СОЛАНТРА

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОЛАНТРА® (SOOLANTRA®)

Состав:

действующее вещество: ivermectin;

1 г крема содержит ивермектина 10 мг;

вспомогательные вещества: глицерин; изопропилпальмитат; сополимер карбомера типа В; диметикон 20 Cst; динатрия эдетат; кислота лимонная, моногидрат; спирт цетиловый; спирт стеариловый; макрогол цетостеариловый эфир; сорбитанстеарат; метилпарагидроксибензоат (Е 218); пропилпарагидроксибензоат (Е 216); феноксиэтанол; пропиленгликоль; спирт олеиловый; натрия гидроксид; вода очищенная.

Лекарственная форма. Крем.

Основные физико-химические свойства: крем от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Дерматологические средства. Другие дерматологические препараты.

Код АТХ D11A X22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивермектин относится к классу авермектинов. Авермектины оказывают противовоспалительное действие путем ингибирования индуцированной липополисахаридами продукции воспалительных цитокинов. Противовоспалительные свойства ивермектина при нанесении на кожу были продемонстрированы на животных моделях воспаления кожи. Ивермектин также вызывает гибель паразитов, в первую очередь, за счёт селективного связывания с высокой аффинностью с глутаматзависимыми хлоридными каналами, находящимися в нервных и мышечных клетках беспозвоночных животных. Точный механизм действия крема Солантра® при лечении воспалительных поражений розацеа неизвестен, однако, возможно, он связан с противовоспалительным действием ивермектина, а также с гибелью клеща Demodex, который, как сообщалось, является одним из факторов воспаления кожи.

Клиническая эффективность и безопасность

В двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с идентичным дизайном изучалось лечение воспалительных поражений розацеа с помощью крема Солантра®, наносимого один раз в сутки на ночь. В исследовании приняли участие 1 371 пациент в возрасте от 18 лет, которые ежедневно в течение 12 недель наносили крем Солантра® или плацебо один раз в день.

В целом 96 % участников были представителями европеоидной расы, 67 % — женщины. По 5-балльной шкале глобальной оценки исследователем (Investigator Global Assessment (IGA)) в исходном состоянии поражения у 79 % участников были оценены как умеренные (IGA = 3), а у 21 % — как тяжелые (IGA = 4).

Сопутствующими первичными конечными точками эффективности в обоих клинических исследованиях являлись частота успешного лечения на основе оценки по шкале IGA (процент пациентов, оценённых как «чистые» или «почти чистые» на 12-й неделе исследования) и показатель абсолютного изменения количества воспалительных поражений по сравнению с исходным уровнем. Шкала IGA основана на определениях, приведённых в таблице 1.

Таблица 1

Шкала глобальной оценки исследователем (IGA)

Результаты обоих клинических исследований показали, что крем Солантра® при применении один раз в день ежедневно в течение 12 недель достоверно превосходил плацебо по частоте успешного лечения по шкале IGA и по абсолютным изменениям в количестве воспалительных поражений (p < 0,001, см. табл. 2).

Ниже приведена таблица, отражающая показатели эффективности, полученные в обоих исследованиях.

Таблица 2

Результаты по показателям эффективности

Крем Солантра® достоверно превышал крем-плацебо по сопутствующим первичным конечным точкам эффективности, при этом эффективность лечения начала ощущаться уже через 4 недели (p < 0,05).

Шкала IGA использовалась для оценки пациентов в течение 40-недельного продолжения обоих клинических исследований, и процент пациентов, получавших крем Солантра®, достигших 0 или 1 балла по шкале IGA, продолжал увеличиваться до 52-й недели. Частота успеха (IGA = 0 или 1 балл) на 52-й неделе составила 71 % и 76 % в исследованиях 1 и 2 соответственно.

Эффективность и безопасность данного лекарственного средства для лечения воспалительных поражений розацеи также изучались в рандомизированном, слепом для исследователей клиническом исследовании с активным контролем. Исследование проводилось с участием 962 пациентов в возрасте от 18 лет, которые в течение 16 недель получали лечение кремом Солантра® один раз в день ежедневно или метронидазолом в форме крема 7,5 мг/г дважды в день ежедневно. В этом исследовании 99,7 % участников были представителями европеоидной расы, 65,2 % — женщины; на исходном уровне по шкале IGA поражения у 83,3 % участников были оценены как умеренные (IGA = 3), а у 16,7 % — как тяжелые (IGA = 4).

Результаты этого исследования продемонстрировали, что крем Солантра® достоверно превосходил крем метронидазола 7,5 мг/г по показателям первичной конечной точки эффективности (средний процент изменения показателя воспалительных поражений): через 16 недель лечения наблюдалось снижение этого показателя по сравнению с исходным уровнем у 83,0 % и 73,7 % пациентов в группах ивермектина и метронидазола соответственно (p < 0,001). Преимущество крема Солантра® через 16 недель также было подтверждено показателями частоты успешного лечения по шкале IGA, а также абсолютными изменениями показателя воспалительных поражений (вторичные конечные точки; p < 0,001).

В целом около 300 участников в возрасте от 65 лет приняли участие во всех клинических исследованиях этого лекарственного средства. Значимых различий в профиле эффективности и безопасности между пациентами пожилого возраста и участниками в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Профиль безопасности, описанный в разделе «Побочные реакции», оставался стабильным при длительном применении, что наблюдалось в ходе продолжительных курсов лечения в течение до одного года.

Лечение ивермектином в комбинации с доксициклином в форме капсул с модифицированным высвобождением по 40 мг.

В клиническом исследовании ANSWER оценивали относительную эффективность препарата Солантра (IVM) в сочетании с доксициклином в форме капсул с модифицированным высвобождением по 40 мг (DMR) по сравнению с IVM плюс плацебо (PBO) в лечении тяжелой формы розацеи. Это было 12-недельное, рандомизированное, слепое, контролируемое исследование с параллельными группами с участием 273 субъектов мужского и женского пола в возрасте ≥ 18 лет с 20–70 воспалительными поражениями (папулами и пустулами) лица и баллом IGA = 4.

Первичной конечной точкой эффективности была изменение количества воспалительных поражений на 12-й неделе в процентах от исходного уровня. Значительно больший средний процент уменьшения количества воспалительных поражений наблюдался у пациентов группы IVM + DMR по сравнению с пациентами группы IVM + PBO (среднее ± стандартное отклонение: -80,29 ± 21,65 % против -73,56 ± 30,52 %; p = 0,032).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательного представления результатов исследований крема Солантра® во всех подгруппах педиатрической популяции с папулезно-пустулезной формой розацеи.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание ивермектина из крема Солантра® оценивали в клиническом исследовании у взрослых участников с тяжелой папулезно-пустулезной формой розацеи при максимальном применении. В состоянии равновесия (через 2 недели лечения) максимальная средняя концентрация ивермектина в плазме крови (± стандартное отклонение) достигалась через 10 ± 8 часов после применения дозы (Cmax 2,1 ± 1,0 нг/мл, диапазон 0,7–4,0 нг/мл), а максимальная средняя (± стандартное отклонение) AUC0-24ч составляла 36 ± 16 нг·ч/мл (диапазон: 14–75 нг·ч/мл). Через две недели лечения уровень системной экспозиции ивермектина достиг плато (в условиях равновесного состояния). В ходе наиболее продолжительных курсов лечения в рамках исследований фазы 3 уровень системной экспозиции ивермектина был сопоставим с тем, что наблюдался после двух недель лечения. В условиях равновесного состояния уровень системной экспозиции ивермектина (AUC0-24ч 36 ± 16 нг·ч/мл) был ниже уровня экспозиции после однократной пероральной дозы ивермектина 6 мг у здоровых добровольцев (AUC0-24ч 134 ± 66 нг·ч/мл).

Распределение

В исследовании in vitro было показано, что ивермектин более чем на 99 % связывается с белками плазмы, в первую очередь — с альбумином сыворотки человека. Существенного связывания ивермектина с эритроцитами не наблюдалось.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с использованием печеночных микросом человека и рекомбинантных ферментов CYP450 было показано, что ивермектин метаболизируется в основном ферментами CYP3A4.

В исследованиях in vitro было установлено, что ивермектин не ингибирует изоферменты 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 и 2E1 цитохрома P450. В культурах гепатоцитов человека ивермектин не индуцирует экспрессию ферментов CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 и 3A4).

В клиническом фармакокинетическом исследовании с максимальным применением ивермектина были выявлены два основных метаболита, которые изучались далее в ходе клинических исследований фазы 2 (3’’-О-диметиливермектин и 4а-гидроксиивермектин). Как и исходное соединение, метаболиты достигали равновесного состояния через 2 недели лечения, при этом признаков накопления не наблюдалось в течение 12 недель. Кроме того, системная экспозиция метаболитов (рассчитанная по Cmax и AUC), достигнутая в равновесном состоянии, была значительно ниже, чем после перорального применения ивермектина.

Выведение

В клиническом фармакокинетическом исследовании с максимальным применением ивермектина у пациентов, которые наносили лекарственное средство на кожу один раз в день в течение 28 дней, терминальный период полувыведения в среднем составлял 6 дней (среднее значение — 145 часов, диапазон 92–238 часов). Выведение после местного применения крема Солантра® зависит от адсорбции. Фармакокинетика ивермектина у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях повторного применения на животных в течение периода до 9 месяцев с нанесением на кожу крема ивермектина 10 мг/г токсические эффекты или проявления местной токсичности при системной экспозиции на уровне, наблюдаемом при клиническом применении, отсутствовали.

В экспериментах in vitro и in vivo ивермектин не продемонстрировал генотоксического действия. В двухгодичном исследовании канцерогенности при нанесении крема ивермектина 10 мг/г на кожу животных повышенной частоты развития опухолей не наблюдалось.

В исследованиях токсического влияния на репродуктивную функцию после перорального введения ивермектина была выявлена тератогенная активность у крыс (волчья пасть) и кроликов (деформация запястья) при применении в высоких дозах (предел экспозиции до достижения NOAEL был как минимум в 70 раз выше показателей при клиническом применении).

Неонатальная токсичность в исследованиях при пероральном применении у животных была связана не с экспозицией in utero, а с постнатальной экспозицией через грудное молоко, что приводило к высоким концентрациям ивермектина в тканях головного мозга и в плазме потомства. Крем ивермектина 10 мг/г вызывал у животных раздражение кожи, сенсибилизацию и фотосенсибилизацию, но не вызывал фототоксических эффектов.

Оценка экологического риска (ОЭР)

Ивермектин является очень токсичным веществом для беспозвоночных животных, также выявлен риск для водной среды, донных отложений и наземной среды. Следует соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения загрязнения окружающей среды, особенно водной среды.

Клинические характеристики.

Показания.

Для местного лечения воспалительных поражений, вызванных розацеей (папулезно-пустулезная форма), у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Совместное применение крема Солантра® с другими лекарственными средствами для местного или системного лечения розацеи не изучалось.

Исследования in vitro показали, что ивермектин метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4. Следовательно, ивермектин следует применять с осторожностью одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку экспозиция вещества в плазме крови может значительно повышаться.

Особенности применения.

У пациентов возможно временное обострение розацеи в результате гибели клещей рода Demodex, которое обычно проходит в течение 1 недели при продолжении лечения.

В случае ухудшения состояния пациента до тяжелой степени с развитием выраженной кожной реакции лечение необходимо прекратить.

Влияние крема Солантра® у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучалось.

Данный лекарственный препарат содержит:

• цетиловый спирт и стеариловый спирт, которые могут вызывать местные реакции на коже (например, контактный дерматит);
• метилпарагидроксибензоат (E 218) и пропилпарагидроксибензоат (E 216), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные);
• пропиленгликоль, который может вызывать раздражение кожи.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Сведения о местном применении ивермектина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования токсического действия на репродуктивную функцию при пероральном применении ивермектина показали, что ивермектин оказывает тератогенное действие у животных, однако из-за низкой системной экспозиции вещества после местного применения в рекомендованной дозировке вероятность повреждения эмбрионов человека является незначительной. Крем Солантра® не рекомендуется применять во время беременности.

Кормление грудью

После перорального применения ивермектин в низкой концентрации выделяется в грудное молоко человека. Экскреция с грудным молоком после местного применения не изучалась. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные у животных также указывают на выделение ивермектина с грудным молоком. Риск для новорождённого при кормлении грудью исключать нельзя. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене/отказе от лечения кремом Солантра®, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для женщины.

Репродуктивная функция

Сведения о влиянии ивермектина на репродуктивную функцию человека отсутствуют. У животных влияние на спаривание или фертильность при лечении ивермектином не выявлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Крем Солантра® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Лекарственное средство наносить 1 раз в сутки ежедневно на протяжении всего курса лечения, но не дольше 4 месяцев. Курс лечения можно повторять.

Крем Солантра® можно применять как монотерапию и в составе комбинированного лечения.

При отсутствии улучшений через 3 месяца лечения следует прекратить применение.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции почек

Корректировка дозы не требуется.

Нарушения функции печени

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Для геронтологической популяции пациентов корректировка дозы не требуется.

Способ применения

Крем Солантра® применяют только на кожу лица.

Нанести на кожу небольшое количество лекарственного средства (размером с горошину) на каждую из пяти областей лица: лоб, подбородок, нос и обе щеки. Распределить лекарственное средство тонким слоем по всей коже лица, избегая области глаз, губ и слизистых оболочек.

После нанесения этого лекарственного средства следует вымыть руки.

Косметику можно наносить только после того, как крем высохнет.

Дети.

Безопасность и эффективность применения крема Солантра® у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Случаи передозировки крема Солантра® не сообщались.

При случайном или значительном контакте человека с неизвестными количествами ветеринарных препаратов ивермектина при проглатывании, вдыхании, инъекции или воздействии на поверхности тела чаще всего сообщалось о таких побочных эффектах: сыпь, отек, головная боль, головокружение, астения, тошнота, рвота и диарея. Другие побочные реакции, о которых сообщалось, включают: судороги, атаксию, одышку, боль в животе, парестезии, крапивницу и контактный дерматит.

В случае случайного проглатывания лекарственного средства проводят поддерживающую терапию, которая при необходимости может включать парентеральное введение жидкости и электролитов, респираторную поддержку (при необходимости — кислород и искусственную вентиляцию легких), а также вазопрессорные препараты при наличии клинически значимой гипотензии. При необходимости для предотвращения всасывания проглоченного вещества как можно скорее искусственно вызывают рвоту и/или проводят промывание желудка, применяют слабительные средства и другие меры, типичные при отравлениях.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как ощущение жжения на коже, раздражение кожи, зуд и сухость кожи. Частота возникновения этих реакций составляла ≤ 1 % от числа пациентов, применявших этот лекарственный препарат в ходе клинических исследований.

Как правило, эти побочные реакции имеют лёгкую или умеренную степень тяжести и, как правило, уменьшаются при продолжении лечения.

Клинически значимых различий в профиле безопасности при применении данного лекарственного препарата у пациентов в возрасте 18–65 лет и пациентов в возрасте старше 65 лет не наблюдалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях, классифицированы по системным классам органов и частоте возникновения согласно следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным) (см. табл. 3).

Таблица 3

Побочные реакции

* Данные, полученные в пострегистрационный период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

После первого вскрытия тюбик препарата пригоден к применению в течение 6 месяцев.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 г в тюбике; по одному тюбику в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛАБОРАТОРИИ ГАЛДЕРМА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ЗИ Мондезир, 74540 АЛЬБИ-СЮР-ШЕРАН, Франция.