ЦИБОР

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦИБОР (ZIBOR)

Состав:

действующее вещество: бемипарин натрия;

1 мл раствора для инъекций содержит бемипарина натрия 25000 МЕ антифактора-Xa (активность указана в международных единицах активности антифактора-Xa в соответствии с 1-м международным стандартом низкомолекулярного гепарина);

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,2 мл содержит бемипарина натрия 5000 МЕ антифактора-Xa;

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,3 мл содержит бемипарина натрия 7500 МЕ антифактора-Xa;

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,4 мл содержит бемипарина натрия 10000 МЕ антифактора-Xa;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета, без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Гепариновая группа.

Код АТХ В01А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бемипарин натрия — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации гепарина натрия, выделенного из слизистой оболочки кишечника свиней. Средняя молекулярная масса (ММ) бемипарина составляет около 3600 дальтон. Доля молекулярных цепей с ММ менее 2000 дальтон составляет менее 35 %. Доля молекулярных цепей с ММ от 2000 до 6000 дальтон составляет от 50 до 75 %. Доля молекулярных цепей с ММ более 6000 дальтон составляет менее 15 %. Анти-Xa факторная активность бемипарина составляет от 80 до 120 анти-Xa МЕ на 1 мг сухого вещества, а анти-IIa факторная активность — от 5 до 20 анти-IIa МЕ на 1 мг сухого вещества. Соотношение анти-Xa/анти-IIa факторной активности составляет приблизительно 8:1. В экспериментах на животных подтверждена антикоагулянтная активность и умеренный геморрагический эффект бемипарина. Применение бемипарина у человека подтверждает его антикоагулянтную активность и при соблюдении рекомендованной дозировки незначительно удлиняет время свёртывания крови.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства бемипарина изучались путём измерения анти-Xa факторной активности в плазме крови с использованием амидолитического метода и 1-го международного стандарта ВОЗ для низкомолекулярного гепарина (Национальный институт биологических стандартов и контроля, NIBSC).

Процессы всасывания и выведения соответствуют линейной кинетике первого порядка.

Всасывание. Натриевая соль бемипарина быстро всасывается после подкожной инъекции с биодоступностью, оцениваемой в 96 %. Максимальная анти-Xa факторная активность при профилактических дозах препарата, равных 2500 МЕ и 3500 МЕ, достигается через 2–3 часа после подкожной инъекции бемипарина с максимальным пиком активности около 0,34±(0,08) и 0,45±(0,07) МЕ анти-Xa/мл соответственно. Анти-IIa факторная активность при назначении указанных доз не выявляется. Максимальная анти-Xa факторная активность при введении доз 5000 МЕ, 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ достигается через 3–4 часа после подкожной инъекции бемипарина с пиком активности около 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) и 2,03±(0,25) МЕ антифактора-Xa/мл соответственно. Анти-IIa факторная активность около 0,01 МЕ/мл была выявлена при введении доз 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ.

Выведение. Период полувыведения бемипарина при введении в дозах от 2500 МЕ до 12500 МЕ составляет 5–6 часов. Таким образом, бемипарин следует назначать один раз в сутки. На сегодняшний день отсутствуют данные о способности бемипарина связываться с белками плазмы, его метаболизме и выведении у человека.

Пациенты пожилого возраста.

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведённого с участием молодых здоровых добровольцев и пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с нормальной функцией почек, не выявили существенных различий в кинетическом профиле бемипарина.

Нарушения функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведённого с участием молодых добровольцев, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести (клиренс креатинина < 80 мл/мин), демонстрируют взаимосвязь между введением нескольких профилактических доз (3500 МЕ/24 ч) и однократной терапевтической дозой (115 МЕ/кг) бемипарина и клиренсом креатинина, а также большинством фармакокинетических параметров анти-Xa факторной активности. Кроме того, установлено, что действие бемипарина (по оценке площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) анти-Xa факторной активности) значительно выше в группе добровольцев с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), по сравнению с другими группами добровольцев.

С другой стороны, фармакокинетическое моделирование проводилось с целью оценки профиля бемипарина после введения десяти последовательных суточных доз. Средняя максимальная анти-Xa факторная активность (Amax), воспроизведённая после введения десяти профилактических доз (3500 МЕ/24 ч), во всех группах составляла от 0,35 до 0,60 МЕ анти-Xa/мл; однако в группе добровольцев с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у одного пациента после введения десятой дозы значение Amax составило 0,81 МЕ анти-Xa/мл. При моделировании снижения дозы до 2500 МЕ/24 ч модель прогнозировала значения Amax ниже 0,60 МЕ анти-Xa/мл (среднее значение Amax = 0,42 МЕ анти-Xa/мл) для всех добровольцев с тяжёлыми нарушениями функции почек. Кроме того, прогнозируемое среднее значение Amax после введения десяти терапевтических доз (115 МЕ/кг/24 ч) составляло от 0,89 до 1,22 МЕ анти-Xa/мл во всех группах; у добровольца из группы с тяжёлыми нарушениями функции почек после последнего введения значение Amax составило 2,09 МЕ анти-Xa/мл. При моделировании коррекции дозы до 75 % от терапевтической дозы (86,25 МЕ/кг/24 ч) прогнозируемое значение Amax составило 1,60 МЕ анти-Xa/мл для указанного добровольца, а среднее значение Amax (0,91 МЕ анти-Xa/мл) для группы с тяжёлыми нарушениями функции почек оставалось в диапазоне, наблюдаемом в других группах без коррекции дозы.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и токсичности в отношении репродуктивных органов, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.

Исследования острой токсичности и токсичности повторных доз на животных после введения бемипарина выявили изменения, представляющие собой в основном обратимые дозозависимые геморрагические поражения в месте введения препарата. Они были признаны результатом чрезмерно высокой фармакологической активности.

В исследованиях репродуктивной токсичности бемипарина, проведённых на беременных крысах и кроликах с 6-го по 18-й день беременности, летальных случаев не отмечалось. Основными зарегистрированными клиническими признаками репродуктивной токсичности были подкожные гематомы, которые также могут быть отнесены к фармакологическим эффектам исследуемого препарата. У плодов не было выявлено никаких эмбриотоксических эффектов, связанных с препаратом, включая наружные нарушения строения, повреждения скелета или внутренних органов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение установленного тромбоза глубоких вен, сопровождающегося или не сопровождающегося эмболией лёгочной артерии, в тяжёлой фазе.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к бемипарину или к любому из вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или веществам свиного происхождения.
• Наличие в анамнезе подтверждённой иммунологически обусловленной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) или подозрение на неё.
• Активные кровотечения или повышенный риск кровотечения, обусловленный нарушением свёртываемости крови.
• Тяжёлые нарушения функции печени и поджелудочной железы.
• Повреждения или хирургические вмешательства в области центральной нервной системы, органов зрения или органов слуха в течение последних 2 месяцев.
• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС), сопровождающий гепарининдуцированную тромбоцитопению.
• Острый бактериальный эндокардит и подострый бактериальный эндокардит.
• Любые органические поражения с высоким риском кровотечения (например, активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия).
• Пациентам, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, регионарная анестезия и плановое хирургическое вмешательство противопоказаны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Лекарственные взаимодействия бемипарина не изучались, и информация в этом разделе основана на данных, полученных для других низкомолекулярных гепаринов.

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина со следующими препаратами:

антагонисты витамина K, за исключением острой фазы при лечении пациентов с венозной тромбоэмболической болезнью.

Другие антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты и НПВС, тиклопидин, клопидогрель и другие ингибиторы тромбоцитов, системные глюкокортикостероиды и декстран.

Все перечисленные выше препараты усиливают фармакологический эффект бемипарина вследствие суммирования их действия с действием бемипарина в отношении коагуляции и/или функции тромбоцитов и, таким образом, увеличивают риск кровотечения.

В случае невозможности избежать такого одновременного применения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Сопутствующее назначение лекарственных средств, повышающих концентрацию калия в сыворотке крови, следует проводить под особенно пристальным медицинским контролем.

В отношении бемипарина нельзя исключить взаимодействие гепарина с нитроглицерином, вводимым внутривенно (это может привести к снижению эффективности).

Особые меры безопасности.

Упаковка содержит одноразовую дозу препарата. После применения неиспользованное содержимое шприца необходимо утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Не использовать препарат, если защитная пленка упаковки вскрыта или повреждена. Использовать только прозрый бесцветный или желтоватый раствор, не содержащий частиц.

Не вводить путём внутримышечной инъекции. В связи с риском развития гематомы следует избегать внутримышечных инъекций других препаратов в период лечения бемипарином.

Кинетика бемипарина может быть нарушена у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рекомендуется регулярный мониторинг состояния таких пациентов. Перед началом лечения необходимо провести тщательную оценку индивидуального риска развития кровотечения и тромбоза у этих пациентов. При лёгкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозы не считается необходимой, хотя следует проявлять осторожность (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, тромбоцитопенией, камнями в почках или мочекаменной болезнью, сосудистыми нарушениями радужной оболочки или сетчатки глаза, а также при любых других органических поражениях, связанных с повышенным риском развития кровотечения, а также при проведении спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Бемипарин, как и другие препараты группы низкомолекулярного гепарина, может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью на фоне существующего метаболического ацидоза, повышенного уровня калия в плазме крови или у пациентов, принимающих калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии возрастает пропорционально длительности терапии, однако такая гиперкалиемия, как правило, обратима. У пациентов из группы риска необходимо определять уровень электролитов плазмы крови перед назначением бемипарина и регулярно контролировать его в ходе лечения, особенно если длительность терапии превышает 7 суток.

Иногда в начале лечения гепарином наблюдается лёгкая преходящая тромбоцитопения (I типа) (количество тромбоцитов 100000/мм³–150000/мм³), связанная с временной активацией тромбоцитов. Как правило, это состояние не вызывает осложнений, поэтому терапию можно продолжать.

Редко наблюдается развитие тяжёлой, обусловленной антителами тромбоцитопении (II типа) с количеством тромбоцитов значительно ниже 100000/мм³. Такая реакция обычно возникает между 5-м и 21-м днями терапии. У пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может развиться быстрее. Поэтому рекомендуется проводить подсчёт количества тромбоцитов перед началом лечения бемипарином в первый день терапии, далее — регулярно с интервалом 3–4 дня и после окончания лечения препаратом. На практике, если при наличии бемипарина, других НМГ и/или гепаринов наблюдается значительное снижение количества тромбоцитов (30–50%), сочетающееся с положительными или неизвестными результатами in vitro-тестов на наличие антитромбоцитарных антител, терапию бемипарином необходимо немедленно прекратить и назначить альтернативное лечение.

Как и при назначении других гепаринов, при применении бемипарина наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предшествующим покраснением или болезненными эритематозными пятнами. В таких случаях терапию необходимо немедленно отменить.

Профилактическое применение гепарина в сочетании с эпидуральной или спинальной анестезией или люмбальной пункцией очень редко может привести к развитию эпидуральной или спинальной гематомы, вследствие чего может развиться длительный или постоянный паралич. Риск развития гематомы возрастает при использовании эпидурального или спинального катетера для анестезии, при сопутствующем применении препаратов, влияющих на свёртывание крови, например, нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов или антикоагулянтов, а также при травматичной или многократной пункции.

При принятии решения о временном интервале между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением или удалением эпидурального или спинального катетера необходимо учитывать характеристики препарата и состояние пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарина можно вводить не ранее чем через 4 часа. Введение следующей дозы бемипарина также должно быть отсрочено до завершения хирургической процедуры. В случае, если пациент получает терапевтические дозы бемипарина натрия (115 МЕ/кг один раз в сутки), потребуется увеличение времени ожидания (24 часа).

При принятии решения о назначении терапии антикоагулянтами в контексте проведения эпидуральной или спинальной анестезии необходимо быть исключительно осторожным и проводить частый контроль состояния пациента с целью выявления симптомов неврологических нарушений, в частности боли в спине, нарушений чувствительности и двигательной функции (онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункции кишечника и мочевого пузыря. Медицинский персонал должен уметь распознавать такие симптомы. Пациенты должны немедленно сообщать медсестрам или врачам о появлении указанных симптомов. При подозрении на наличие эпидуральной или спинальной гематомы необходимо немедленное установление диагноза и проведение терапевтических мероприятий, вплоть до спинальной декомпрессии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Исследования на животных не выявили у бемипарина признаков тератогенности. Клинические данные о применении бемипарина у беременных ограничены, поэтому препарат назначают беременным с осторожностью. На данный момент отсутствует информация о способности бемипарина проникать через плацентарный барьер.

Период кормления грудью.

На данный момент недостаточно информации о том, проникает ли бемипарин в грудное молоко, поэтому в случае необходимости назначения Цибора женщинам, кормящим грудью, следует избегать грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цибор не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство следует использовать немедленно после его вскрытия.

Взрослые.

Лечение тромбоза глубоких вен. Применяют подкожное введение Цибора в дозе 115 МЕ антифактора-Xa на кг массы тела 1 раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 7±2 суток. Суточная доза обычно соответствует следующим дозировкам и объемам заполненных шприцев (в зависимости от массы тела): <50 кг – 0,2 мл (5000 МЕ анти-Xa фактора); 50–70 кг – 0,3 мл (7500 МЕ антифактора-Xa); 70 кг – 0,4 мл (10000 МЕ антифактора-Xa). Для пациентов с массой тела более 100 кг дозу следует определять из расчета 115 МЕ антифактора-Xa на кг массы тела в сутки, учитывая концентрацию антифактора-Xa 25000 МЕ/мл. При отсутствии противопоказаний к применению пероральных антикоагулянтов их назначение следует начинать через 3–5 суток после начала применения Цибора, причем дозировку следует подбирать таким образом, чтобы Международное Нормализованное Отношение (МНО) было в 2–3 раза выше контрольной величины. Применение бемипарина можно прекратить при достижении установленного МНО.

Терапию пероральными антикоагулянтами следует продолжать в течение как минимум 3 месяцев.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозировки не требуется при условии, что функция почек не нарушена (см. разделы «Способ применения и дозы (Нарушение функции почек)», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

(См. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозировки не требуется. Однако рекомендуется тщательный мониторинг.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) может влиять на фармакокинетику бемипарина. После тщательной оценки индивидуального риска развития кровотечения и тромбоза у этих пациентов (особенно при наличии легочной эмболии) может возникнуть необходимость в коррекции дозы. В последнем случае, на основании фармакокинетических данных, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью для лечения установленного тромбоза глубоких вен в острый период может быть рекомендовано до 75% дозы (примерно 85 МЕ анти-Ха/кг один раз в сутки). Рекомендуется тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность измерения пиковых уровней анти-Ха примерно через 4 часа после введения.

Пациенты с нарушением функции печени.

Недостаточное количество данных не позволяет дать рекомендации по коррекции дозировки бемипарина для данной категории пациентов.

Способ применения. Техника подкожной инъекции.

Предварительно заполненные шприцы готовы к непосредственному применению и не требуют стерилизации перед инъекцией. При подкожном введении Цибора инъекцию следует вводить в подкожно-жировой слой переднебоковой области живота или заднебоковой области поясницы, чередуя правую и левую стороны. Игла вводится на всю глубину перпендикулярно, а не под углом, в складку кожи, образованную большим и указательным пальцами. Складку кожи не разглаживают, её следует удерживать до окончания инъекции. Место инъекции растирать нельзя.

Перед введением не следует нажимать на поршень для удаления пузырьков воздуха, чтобы избежать потери лекарственного средства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Цибора у детей не изучены, поэтому его не следует назначать детям.

Передозировка.

Основным проявлением передозировки является кровотечение. При возникновении кровотечения решение о прекращении терапии бемипарином следует принимать в зависимости от тяжести геморрагии и риска тромбоза. Незначительные кровотечения редко требуют специального лечения. Значительные кровотечения могут потребовать применения сульфата протамина. Нейтрализация бемипарина сульфатом протамина изучалась в системах in vitro и in vivo с целью наблюдения за снижением анти-Ха-активности и влиянием на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Сульфат протамина приводит к частичному снижению активности анти-Ха фактора бемипарина в течение 2 часов после внутривенного применения в дозе 1,4 мг сульфата протамина на 100 МЕ анти-Xa фактора.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как гематома и/или экхимоз в месте инъекции, которые наблюдались примерно у 15 % пациентов, получавших Цибор. Длительное применение гепарина может привести к развитию остеопороза.

Побочные реакции классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); иногда (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Частота побочных реакций при применении бемипарина соответствует частоте побочных реакций, наблюдаемых при применении других препаратов группы низкомолекулярного гепарина, и приведена в таблице ниже:

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях: очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза/риск лекарственного средства.

Срок годности.

2 года. После первого вскрытия препарат Цибор следует немедленно использовать. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку исследования на совместимость не проводились.

Упаковка.

Блистер, покрытый защитной пленкой, содержащий 2 предварительно заполненных шприца; по 0,2 мл или 0,3 мл, или 0,4 мл раствора для инъекций в каждом; по 1 или 5, или 50 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Рови Фарма Индастриал Сервисез, С. А.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

С/Хулиан Камарильо, 35, Мадрид, 28037 Мадрид, Испания.

Заявитель.

ПРОФАРМА ИНТЕРНЕШНЛ ТРЕЙДИНГ ЛИМИТЕД.

Место нахождения заявителя.

пов. 1, LM Комплекс, ул. Брювери, Зона 3, Централ Бизнес Дистрикт, Биркиркара, CBD3040, Мальта.