ТЕОТАРД

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТЕОТАРД (TEOTARD)

Состав:

действующее вещество: теофиллин

1 таблетка пролонгированного действия содержит теофиллина 300 мг;

вспомогательные вещества: дисперсия метакрилатного сополимера, дисперсия полакрилата, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки правильной формы, диаметром 10 мм с фаской и насечкой с одной стороны, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие препараты для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Ксантины. Код АТХ R03DA04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия теофиллина включает:

• ингибирование фермента фосфодиэстеразы, что приводит к повышению уровней цАМФ;
• антагонизм по отношению к аденозиновым рецепторам;
• ингибирование внутриклеточного высвобождения кальция;
• стимуляцию высвобождения катехоламинов;
• противовоспалительное действие, достигаемое путем подавления активности Т-лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов.

Теофиллин оказывает два различных действия на дыхательные пути у пациентов с обратимыми обструктивными заболеваниями: расслабление гладкой мускулатуры (бронходилатация) и подавление реакции дыхательных путей на раздражители (небронходилатирующий противовоспалительный профилактический эффект).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика теофиллина варьирует в достаточно широких пределах под влиянием различных факторов, таких как пол, возраст, масса тела пациента. Кроме того, некоторые сопутствующие заболевания или отклонения от нормальных физиологических процессов организма, а также одновременное применение с другими лекарственными средствами могут значительно изменить фармакокинетические характеристики теофиллина.

Резорбция. Теофиллин быстро и полностью резорбируется после перорального применения в виде растворов или твердых лекарственных форм. После однократного применения дозы 5 мг/кг у взрослых средняя максимальная концентрация в сыворотке крови составляет приблизительно 10 мкг/мл (в пределах 5–12 мкг/мл) и достигается через 5 часов после приема. Применение теофиллина в твердых лекарственных формах во время еды или одновременно с антацидами не вызывает клинически значимых изменений в его резорбции.

Распределение. Связывается с белками плазмы (в основном с альбуминами) приблизительно на 60 %. Не связанный теофиллин распределяется в жидкостях организма, слабо распределяется в жировых тканях. Приблизительный объём распределения составляет 0,45 л/кг (в пределах 0,3–0,7 л/кг).

Теофиллин свободно проникает через плаценту, в грудное молоко и цереброспинальную жидкость. Его концентрация в слюне приблизительно равна концентрации не связанного с белками сыворотки крови теофиллина. Увеличение объёма распределения теофиллина обусловлено, главным образом, снижением его связывания с белками сыворотки и наблюдается у недоношенных детей, пациентов с циррозом печени, некорригированной ацидемией, у взрослых пациентов и у беременных в III триместре беременности. В отдельных случаях могут проявляться признаки интоксикации при общей (связанной + не связанной) концентрации теофиллина в сыворотке в терапевтических пределах (10–20 мкг/мл), обусловленные повышенной концентрацией фармакологически активного теофиллина, не связанного с белками сыворотки.

Аналогично, у пациентов со сниженным уровнем связывания теофиллина с белками может наблюдаться субтерапевтическая общая концентрация препарата, тогда как концентрация фармакологически активного не связанного теофиллина находится в терапевтических пределах. Измерение только общей концентрации теофиллина в сыворотке может привести к неуместному и потенциально опасному увеличению дозы. Концентрация не связанного с белками сыворотки теофиллина должна находиться в пределах 5–12 мкг/мл.

Метаболизм. При пероральном применении теофиллин не имеет значимого эффекта «первого прохождения» через печень. У взрослых и детей в возрасте от одного года приблизительно 90 % от дозы метаболизируется в печени. Биотрансформируется путем деметилирования до
1-метилксантина и 3-метилксантина и гидроксилирования до 1,3-диметилмочевой кислоты.

1-метилксантин гидроксилируется ксантиноксидазой до 1-метилмочевой кислоты. Приблизительно 6 % от дозы теофиллина N-деметилируется до кофеина. Деметилирование теофиллина до
3-метилксантина катализируется цитохромом P450 2E1, а P450 3А3 катализирует гидроксилирование до 1,3-диметилмочевой кислоты. Деметилирование до 1-метилксантина, вероятно, катализируется либо цитохромом P450 1A2, либо схожим цитохромом.

У новорождённых путь N-деметилирования отсутствует, а путь гидроксилирования осуществляется в недостаточной степени. Активность этих двух метаболических путей медленно возрастает, достигая максимальных уровней после достижения одногодовалого возраста.

Кофеин и 3-метилксантин являются активными метаболитами теофиллина. Метилксантин имеет приблизительно 1/10 фармакологической активности теофиллина, и его концентрации в сыворотке крови у взрослых с нормальной функцией почек составляют < 1 мкг/мл. У пациентов с заболеваниями почек
3-метилксантин может кумулироваться до концентраций, приблизительно равных концентрациям неметаболизованного теофиллина. Концентрации кофеина всегда незначительны, независимо от функции почек. У новорождённых кофеин может кумулироваться до концентраций, приблизительно равных концентрациям неметаболизованного теофиллина, и, таким образом, оказывать фармакологическое действие.

Выведение. У новорождённых приблизительно 50 % введённой дозы теофиллина экскретируется в неизменённом виде с мочой. После первых трёх месяцев приблизительно 10 % введённой дозы теофиллина выводится в неизменённом виде с мочой. Остальная часть выводится с мочой главным образом в виде 1,3-диметилмочевой кислоты (35–40 %), 1-метилмочевой кислоты (20–25 %) и 3-метилксантина (15–20 %). Поскольку небольшая часть теофиллина выделяется в неизменённом виде, а его активные метаболиты (кофеин, 3-метилксантин) не накапливаются до клинически значимых уровней при наличии заболеваний почек, необходимость в снижении дозы у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев отсутствует. Напротив, у новорождённых, учитывая большую долю неизменённого теофиллина и кофеина, выделяемых с мочой, необходимо осторожно снижать дозу и часто измерять его уровень в сыворотке крови, особенно у новорождённых с нарушением функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение и профилактика бронхиальной астмы, хронического бронхита и эмфиземы лёгких.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к теофиллину, другим производным ксантинов (кофеину, пентоксифиллину, теобромину) или к любой из вспомогательных веществ; эпилепсия; глаукома; порфирия; одновременное применение теофиллина и эфедрина у детей; острый период инфаркта миокарда, острые нарушения сердечного ритма (острая тахиаритмия), выраженная артериальная гипертензия, гипертиреоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, тяжелые нарушения функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

• Барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, аминоглутетимид, гидроксид магния, изопротеренол, литий, морацизин, рифампицин, ритонавир и сульфинпиразон вызывают увеличение клиренса теофиллина, поэтому может потребоваться применение более высоких доз.
• Уменьшение клиренса теофиллина и, соответственно, снижение дозы может быть необходимым при применении: аллопуринола, пробенецида, карбимазола, ранитидина, циметидина, фторхинолонов (офлоксацина, норфлоксацина; при применении ципрофлоксацина необходимо уменьшить дозу минимум на 60 %, еноксацина — на 30 %), макролидов (кларитромицина, эритромицина), антагонистов кальция (дилтиазема, верапамила), дисульфирама, флуконазола, интерферона, изониазида, метотрексата, мексилетина, низатидина, пропафенона, пропранолола, окспентифиллина, пентоксифиллина, фенилбутазона, фуросемида, имипенема, линкомицина, парацетамола, такрина, тиклопидина, вакцины против гриппа, тиабендазола, гидрохлорида вилоксазина и пероральных контрацептивов. Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать этой комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и тщательно контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.
• Одновременное применение теофиллина с бета-блокаторами может антагонизировать его бронходилатирующий эффект; с кетамином — может снизить порог судорожной готовности; с доксапрамом — может вызвать стимуляцию центральной нервной системы.
• Теофиллин может усиливать эффект диуретиков и резерпина.
• Теофиллин может снижать эффективность аденозина, карбоната лития и антагонистов бета-рецепторов.
• С особой осторожностью следует применять комбинации теофиллина с аденозином, бензодиазепинами, галотаном и ломустином. Наркоз галотаном может вызвать серьёзные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.
• Существуют противоречивые данные о потенцировании эффектов теофиллина при гриппозных состояниях.
• Следует избегать одновременного применения препарата Теотард и большого количества пищи и напитков, содержащих метилксантины (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола и аналогичные тонизирующие напитки), лекарственных препаратов, содержащих производные ксантинов (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), альфа- и бета-адренергические агонисты (селективные и неселективные) и глюкагон, учитывая возможность потенцирования эффектов теофиллина.
• Ксантины могут усиливать гипокалиемию, вызванную терапией бета-2-агонистами, стероидами, диуретиками и гипоксией. Это касается госпитализированных пациентов с тяжёлой астмой и требует необходимости контроля уровней калия в сыворотке крови.
• Плазменная концентрация теофиллина может снижаться при одновременном применении с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).

Особенности применения.

• Теотард следует с осторожностью назначать и только в случае острой необходимости при нестабильной стенокардии, заболеваниях сердца, при которых может наблюдаться тахиаритмия, при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушении функций почек и печени, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе и пациентам в возрасте от 60 лет.
• Применение теофиллина при выраженном атеросклерозе сосудов, сепсисе возможно с осторожностью под наблюдением врача при наличии показаний к применению теофиллина.
• Ограничения в отношении применения теофиллина при гастроэзофагеальном рефлюксе связаны с влиянием на гладкие мышцы кардиального отдела пищеводного сфинктера, что может ухудшить состояние при гастроэзофагеальном рефлюксе, усиливая рефлюкс.
• Курение табака и употребление алкоголя могут привести к повышению клиренса теофиллина и, соответственно, к снижению его терапевтического эффекта и необходимости применения более высоких доз.
• Во время лечения теофиллином необходимо внимательно наблюдать и снизить дозу при лечении пациентов с сердечной недостаточностью, хроническим алкоголизмом, нарушением функции печени (особенно цирроз), со сниженной концентрацией кислорода в крови (гипоксемия), с постоянно повышенной температурой тела, больных пневмонией или с вирусными инфекциями (особенно при заболевании гриппом) из-за возможного снижения клиренса теофиллина. Одновременно необходимо контролировать уровни теофиллина в плазме, превышающие норму.
• Необходимо проведение тщательного наблюдения при лечении теофиллином пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечной аритмией, тяжелой артериальной гипертензией, другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипертиреозом или острыми лихорадочными состояниями.
• У пациентов с судорожными состояниями в анамнезе следует избегать применения теофиллина и прибегать к альтернативному лечению.
• Повышенного внимания требует применение препарата у пациентов, страдающих бессонницей, а также у мужчин пожилого возраста с предшествующим увеличением предстательной железы в анамнезе, из-за риска задержки мочи.
• В случае необходимости применения аминофиллина (теофиллин-этилендиамин), пациентам, которые уже применяли Теотард, необходимо повторно мониторировать уровни теофиллина в плазме крови.
• Учитывая невозможность гарантировать биоэквивалентность между отдельными препаратами, содержащими теофиллин с пролонгированным высвобождением, переход от терапии препаратом Теотард таблетки с пролонгированным высвобождением к другому препарату группы ксантинов с пролонгированным высвобождением необходимо проводить с помощью повторного титрования дозы и после клинической оценки.
• Гипокалиемия, обусловленная терапией бета-агонистами, стероидами, диуретиками или гипоксией, может потенцироваться ксантинами. Это касается госпитализированных пациентов с тяжелой астмой и требует необходимости контролировать сывороточные уровни калия.
• Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: повышать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Теофиллин проникает через плацентарный барьер. Адекватные данные хорошо контролируемых исследований у беременных женщин отсутствуют. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в период беременности, поскольку его безопасность не доказана.

Применение препарата в период беременности возможно только при наличии строгих медицинских показаний, тщательном расчете дозы и при проведении контроля за состоянием матери и плода, поскольку теофиллин в конце беременности может угнетать сокращения матки.

Кормление грудью. Теофиллин проникает в грудное молоко и может вызвать повышенную раздражительность новорожденного. Его применение матерям, которые кормят грудью, допускается только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные реакции (например, головокружение) могут влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо информировать, чтобы они не садились за руль и не работали с опасными механическими устройствами, пока не убедятся в том, что нормально реагируют на лечение.

Способ применения и дозы.

Препарат принимать внутрь за 30–60 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку 300 мг можно разделить пополам, но нельзя измельчать, разжёвывать или растворять в воде. В некоторых случаях для уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка препарат следует принимать во время или сразу после приёма пищи.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела пациента и особенностей метаболизма.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет с массой тела более 45 кг.

Начальная суточная доза составляет 300 мг, разделённая на 2 приёма (с интервалом 12 часов). Через 3 дня, при отсутствии серьёзных побочных реакций, дозу можно увеличить до 600 мг в сутки, также разделённых на 2 приёма (по 1 таблетке 300 мг 2 раза в сутки).

Повышение дозы возможно только при хорошей переносимости.

Пациенты пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или нарушениями функции печени и почек.

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 8 мг/кг массы тела.

Максимальный терапевтический эффект начинает проявляться на 3–4-й день после начала лечения.

Дальнейшее повышение дозы рекомендуется проводить на основании определения концентрации теофиллина в сыворотке крови.

Дозировку подбирать индивидуально, однако обычно таблетки принимают 2 раза в сутки. У пациентов с наиболее тяжёлым клиническим течением симптомов целесообразно применение более высоких утренних или вечерних доз.

Для пациентов, у которых симптомы сохраняются в ночное или дневное время независимо от проводимой терапии, или у тех, кто ранее не получал теофиллин, терапию можно дополнить рекомендованной однократной утренней или вечерней суточной дозой теофиллина.

При назначении высоких доз в ходе лечения контролируют концентрацию теофиллина в плазме (терапевтическая концентрация находится в пределах 10–15 мкг/мл).

Общая доза не должна превышать 24 мг/кг массы тела у детей и 13 мг/кг у взрослых. Тем не менее, уровень теофиллина в плазме, определённый через 4–8 часов после приёма и не ранее чем через три дня после каждой смены дозы, даёт более точную оценку необходимости конкретной дозы из-за наличия значительных индивидуальных различий в скорости выведения у отдельных пациентов.

Следующая таблица может быть использована в качестве руководства по правильному дозированию.

Дети.

Препарат не применять для лечения детей в возрасте до 12 лет.

Передозировка.

Тяжёлая интоксикация может быть вызвана применением дозы свыше 3 г у взрослых (40 мг/кг у детей). Летальная доза может составлять не менее 4,5 г у взрослых (60 мг/кг у детей), однако, как правило, она выше.

Симптомы: тяжёлые симптомы могут развиться через 12 часов после передозировки лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.

Симптомы со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (часто тяжёлая), диарея, эпигастральная боль и гематемезис. При продолжении болей в животе возможно развитие панкреатита.

Неврологические симптомы: беспокойство, тремор, мышечная гипертония, усиленные рефлексы конечностей и судороги, бред. В очень тяжёлых случаях может развиться кома.

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия является обычной реакцией, возможны эктопические ритмы, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, резкое снижение артериального давления, артериальная гипотензия.

Симптомы нарушения метаболизма: гипокалиемия (вследствие перехода калия из плазмы в клетки), которая может быстро развиться и протекать в тяжёлой форме. Также могут наблюдаться гипергликемия, гипомагниемия, метаболический ацидоз и рабдомиолиз.

Лечение: активированный уголь или промывание желудка применимы при значительной передозировке в течение 1–2 часов после приёма. Многократные дозы активированного угля, вводимого перорально, могут способствовать выведению теофиллина. Срочно и многократно измеряется концентрация калия в плазме крови, корректируется гипокалиемия. При применении больших количеств калия может развиться гиперкалиемия в период восстановления. При низком уровне калия в плазме следует как можно скорее измерить концентрацию магния в плазме крови.

При лечении желудочковых аритмий следует избегать применения антиаритмических препаратов с противосудорожным действием, таких как лидокаин, из-за риска обострения судорог.

При тяжёлых отравлениях концентрация теофиллина в плазме измеряется регулярно до нормализации показателей. Для устранения рвоты следует применять противорвотные средства, такие как метоклопрамид или ондансетрон.

При тахикардии с адекватным сердечным выбросом — лучше не применять лечение. Бета-блокаторы можно назначать в крайних случаях, однако не следует их применять, если пациент страдает астмой. Изолированные судороги можно контролировать внутривенным введением диазепама. Необходимо исключить наличие гипокалиемии.

Побочные реакции.

Побочные реакции обычно наблюдаются при плазменных концентрациях теофиллина > 20 мкг/мл. В большинстве случаев они исчезают при применении более низких доз.

На основании многолетнего применения теофиллина описаны следующие побочные эффекты, представленные по системно-органным классам:

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперурикемия, гипокалиемия и/или гиперкальциемия, гипергликемия, метаболический ацидоз, рабдомиолиз.

Психические нарушения: возбуждение, бессонница, особенно у детей; тревожность, бред.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, спутанность сознания, судороги, раздражительность, головокружение, нарушения сна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, раздражение желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота, рвота, анорексия, случайная диарея, стимуляция секреции желудочной кислоты.

Со стороны сердца: сердцебиение, аритмия, тахикардия.

Со стороны сосудов: снижение артериального давления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: повышенный диурез, особенно у детей, задержка мочи у мужчин пожилого возраста.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит.

Общие расстройства: повышение температуры тела, ощущение жара, слабость.

Побочные реакции, которые наблюдались, в большинстве случаев зависят от дозы и могут быть избежаны с помощью точного расчета и индивидуализации дозирования.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке (в сухом, защищенном от света месте) при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток пролонгированного действия в блистере из пленки ПВХ и алюминиевой фольги. По 5 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

АО «Софарма».

АО «ВИТАМИНЫ».

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

АО «Софарма».

ул. Илиенско шоссе, 16, София, 1220, Болгария.

АО «ВИТАМИНЫ».

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Успенская, 31.