УРОРЕК

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства УРОРЕК (UROREC®)

Состав:

действующее вещество: 1 капсула содержит 4 мг или 8 мг силодозина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал кукурузный пептизированный, вода очищенная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, желатин, диоксид титана (Е 171), для дозировки 4 мг — оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые, содержащие 4 мг силодозина,
капсулы твердые, содержащие 8 мг силодозина.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты α-адренорецепторов. Силодозин.

Код АТХ G04С А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Силодозин — это препарат с высокой избирательностью действия, антагонист α1А-адренорецепторов, которые в основном находятся в предстательной железе, дне мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, капсуле простаты и предстательной части мочеиспускательного канала. Блокада этих α1А-адренорецепторов обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры данной области, что, в свою очередь, повышает скорость оттока мочи, не влияя на сократимость гладкой мышцы детрузора. В результате исчезают симптомы раздражения и обструкции, обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Силодозин характеризуется значительно меньшим сродством к α1B-адренорецепторам, которые в основном локализуются в тканях сердечно-сосудистой системы.

Исследования in vitro показали, что способность силодозина связываться с α1А- и α1B-адренорецепторами соотносится как 162:1.

Достоверно установлено, что улучшение симптоматики по шкале Американской урологической ассоциации (АУА) достигается при приёме силодозина в дозе 4 мг или 8 мг значительно лучше, чем при приёме плацебо. Клинические исследования, проводившиеся в США и Европе с силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки, продемонстрировали значительное уменьшение симптомов ДГПЖ как раздражения (обструктивных), так и мочеиспускательных (обструктивных) по сравнению с плацебо, согласно оценке по Международной шкале оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS) через 12 недель лечения. В ходе клинических исследований, проведённых в Европе, силодозин в дозе 8 мг 1 раз в сутки оказался не менее эффективным, чем тамсулозин в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки. Частота положительной реакции на лечение, то есть улучшение по общей оценке IPSS, была значительно выше в группах, принимавших силодозин и тамсулозин, по сравнению с плацебо.

Во время длительной открытой фазы расширения этих клинических исследований, в которых пациенты получали силодозин до 1 года, улучшение симптомов под действием силодозина, достигнутое к 12-й неделе лечения, сохранялось более 1 года.

В клиническом исследовании IV фазы, проводившемся в Европе с оценкой по Международной шкале оценки простатических симптомов, у 77,1 % пациентов наблюдался ответ на лечение. Примерно у половины пациентов с наиболее неприятными симптомами — ночным полиурией, повышенной частотой мочеиспускания, ослаблением струи, императивными позывами к мочеиспусканию, подтеканием мочи в конце акта мочеиспускания и неполным опорожнением мочевого пузыря — было отмечено улучшение состояния, как указано в опроснике Международной организации по проблемам недержания мочи (International Continence Society, ICS) для мужчин.

Во всех клинических исследованиях, проводившихся при приёме силодозина, не наблюдалось существенного снижения артериального давления у пациентов в горизонтальном положении.

Силодозин в дозах 8 мг и 24 мг в сутки по сравнению с плацебо не оказывал статистически значимого влияния на интервалы ЭКГ или реполяризацию сердца.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические характеристики силодозина и его основных метаболитов оценивались при приёме препарата взрослыми мужчинами, здоровыми или страдающими ДГПЖ, после однократного и/или многократного приёма в дозах от 0,1 мг до 48 мг в сутки. В указанном диапазоне доз фармакокинетические характеристики силодозина изменяются линейно.

Экспозиция основного метаболита — силодозина глюкуронида (KMD-3213G) — в плазме крови в состоянии равновесия в 3 раза превышает концентрацию исходного препарата. Силодозин и его глюкуронид достигают состояния равновесия через 3 и 5 дней лечения соответственно.

Абсорбция.

Силодозин при пероральном введении хорошо всасывается, значения абсорбции пропорциональны введённой дозе. Абсолютная биологическая доступность препарата составляет приблизительно 32 %.

Исследования in vitro с клетками Caco‑2 показали, что силодозин является субстратом Р-гликопротеина.

При приёме препарата вместе с пищей значение Сmax снижается приблизительно на 30 %, tmax увеличивается приблизительно на 1 час, изменение значения AUC не наблюдается. После перорального приёма 8 мг препарата 1 раз в день сразу после завтрака в течение 7 дней были определены следующие фармакокинетические показатели: Сmax — 87 ± 51 нг/мл (СВ), tmax — 2,5 часа (диапазон 1,0–3,0), AUC — 433 ± 286 нг·ч/мл.

Распределение.

Объём распределения силодозина составляет 0,81 л/кг. Силодозин на 96,6 % связывается с белками плазмы крови. Он не распределяется в клетках крови.

Связывание с белками силодозина глюкуронида составляет 91 %.

Биотрансформация.

Метаболизм силодозина осуществляется за счёт процессов глюкуронидации (UGT2B7), алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, а также окисления, в основном CYP3A4. Основной метаболит в плазме крови — конъюгированный глюкуронид силодозина (KMD-3213G), активность которого подтверждена in vitro — характеризуется более длительным периодом полувыведения (приблизительно 24 часа), его концентрация в плазме крови приблизительно в 4 раза превышает концентрацию самого силодозина. Данные in vitro указывают на то, что силодозин не оказывает ингибирующего или потенцирующего действия на изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение.

После перорального приёма силодозина в течение 7 дней приблизительно 33,5 % выводится с мочой и 54,9 % — с калом. Общий клиренс силодозина составляет приблизительно 0,28 л/ч/кг. Силодозин выводится преимущественно в виде метаболитов, и лишь крайне незначительный процент препарата выводится в неизменённом виде с мочой. Терминальный период полувыведения неизменённого препарата и его глюкуронидов составляет приблизительно 11 и 18 часов соответственно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Характеристики влияния силодозина и его основных метаболитов не зависят от возраста пациента. Общий клиренс силодозина остаётся неизменным и при приёме препарата пациентами в возрасте старше 75 лет.

Дети.

Влияние при применении силодозина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

Нарушения функции печени.

Фармакокинетические характеристики силодозина одинаковы как у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка по шкале Child-Pugh 7–9 баллов), так и у здоровых добровольцев. Результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью, поскольку у пациентов были нормальные биохимические показатели, указывающие на нормальную метаболическую функцию, и они были классифицированы как пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести из-за наличия асцита и печеночной энцефалопатии. Фармакокинетика силодозина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась.

Нарушения функции почек.

Исследование результатов применения однократной дозы показало, что значения Сmax и AUC силодозина (свободного) при приёме у пациентов с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести повышаются в 1,6 и 1,7 раза соответственно по сравнению с показателями у пациентов с нормально функционирующими почками. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек наблюдалось повышение показателей Сmax в 2,2 раза и AUC — в 3,7 раза. Значения фармакокинетических характеристик основных метаболитов препарата — силодозина глюкуронида и KMD3293 — также повышались.

Концентрация силодозина в плазме крови после 4 недель приёма у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести такая же, как и у пациентов с нормально функционирующими почками, а у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести концентрация препарата возрастает вдвое.

Обзор всех данных о безопасности препарата свидетельствует о том, что терапия силодозином при нарушении функции почек умеренной степени тяжести не ассоциируется с увеличением риска головокружений или ортостатической гипотензии по сравнению с терапией у пациентов с нормально функционирующими почками. Следовательно, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести не требуется. В связи с ограниченностью данных о результатах приёма препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести начальная рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Применение силодозина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не рекомендуется.

Клинические характеристики.

Показания. Симптоматическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к силодозину или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Силодозин активно метаболизируется, особенно с участием CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты и транспортеры, могут влиять на концентрации силодозина и его активных метаболитов в плазме крови.

α-блокаторы.

Надлежащая информация о безопасности применения силодозина при одновременной терапии с антагонистами α-адренорецепторов отсутствует. В связи с этим одновременное применение с другими антагонистами α-адренорецепторов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы изоферментов системы CYP3A4.

По результатам исследования лекарственных взаимодействий установлено, что при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами изоферментов системы CYP3A4 (кетоконазол, 400 мг) максимальная концентрация силодозина в плазме крови повышается в 3,7 раза, а воздействие силодозина (значение AUC) увеличивается в 3,1 раза. Одновременное применение с сильнодействующими ингибиторами изоферментов системы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол или ритонавир) не рекомендуется.

При одновременном применении силодозина с умеренными ингибиторами изоферментов системы CYP3A4, например дилтиаземом, наблюдалось увеличение значения AUC приблизительно на 30 %, однако значения Сmax и периода полувыведения оставались без изменений. Данное изменение не имеет клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5).

При одновременном применении силденафила в дозе 100 мг или тадалафила в дозе 20 мг наблюдалось минимальное фармакодинамическое взаимодействие, которое не вызывало клинически значимого существенного снижения систолического или диастолического артериального давления согласно результатам ортостатической пробы (в вертикальном положении по сравнению с горизонтальным положением). У пациентов в возрасте старше 65 лет среднее снижение в разные моменты времени составляло от 5 до 15 мм рт. ст. (систолическое) и от 0 до 10 мм рт. ст. (диастолическое). При одновременном применении препаратов положительные ортостатические пробы встречались не намного чаще; однако случаев симптоматической ортостатической гипотензии или головокружения не было. Следует обеспечить мониторинг пациентов, принимающих препарат Урорек одновременно с ингибиторами ФДЭ-5, с целью предотвращения возможных нежелательных реакций.

Антигипертензивные препараты.

В рамках клинического исследования многие пациенты получали одновременную терапию антигипертензивными препаратами (преимущественно вещества, влияющие на систему ренин-ангиотензин, бета-блокаторы, антагонисты кальция и диуретики) без повышения вероятности возникновения ортостатической гипотензии. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном начале приема антигипертензивных препаратов; необходимо обеспечить мониторинг пациентов для выявления возможных побочных явлений.

Дигоксин.

При одновременном приеме с силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки уровень концентрации дигоксина — субстрата Р-гликопротеина — в состоянии равновесия изменился незначительно. Корректировка дозы не требуется.

Особенности применения.

Интраперационный синдром вялой радужной оболочки.

Интраперационный синдром вялой радужной оболочки (вариант синдрома слабой реакции зрачка) наблюдался во время хирургической операции, связанной с катарактой, у некоторых пациентов, которые принимают α1-блокаторы или принимали их ранее. Такое осложнение может повысить риск процедурных осложнений во время операции.

Пациентам не рекомендуется начинать лечение препаратом Урорек перед плановой операцией, связанной с катарактой. Рекомендуется прекращение терапии с применением α1-блокаторов за 1–2 недели до хирургической операции по удалению катаракты, однако продолжительность прекращения терапии до хирургической операции, связанной с катарактой, и преимущества от этого еще не установлены.

В период подготовки к операции, связанной с катарактой, хирурги и офтальмологи должны выяснить, принимает ли пациент или принимал ранее препарат Урорек, чтобы принять надлежащие меры для предотвращения интраоперационного синдрома вялой радужной оболочки во время операции.

Ортостатические явления.

Ортостатические явления при лечении препаратом Урорек возникают очень редко. Однако у некоторых пациентов возможно снижение артериального давления, что в отдельных случаях может привести к потере сознания. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, при ортостатическом головокружении) пациента следует посадить или уложить до исчезновения симптомов. Пациентам, страдающим ортостатической гипотензией, терапия препаратом Урорек не рекомендуется.

Нарушение функции почек.

Применение препарата Урорек для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СККР <30 мл/мин) не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

Применение препарата Урорек для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется, поскольку отсутствует необходимая информация.

Карцинома простаты.

Поскольку симптомы ДГПЖ и карциномы простаты схожи, а оба этих заболевания могут протекать одновременно, перед назначением пациенту лечения препаратом Урорек при ДГПЖ необходимо исключить наличие карциномы простаты. Следует провести ректальное пальцевое исследование. Также при необходимости следует определять простат-специфический антиген (ПСА) до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Репродуктивная функция.

Лечение препаратом Урорек приводит к нарушению семяизвержения во время оргазма и может временно влиять на репродуктивную функцию мужчины. Случаи ретроградной эякуляции (оргазм с уменьшенным или отсутствующим семяизвержением) были зарегистрированы у пациентов, принимавших силодозин. Этот эффект исчезает после прекращения применения препарата Урорек.

Перед началом терапии пациент должен быть информирован о возможности возникновения ретроградной эякуляции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Силодозин предназначен только для терапии пациентов мужского пола.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований для определения влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другой техникой не проводилось. Пациентов следует предупреждать о возможном возникновении явлений, обусловленных ортостатической гипотензией (таких как головокружение), а также предостерегать от управления автомобилем или другой техникой до тех пор, пока они не узнают, как именно препарат Урорек влияет на их состояние.

Способ применения и дозы

Взрослым. Применять внутрь. Рекомендуемая доза составляет 8 мг 1 раз в сутки. Для отдельных групп пациентов рекомендуется 1 капсула препарата Урорек 4 мг 1 раз в сутки (см. ниже).

Препарат следует принимать вместе с пищей, желательно в одно и то же время суток. Капсулу не нужно разламывать, её следует глотать целиком, не разжёвывая, запивая стаканом воды.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Коррекция дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКК от ≥50 до <80 мл/мин) не требуется. При нарушении функции почек средней степени тяжести (СКК от ≥30 до <50 мл/мин) терапию следует начинать с дозы 4 мг силодозина 1 раз в сутки; затем, с учётом индивидуальной реакции организма, через 1 неделю лечения дозу можно повысить до 8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (СКК <30 мл/мин) не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

Коррекция дозы для пациентов с умеренным или нарушением функции печени средней степени тяжести не требуется. Поскольку отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени, назначение лекарственного средства этой категории пациентов не рекомендуется.

Дети. Не применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Силодозин изучался в дозах до 48 мг/сут у здоровых добровольцев мужского пола. Ограниченной по дозе побочной реакцией была ортостатическая гипотензия.

Если приём препарата произошёл недавно, рекомендуется вызвать у пациента рвоту или провести промывание желудка. При развитии гипотонии на фоне передозировки препарата Урорек необходимо обеспечить поддержку сердечно-сосудистой системы. Проведение диализа нецелесообразно, поскольку силодозин в организме почти полностью связывается с белками крови (96,6 %).

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось во время терапии силодозином в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и при длительном применении, были нарушения эякуляции, например, ретроградная эякуляция и анеякуляция (уменьшение или отсутствие эякуляции), с частотой 23 %. Это может временно повлиять на репродуктивную способность мужчины. Однако она восстанавливается через несколько дней после прекращения лечения.

В таблице ниже указаны побочные реакции, о которых сообщалось во всех клинических исследованиях и в период после регистрации препарата, в соответствии с классом систем органов по MedDRA и частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота не установлена (в случаях, когда частоту реакции невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести явления.

1 – данные о побочных реакциях, полученные из спонтанных сообщений в период после регистрации применения в мире (частота рассчитана с учетом случаев, о которых сообщалось на этапах I–IV клинических исследований и в неинтервенционных исследованиях).

Ортостатическая гипотензия: частота заболеваний ортостатической гипотензией в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составляла 1,2 % при лечении силодозином и 1,0 % при лечении плацебо. Ортостатическая гипотензия может вызывать обмороки (см. раздел «Особенности применения»).

Интраперационный синдром вялой радужки (вариант синдрома слабой реакции зрачка) наблюдался во время хирургической операции по поводу катаракты (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 4 мг: по 10 капсул в блистере; по 1, или по 3, или по 5, или по 9 блистеров в картонной пачке.

Для дозировки 8 мг: по 10 капсул в блистере; по 1, или по 3, или по 5, или по 9 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Рекордати Индустрия Кимика е Фармацевтика С.п.А./

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа М. Чивитали 1, 20148, Милан, Италия/

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.

Заявитель.

Рекордати Айленд Лтд/

Recordati Ireland Ltd.

Местонахождение заявителя.

Рехинз Ист, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия/

Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.