответствует содержимому ¼–1½ ампул препарата); инфузия с применением инфузионного устройства длится 12 часов.

После трехнедельного курса лечения необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего применения препарата. При отсутствии у пациента терапевтического эффекта лечение следует прекратить. Курс лечения не должен превышать 4 недель.

Дети.

Клинических данных по лечению детей не имеется. Препарат противопоказан этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Передозировка препарата может привести к снижению артериального давления и рефлекторной тахикардии вследствие вазодилатационного эффекта. Другие возможные симптомы: вазовагальный коллапс с побледнением, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, ишемия миокарда, сердечная недостаточность. Возможны местные реакции: боль, отек и покраснение конечности, в которую проводится инфузия, проявления гиперчувствительности.

Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет. В случаях передозировки (сильная боль, снижение артериального давления) следует уменьшить или немедленно прекратить введение инфузии. При снижении артериального давления в первую очередь необходимо уложить пациента на спину, приподняв нижние конечности. Если симптомы не исчезают, следует проверить/контролировать параметры сердечно-сосудистой системы. При необходимости можно применять симпатомиметики.

Побочные реакции.

Побочные явления классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, парестезия конечности, на которой проводилась манипуляция; редко – спутанность сознания, церебральные судороги; частота неизвестна – инсульт, головокружение, психоз.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – заболевания желудочно-кишечного тракта, включая диарею, тошноту, рвоту и ускорение кишечной перистальтики (диарея, тошнота, рвота), что является свойством алпростадила; частота неизвестна – анорексия, изжога, боль в желудке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – снижение артериального давления, тахикардия, стенокардия; редко – аритмии, сердечная недостаточность с приступами острого отека легких, что может привести к общей сердечной недостаточности; частота неизвестна – инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – нарушение уровня печеночных ферментов.

Со стороны дыхательной системы: редко – отек легких; частота неизвестна – одышка.

Со стороны крови: редко – лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Исследования: нечасто – повышение функциональных показателей печени (трансаминаз); повышение температуры; изменения показателя СРБ (С-реактивного белка), после завершения лечения происходит быстрая нормализация.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – покраснение, отек, приливы.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто – ощущение тепла, ощущение припухлости, отек в месте введения, парестезия, покраснение вен в месте инфузии; нечасто – повышенное потоотделение, озноб, лихорадка; частота неизвестна – флебит в месте введения, тромбоз в месте введения катетера, местные кровотечения, ощущение недомогания, нарушение чувствительности кожи и слизистых оболочек.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции (кожные реакции гиперчувствительности, включая сыпь на коже, ощущение отека, дискомфорт в суставах, фебрильную реакцию, потливость, озноб); очень редко – анафилактические или анафилактоидные реакции; частота неизвестна – анафилактический шок.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – симптомы со стороны суставов, включая боль; очень редко – обратимый гиперостоз длинных трубчатых костей после применения препарата более 4 недель.

Другое: частота неизвестна – ортостатическая гипотензия, повышенная утомляемость, общая слабость, почечная недостаточность, анурия, васалгия.

Срок годности.

1 год.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одном сосуде, кроме случаев, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 мл в ампулах из коричневого нейтрального стекла (тип I Ph. Eur.) с кольцом белого цвета.

По 5 или 10 ампул в картонной упаковке со специальным держателем для ампул.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Drem Pharma GmbH

(производитель, ответственный за выпуск серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Hietsinger Hauptstraße, 37/2, 1130 Вена, Австрия.