РИТОВИР

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИТОВИР (RITOVIR)

Состав:

действующее вещество: ритонавир;

1 таблетка содержит ритонавира 100 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, диоксид кремния коллоидный безводный, кальция гидрофосфат, натрия стеарилфумарат, Opadry White 20C58634 (гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), полиэтиленгликоль (E1521), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), диоксид кремния коллоидный безводный (E551), полисорбат 80 (E433)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, капсуловидной формы, с надписью «H» с одной стороны и «R9» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя

Фармакокинетическое усиление ритонавиром обусловлено его активностью как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления зависит от метаболического пути ингибитора протеазы, применяемого одновременно, а также от влияния сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма одновременно применяемого ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от конкретного сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, применяемый как антиретровирусное средство

Ритонавир — это пептидомиметический ингибитор аспартатпротеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для перорального применения. Подавление ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника полипротеина gag-pol, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибиторной активностью в отношении человеческих аспартатпротеаз.

Резистентность

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ритонавиру, были выделены in vitro и у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (включая позиции 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать устойчивости к ритонавиру. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с устойчивостью к ритонавиру, чувствительность к другим ингибиторам протеазы может снижаться вследствие перекрёстной резистентности. Для получения подробной информации о мутациях протеазы, связанных со снижением эффективности этих веществ, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, включёнными в обновлённые инструкции по медицинскому применению.

Фармакокинетика.

Всасывание

Ритонавир в форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении была исследована у ВИЧ-позитивных взрослых добровольцев при приёме не натощак. При многократном приёме накопление ритонавира несколько меньше, чем прогнозировалось на основе однократного приёма, вследствие временной и дозозависимой индукции ожидаемого клиренса (Cl/F). Конечные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно, из-за индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались к концу второй недели. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) оставалось постоянным при увеличении дозы и составляло приблизительно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно постоянным во всём диапазоне доз.

Фармакокинетические параметры, наблюдаемые при различных режимах дозирования ритонавира в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже.

1 Показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды при всех перечисленных режимах.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении

Пища несколько снижает биодоступность ритонавира в лекарственной форме таблеток. Приём однократной дозы 100 мг ритонавира в таблетках с пищей со средним содержанием жира (857 ккал, 31 % калорий из жира) или с очень жирной пищей (907 ккал, 52 % калорий из жира) снижает показатели AUC и Сmax ритонавира в среднем на 20–23 %.

Распределение

Ожидаемый объём распределения (VB/F) ритонавира составляет приблизительно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет приблизительно 98–99 % и является постоянной в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидгликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) с сопоставимым сродством.

Метаболизм

Установлено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени — CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно путём окисления. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Основным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазола (М-2), противовирусная активность которого схожа с активностью исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла приблизительно 3 % от AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавира оказывают выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (а также других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоактивной метки было обнаружено в кале, часть вещества выводится в неизменённом виде. В ходе этих исследований было установлено, что почечная элиминация не является основным путём выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые группы пациентов.

Клинически значимые различия между AUC и Сmax у мужчин и женщин не наблюдались. Фармакокинетические параметры ритонавира не были статистически значимо связаны с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови пациентов в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавиром или при более высоких дозах при отсутствии других ингибиторов протеазы подобна той, что наблюдается у более молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

После многократного приёма ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг два раза в сутки) и пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести (стадии А и В по шкале Чайлда–Пью, 400 мг два раза в сутки) экспозиция ритонавира после нормализации дозы существенно не отличалась.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика ритонавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, изменений общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Дети

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м2 два раза в сутки до 400 мг/м2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при применении доз от 350 до 400 мг/м2 два раза в сутки, были сопоставимы с концентрациями у взрослых, получавших дозу 600 мг (приблизительно 330 мг/м2) два раза в сутки. Независимо от дозы пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м2) у детей в возрасте от 2 лет был приблизительно в 1,5–1,7 раза выше, чем у взрослых.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте до 2 лет, получавших дозы от 350 до 450 мг/м2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень вариабельными и несколько ниже, чем у взрослых при применении дозы 600 мг (приблизительно 330 мг/м2) два раза в сутки. Независимо от дозы пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м2) снижался с возрастом пациента и составлял в среднем 9,0 л/ч/м2 у детей в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л/ч/м2 у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/ч/м2 у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо учитывать противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, указанные в инструкции по медицинскому применению.

Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни как фармакокинетический усилитель, ни как антиретровирусное средство.

Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир является мощным ингибитором биотрансформации, опосредованной изоферментами CYP3A и CYP2D6. Если не предусмотрено иное, одновременное применение ритонавира с нижеперечисленными препаратами противопоказано. Противопоказания основаны на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм препаратов, применяемых одновременно с ним, что приводит к усилению их действия и повышению риска развития клинически значимых побочных эффектов.

Фермент-модифицирующее действие ритонавира может быть зависимым от дозы. Для некоторых препаратов противопоказания могут быть более значимыми при применении ритонавира как антиретровирусного средства, чем при его применении как фармакокинетического усилителя (например, рифабутин и вориконазол).

Повышение или снижение уровней сопутствующих лекарственных средств

Антагонисты α1-адренорецепторов

Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызывать тяжелую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анальгетики

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышенная концентрация норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Соответственно, повышен риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или нарушений со стороны кроветворной системы, или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антиангинальные средства

Ранолазин. Повышение концентрации ранолазина в плазме крови, что может увеличить вероятность серьезных и/или угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противоопухолевые средства

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме крови, что может увеличить вероятность серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Венетоклакс. Повышение концентрации венетоклакса в плазме крови. Повышенный риск синдрома лизиса опухоли в начале дозирования и во время фазы титрации дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антиаритмические средства

Амиодарон, бепридила, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, хинидина в плазме крови. В результате повышен риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антибиотики

Фуздовая кислота. Повышенная концентрация фуздовой кислоты и ритонавира в плазме крови.

Протигрибковые средства

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможной потери эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антигистаминные препараты

Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате повышен риск развития серьезной аритмии при применении этих препаратов.

Противоподагрические средства

Колхицин. Возможное развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Антимикобактериальные средства

Рифабутин. Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендации по применению ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Антипсихотические средства / нейролептики

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клозапин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина и пимозида в плазме крови. В результате повышен риск серьезных нарушений со стороны кроветворной системы или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Одновременное применение с кветиапином противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что вызывает острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения нарушений моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. В результате повышен риск развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. В результате повышен риск развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают воздействие ломитапида до 27 раз. Совместное применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЕ5

Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии. Повышение концентрации силденафила в плазме крови, вследствие чего повышается риск развития побочных реакций, связанных с применением силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальное синкопе). Информацию о совместном применении с силденафилом пациентам с эректильной дисфункцией см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Аванафил, варденафил. Повышение концентрации аванафила и варденафила в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Седативные/снотворные средства

Хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам. Повышенная концентрация хлоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. В результате риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Снижение уровня ритонавира

Препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство

Ритонавир обладает высокой степенью сродства к некоторым изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A, может привести к повышению плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, к усилению и удлинению их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например, алпразолама) эффект ингибирования ритонавиром CYP3A4 со временем может ослабляться. Ритонавир также обладает высокой степенью сродства к Р-гликопротеину и, следовательно, способен ингибировать этот транспортер. Ингибирование ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp со временем может ослабляться (например, в отношении дигоксина и фексофенадина — см. далее «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и, следовательно, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, проходящих соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции таких препаратов и уменьшению или сокращению терапевтического эффекта.

Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначенного для совместного применения.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять одновременно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, если возможно, определить уровень вирусной инфекции. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, вследствие чего дозы требуют коррекции. Индуцирующий эффект зверобоя сохраняется не менее 2 недель после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира

Взаимодействие между ритонавиром и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами, кроме ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными лекарственными средствами приведено в таблицах ниже. Этот перечень не является исчерпывающим. Необходимо ознакомиться с индивидуальными инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств.

При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению последних.

Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность лекарственного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учитывать возможность усиления терапевтического и токсического действия сопутствующих препаратов вследствие их вытеснения из связи с белками.

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя

Важная информация о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя, содержится в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, применяемого одновременно.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для получения подробной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. С учётом исследований лекарственного взаимодействия при применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно влияет на эффективность ритонавира, применяемого в качестве фармакокинетического усилителя, несмотря на незначительные изменения в действии препарата (примерно на 6–18 %).

Особенности применения.

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1-инфекции.

Хотя доказано, что эффективное вирусное подавление при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путём, нельзя исключить остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции.

При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя совместно с другим ингибитором протеазы следует учитывать все особенности и предостережения, касающиеся применения этого ингибитора протеазы, для чего необходимо тщательно изучить инструкцию по медицинскому применению данного препарата.

Ритонавир, дозируемый как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. При развитии диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может повлиять на уровень всасывания и на эффективность (из-за несоответствующего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Непрекращающаяся рвота и/или тяжелая диарея, вызванные приемом ритонавира, могут также повлиять на функцию почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типов А и В, проходящих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты дополнительно получали фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, более чем в половине указанных случаев его возобновляли или начинали снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм её действия до сих пор не выяснен. Таким образом, пациентов с гемофилией следует предупреждать о возможном повышении кровоточивости.

Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, имеются свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определённым способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. В некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела сопутствующие состояния, требовавшие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдалённые последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Данные о механизме его формирования неполны. В настоящее время предполагают существование связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. При клиническом осмотре следует обращать внимание на признаки перераспределения жира. Также следует учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов требуют принятого в клинической практике лечения.

Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Ритовир необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжёлые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценить все симптомы воспаления, а при необходимости назначить соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может варьироваться, и они могут проявиться через много месяцев после начала лечения.

Заболевания печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, значительно возрастает риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, при комбинированной антиретровирусной терапии возможно повышение частоты развития нарушений функции печени. За состоянием таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов наблюдаются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Если пациент испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у пациентов, у которых в анамнезе было заболевание сердца и нарушения проводимости, или у пациентов, которые получали лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Ритонавир как антиретровирусное средство.

Если ритонавир применяли как антиретровирусное средство, следует учитывать предостережения и меры предосторожности. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не требует соблюдения аналогичных предостережений и мер предосторожности. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя необходимо учитывать полную информацию о предостережениях и мерах предосторожности для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для уточнения возможности использования нижеприведённых данных следует обратиться к инструкции по медицинскому применению конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5). Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный приём ритонавира с этими препаратами значительно повышает концентрацию последних и может вызвать связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При лёгочной артериальной гипертензии одновременный приём силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, поэтому, учитывая повышенный риск развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный приём ритонавира со симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассмотреть возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром проводится параллельно с приёмом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть подавление транспортера. При применении параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. В случае необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицин. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия со смертельным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир.

Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, которые принимают дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина уменьшается.

Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано снизить дозу дигоксина до половины обычной дозы и в течение нескольких недель после начала совместного приёма ритонавира и дигоксина находиться под тщательным наблюдением врачей.

Пациентам, которые уже принимают ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. При этом концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, с своевременной коррекцией дозы при необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что приём ритонавира в терапевтических или более низких дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточных кровотечений.

Глюкокортикостероиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими кортикостероидами, которые метаболизируются ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир следует назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон — субстрат CYP3A4, поэтому предполагают, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации тразодона. Во время исследования взаимодействия однократных доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции — тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, которые получали ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата.

Ворапаксар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара.

Бедаквилин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквиллина, что может увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквиллином. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквиллина и ритонавира. Однако если польза превышает риск, одновременное применение бедаквиллина и ритонавира допускается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и контроль содержания трансаминаз.

Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавиром) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром является необходимым, рекомендовано очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Ритонавир в дозировке фармакокинетического усилителя.

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, назначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, приведены в инструкции по медицинскому применению усиленного ингибитора протеазы.

Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в сутки. Установлено, что увеличение дозы ритонавира увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный приём саквинавира и ритонавира вызывал тяжёлые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени.

Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжёлой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) при одновременном приёме всех трёх препаратов.

Типранавир. При приёме типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира поступали сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг дважды в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности этой комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности этой комбинации.

Атазанавир. Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах свыше 100 мг один раз в сутки клинически не оценивалось. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (влияние на сердечно-сосудистую систему, гипербилирубинемия), поэтому нежелательно. Только в случае, когда атазанавир и ритонавир применяют параллельно с эфавиренцом, можно рассмотреть возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг один раз в сутки. Лечение по указанному режиму необходимо проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению атазанавира.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Ритонавир применяли более чем 6100 беременным женщинам и менее чем 2800 женщинам в I триместре беременности. Полученные данные в значительной степени касаются применения ритонавира в комбинированной терапии и применения ритонавира не в терапевтических, а в пониженных дозах как фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врождённых пороков по сравнению с количеством, наблюдавшимся в общей популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Применение Ритовира во время беременности возможно при условии, что польза для беременной превышает риск для плода.

Ритонавир негативно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Ограниченные опубликованные данные говорят о том, что ритонавир попадает в грудное молоко.

Нет информации о влиянии ритонавира на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии препарата на лактацию. Из-за возможности передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-негативным детям), возможности развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-позитивных детей) и риска серьёзных побочных реакций у новорождённых, ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах нельзя кормить детей грудью, если они принимают ритонавир.

Фертильность.

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводили. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, это необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Назначение Ритовира должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения
ВИЧ-инфекции.

Ритовир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают перорально во время еды.

Ритовир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Дозировка ритонавира как фармакокинетического усилителя

При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя в комбинации с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, который назначается одновременно с ритонавиром.

Одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя рекомендовано для нижеперечисленных ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах.

Взрослые.

Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

В начале лечения саквинавиром в дозе 500 мг два раза в сутки применяют ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после чего саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавира и ритонавира не следует применять пациентам, ранее не проходившим лечение.

Дарунавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Дарунавир 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Дети. Ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Дозировку определяют в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, рекомендованного для одновременного применения с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизируется преимущественно в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, учитывая конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир назначен как фармакокинетический усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врач должен ознакомиться с информацией о дозировке, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир не следует применять как фармакокинетический усилитель пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. При отсутствии исследований фармакокинетики пациентам со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлда – Пью) без декомпенсации ритонавир как фармакокинетический усилитель следует применять с особой осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации назначенного в комбинации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира как фармакокинетического усилителя пациентам с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, назначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией о дозировке в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром.

Дозировка ритонавира как антиретровирусного средства

Взрослые. Рекомендованная пероральная доза препарата Ритовир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, — 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки (суммарная суточная доза — 1200 мг).

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) два раза в сутки в течение 3 дней, а затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в течение не более 14 дней до 600 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозе 300 мг два раза в сутки не следует назначать дольше 3 дней.

Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендованная педиатрическая доза Ритовира — 350 мг/м² перорально два раза в сутки, но не более 600 мг два раза в сутки. Прием Ритовира следует начинать с 250 мг/м² и увеличивать по 50 мг/м² два раза в сутки с интервалом 2–3 дня.

Ритовир не рекомендован к применению детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности препарата для этой группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. На данный момент специфические данные о применении препарата таким пациентам отсутствуют, соответственно, нет и особых рекомендаций относительно дозировки. Почечный клиренс ритонавира незначителен, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно, что значимое выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе возможно.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. По данным фармакокинетических исследований, коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Ритонавир не рекомендован к применению пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. По данным фармакокинетических исследований, дозы для пациентов пожилого возраста не требуют коррекции.

Дети.

Ритовир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Ритовир не рекомендован к применению детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности препарата для этой группы пациентов.

Передозировка.

Опыт острого передозировки ритонавиром у человека достаточно ограничен. В ходе клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после уменьшения дозы. Сообщался случай почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мыши и крысы), включали снижение активности, атаксию, одышку и тремор.

Специфического антидота при передозировке ритонавиром не существует. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. С учетом растворимости препарата и возможности трансэнтеральной элиминации, в лечение передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, маловероятно, что диализ будет полезен для выведения значительного количества препарата.

Побочные реакции.

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя.

Побочные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции по медицинскому применению этого ингибитора протеазы.

Ритонавир, применяемый в качестве антиретровирусного средства.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и при пострегистрационном применении у взрослых пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в верхней и нижней частях живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки полости рта), утомление/астения.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), частота неизвестна — частота возникновения не может быть определена на основании имеющихся данных.

У пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, отмечались повышения печеночных трансаминаз в пять раз выше верхней границы нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.

Во время антиретровирусной терапии возможно повышение массы тела, а также уровней липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также отмечались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения побочных реакций может варьироваться, и они могут проявиться спустя много месяцев после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, отмечались случаи панкреатита, в том числе у тех, у кого развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Отмечались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Частота таких явлений неизвестна.

Дети

У детей в возрасте от 2 лет профиль безопасности ритонавира аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22–110 IDA, Джидиметла, Хайдарабад, 500 055, штат Телангана, Индия /
Unit III, Formulation Plot No 22–110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.