СТАТЕЗИ 10/10

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СТАТЕЗИ 10/10 (STATEZY 10/10)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: аторвастатин кальция, эквивалент аторвастатину 10 мг и эзетимиб 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кальция карбонат (Е 170), гидроксиметилпропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.

Код АТХ C10BA05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Статезі 10/10 — это комбинированный гиполипидемический препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами аторвастатина и эзетимиба, входящих в его состав.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) — фермента, который превращает ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов (в т.ч. холестерина). Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в составе липопротеиновых комплексов, которые делятся на липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). В клинических исследованиях доказано, что повышенные уровни в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и аполипопротеина В (АпоВ) (белковой частицы ЛПНП) способствуют прогрессированию атеросклероза и являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой летальности, в то время как повышенные уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина А (АпоА) (белковой частицы ЛПВП) ассоциируются со снижением этого риска. Аторвастатин угнетает ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает концентрацию в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ЛПОНП, ТГ и увеличивает концентрацию ХС ЛПВП и АпоА у пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией, гетерозиготной (семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией и изолированной гипертриглицеридемией. У пациентов с дисбеталипопротеидемией он также уменьшает концентрацию в плазме крови ХС ЛППП.

У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в организме. Индивидуальное дозирование аторвастатина основывается на терапевтическом ответе.

У мальчиков и девочек в постменархальный период (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки значительно снижал уровень ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и АпоВ в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения аторвастатина в дозе выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детском возрасте на снижение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлено.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. В клинических исследованиях аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых осложнений и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту сердечно-сосудистых осложнений, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или исходного уровня ХС ЛПНП.

Эзетимиб. Эзетимиб является селективным ингибитором абсорбции холестерина и фитостеролов (стероидов растений — ситостерола и кампестерола) в тонком кишечнике. При поступлении в тонкий кишечник он локализуется на границе щеточной каемки тонкого кишечника и замедляет всасывание холестерина и фитостеролов, что приводит к уменьшению их поступления из кишечника в печень. После применения эзетимиба в течение 2 недель абсорбция холестерина в кишечнике снижается на 54 % по сравнению с плацебо. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез холестерина в печени, он не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и E и не повышает продукцию кортикостероидных гормонов. У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб уменьшает уровень в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП.

В клинических исследованиях доказано, что эзетимиб и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказывают взаимодополняющее действие, и при их одновременном применении гиполипидемический эффект возрастает в несколько раз по сравнению с монотерапией статинами. Следовательно, Статезі 10/10 значительно повышает эффективность лечения дислипидемий по сравнению с монотерапией статинами.

Фармакокинетика.

Аторвастатин. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема, концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 часов. Скорость и степень всасывания аторвастатина уменьшаются при применении вместе с пищей примерно на 25 % и 9 % соответственно. При приеме вечером его концентрация в плазме крови была ниже, примерно на 30 % для С_max (максимальная концентрация в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время»), чем при утреннем приеме, однако пища и время приема существенно не влияют на степень гиполипидемического действия аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л, более 98 % связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении в эритроциты. Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р4503А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека в результате совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного фермента. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью в результате печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма, однако он не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, а период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2 % от дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.

Эзетимиб. После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгируется в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом с образованием эзетимиб-глюкуронида. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) определяется через 1–2 часа для эзетимиб-глюкуронида и через 4–12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме. Эзетимиб можно принимать как во время, так и между приемами пищи. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно. Эзетимиб метаболизируется преимущественно в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом с последующим выведением с желчью. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, обнаруживаемыми в плазме крови в соотношении приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего эзетимиба плазмы соответственно. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа, имеет место кишечно-печеночная рециркуляция. Приблизительно 78 % и 11 % от общей количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно.

Абсорбция, метаболизм и другие фармакокинетические показатели эзетимиба у подростков в возрасте от 10 лет и взрослых одинаковы, фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

Взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При исследовании здоровых гиперхолестеринемических (ХС ЛПНП 130 мг/дл) взрослых субъектов одновременный прием эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки не оказывал существенного влияния на биодоступность ловастатина, симвастатина, правастатина, аторвастатина, флувастатина и розувастатина, и наоборот, не было существенного влияния на биодоступность общего эзетимиба и эзетимиба при одновременном применении с ловастатином (20 мг 1 раз в сутки), правастатином (20 мг 1 раз в сутки), аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки), флувастатином (20 мг 1 раз в сутки) или розувастатином (10 мг 1 раз в сутки).

Клинические характеристики.

Показания.

Дислипидемии. Статези 10/10 назначать в составе комплексной терапии дислипидемий вместе с гипохолестериновой диетой и другими фармакологическими и нефармакологическими (например, аферезом ЛПНП) видами гиполипидемической терапии, особенно при недостаточной эффективности монотерапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, с целью снижения концентрации в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (АпоВ), холестерина липопротеидов промежуточной плотности (ХС ЛППП), триглицеридов (ТГ) и увеличения концентрации уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина А (АпоА) у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии, смешанными дислипидемиями, изолированной гипертриглицеридемией и дисбеталипопротеидемией.

Гомозиготная ситостеринемия. Статези 10/10 назначать в качестве вспомогательной терапии к диете для снижения повышенных уровней ситостерола и кампестерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеринемией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства. Заболевания печени в острой фазе, повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза, превышающее норму в три раза. Миопатия. Препарат противопоказан беременным и кормящим грудью женщинам. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции. Может быть назначен женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности мала, и пациентка информирована о потенциальных неблагоприятных последствиях для плода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Аторвастатин.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).

Мощные ингибиторы CYP3A4. Статези 10/10 метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Статези 10/10 с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирепентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу ниже).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, эфавиренцом, рифампицином, зверобоем) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор CYP3A4 и ингибитор транспортера ОАТР1В1 в печени) рекомендуется одновременное применение с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4, и может повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только препарата аторвастатин. Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг.

Комбинация ингибиторов протеазы. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Статези 10/10 с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только лекарственного средства Статези 10/10. Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Статези 10/10. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, и при применении требуется осторожность. При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза препарата аторвастатин превышает 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения препарата Статези 10/10 и циклоспорина.

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих с аторвастатином, суммированы в таблице.

*Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. При монотерапии фибратами в отдельных случаях может развиться миопатия. Риск развития миопатии, индуцированной аторвастатином, может увеличиться при одновременном применении с производными фиброевой кислоты. Данное взаимодействие может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение аторвастатина и гемфиброзила в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивает биодоступность аторвастатина на 24 %. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Статезі 10/10 с гемфиброзилом.

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при одновременном приеме других фибратов, Статезі 10/10 следует применять с осторожностью с другими фибратами. Рекомендуется назначать меньшую начальную дозу аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата.

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами.

Антациды. Одновременное применение с суспензией пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35 %, однако это не влияло на снижение уровня холестерина ЛПНП.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. При одновременном применении увеличивается риск развития миопатии. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов во время лечения препаратом Статезі 10/10.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами повышается риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или обоими одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 %. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтистерон и этинилэстрадиол, увеличивает AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20 %. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, которые применяют аторвастатин.

Варфарин. Статезі 10/10 не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью с колхицином.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременное применение избежать невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин. При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина выявлено увеличение AUC аторвастатина на 18 %.

Другие лекарственные средства.

В клинических исследованиях одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение во время эстрогенозаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Эзетимиб.

Антациды. При одновременном применении с антацидами снижается всасывание эзетимиба, но не влияет на биодоступность эзетимиба.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина снижает AUC эзетимиба примерно на 55 %. Холестирамин снижает липопротеины низкой плотности в результате добавления эзетимиба.

Фенофибрат. У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, повышается риск возникновения желчнокаменной болезни и холелитиаза.

При подозрении на холелитиаз у пациентов, получающих эзетимиб и фенофибрат, показано провести диагностику желчного пузыря, и лечение следует прекратить.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно).

Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что приводит к холелитиазу.

Циклоспорин. Следует соблюдать осторожность при начале приема эзетимиба и циклоспорина, необходимо контролировать уровень эзетимиба.

Антикоагулянты. При одновременном приеме эзетимиба с варфарином или другими антикоагулянтами кумаринового типа или с флуйндионом необходимо контролировать МНО (МНО — международное нормализованное отношение).

Особенности применения.

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может оказывать влияние на скелетно-мышечную систему, вызывая развитие миалгии, миозита и миопатии, а при прогрессировании — привести к рабдомиолизу. Рабдомиолиз — это опасное для жизни состояние, характеризующееся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз и более выше верхней границы нормы, миоглобинемией, миоглобинурией с развитием почечной недостаточности.

Редко поступали сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек является фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определёнными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Редко поступали сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц выявляет некротическую миопатию без выраженного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Необходимо учитывать возможность развития миопатии у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, а также если симптомы поражения мышц сохраняются после прекращения приёма препарата Статезі 10/10. Если эти симптомы появились на фоне лечения аторвастатином, необходимо определить уровень КФК в сыворотке крови. Если уровень КФК значительно повышен (в 5 раз и более по сравнению с верхней границей нормы), лечение препаратом следует прекратить. Решение о прекращении лечения следует принять, если указанные симптомы носят тяжёлый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК превышает верхнюю границу нормы менее чем в 5 раз. Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.

Если после отмены препарата симптомы и уровень КФК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии аторвастатином или другими статинами в минимальной дозе под тщательным контролем.

При выявлении клинически значимого повышения уровня КФК в 10 раз и более выше верхней границы нормы, а также при подозрении или подтверждении рабдомиолиза лечение аторвастатином необходимо прекратить.

Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброиной кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, включая саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и комбинацию фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препарата Статезі 10/10 и производных фиброиной кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и комбинации фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов на предмет любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в течение любого периода титрования дозы любого из препаратов в сторону увеличения. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приёме с вышеуказанными лекарственными средствами. В таких ситуациях рекомендуется периодическое определение КФК, однако нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжёлой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью.

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с лекарственными средствами: телитромицин, делавирдин, стирипентол, вориконазол, позаконазол. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброиной кислоты, эритромицином, ниацином также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства.

Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении аторвастатина и эзетимиба. Следует рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не вступающими во взаимодействие с аторвастатином. При необходимости одновременного применения этих препаратов с аторвастатином следует взвесить возможные положительные результаты и вредные последствия комбинированной терапии. При одновременном применении препаратов, которые увеличивают концентрацию аторвастатина в сыворотке крови, рекомендуется снизить начальную дозу последнего. При одновременном применении циклоспорина, кларитромицина и итраконазола следует снизить максимальную дозу аторвастатина и обеспечить соответствующее клиническое наблюдение.

Терапию препаратом Статезі 10/10 следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьёзным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, а также неконтролируемые судороги).

Влияние на печень. Перед началом лечения и периодически в течение терапии аторвастатином, а также при появлении любых признаков или симптомов повреждения печени необходимо оценивать функциональные печеночные пробы. При повышении активности уровня трансаминаз следует проводить лабораторное наблюдение концентрации ферментов в крови до нормализации показателей. В случае более чем трёхкратного превышения их активности по сравнению с нормой лечение следует прекратить.

Были сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата следует немедленно прекратить лечение. Если не установлено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Следует с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам, употребляющим алкоголь и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Статезі 10/10 противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Влияние на эндокринную систему. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Статины могут влиять на синтез холестерина и теоретически способны замедлить секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает резерв надпочечников. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли вообще на систему «половые железы – гипофиз – гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт. Применение аторвастатина в дозе 80 мг пациентам без ишемической болезни сердца, недавно перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагического инсульта. Повышенный риск повторного инсульта, в частности, отмечался у пациентов, у которых уже был геморрагический инсульт до начала терапии. Для таких пациентов следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином. Поскольку возраст старше (свыше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать лекарственное средство пожилым людям.

Печеночная недостаточность

Статезі 10/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, предрасположенных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и при применении особым популяциям пациентов, включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если уровень КК превышает ВГН менее чем в 5 раз, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение аторвастатина с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброиной кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапривиром или с комбинацией телапривир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя применять при системном применении фузидаевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидаевой кислотой. У пациентов, для которых системное применение фузидаевой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидаевой кислоты. У пациентов, которые получали фузидаевую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Лечение статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидаевой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидаевой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения лекарственного средства Статезі 10/10 и фузидаевой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения Статезі 10/10 пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения избежать нельзя, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Одновременное применение эзетимиба с другими лекарственными средствами

Фибраты. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациентов, получающих эзетимиб и фенофибрат, показано провести диагностику желчного пузыря и лечение необходимо прекратить.

Антикоагулянты. При одновременном приёме эзетимиба с варфарином, или с другими антикоагулянтами кумаринового типа, или с флуиндионом, необходимо контролировать МНО (МНО — международное нормализованное отношение).

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет

Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что применение статинов может приводить к повышению уровня глюкозы в плазме крови и способствовать развитию сахарного диабета у пациентов с высоким риском развития этого заболевания. Перед началом лечения статинами пациентов группы риска (с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индексом массы тела > 30 кг/м², повышенным уровнем триглицеридов, артериальной гипертензией) необходимо обследовать и для таких пациентов следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином.

Наполнители.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует его применять.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Статезі 10/10 не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Миастения

В отдельных случаях статины индуцируют de novo или усугубляют уже имеющуюся миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём лекарственного средства Статезі 10/10. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же самого или другого статина.

Применение в период беременности или лактации.

Применение аторвастатина в период беременности или лактации противопоказано.

На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надёжные средства контрацепции во время приёма препарата и их следует предупредить о потенциальных нежелательных последствиях лечения для плода.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении препаратом могут возникать головокружение и головная боль, поэтому следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Во время лечения Статези 10/10 пациентам следует соблюдать стандартную гипохолестериновую диету. Статези 10/10 можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи. Статези 10/10 применяют с самого начала гиполипидемической терапии или добавляют к монопрепаратам аторвастатина при недостаточной эффективности последних.

Лечение начинают с 1 таблетки Статези 10/10 1 раз в сутки ежедневно. Гиполипидемический эффект становится заметным через 2 недели, максимальный эффект наблюдается через 4 недели. Через 2–4 недели после начала лечения следует определить липидограмму для оценки начальных результатов терапии.

Недостаточно клинических данных относительно применения эзетимиба в дозах более 10 мг в сутки как отдельно, так и в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому не рекомендуется увеличивать суточную дозу Статези 10/10. Терапевтический эффект аторвастатина в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний возрастает при длительном применении, поэтому Статези 10/10 после начала лечения рекомендовано принимать длительно.

Дети.

Противопоказано применение детям.

Передозировка.

Симптомы. Миопатия, рабдомиолиз, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Лечение. Специфического лечения передозировки Статези 10/10 не существует. В случае передозировки необходимо промывание желудка и назначение активированного угля, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, коррекцию кислотно-щелочного равновесия, электролитного баланса и устранение симптомов интоксикации. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, в том числе анафилактический шок.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия, снижение аппетита, сахарный диабет.

Со стороны мочевыделительной системы: лейкоцитурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны психики: бессонница, кошмары, депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия, когнитивные расстройства (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), миастения гравис (частота неизвестна).

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, офтальмомиастения (частота неизвестна).

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение, кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, сухость во рту, гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы функциональных проб печени, гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, сыпь, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформную эритему), ликеноидная реакция, вызванная лекарственным средством (редко).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, боли, в т.ч. в конечностях, мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, отек суставов, боли в спине, шее, повышенная утомляемость мышц, миопатия, рабдомиолиз, миозит, тендинопатия, иногда осложняется разрывом сухожилия.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия, нарушения половой функции.

Со стороны сосудов: приливы, артериальная гипертензия, инсульт, васкулит (редко).

Общие нарушения: общее недомогание, слабость, астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка, единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Лабораторные исследования: повышение уровня трансаминаз, креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, положительная реакция на лейкоциты в моче.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мепро Фармасьютикалс Приват Лимитед / Mepro Pharmaceuticals Private Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Wadhwan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India /
Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Wadhwan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, Индия.

Заявитель.

Мили Хелскере Лимитед / Mili Healthcare Limited.

Местонахождение заявителя.

Fairfax House 15, Fulwood Place, London, WC1V 6AY, Great Britain /
Фэрфакс Хаус 15, Фулвуд Плэйс, Лондон, WC1V 6AY, Великобритания.