РИПРОНАТ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РИПРОНАТ (RIPRONAT)

Состав:

действующее вещество: мельдоний;

1 мл раствора содержит 100 мг мельдония;

1 ампула (5 мл) раствора содержит 500 мг мельдония;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещён атомом азота.

Влияние на биосинтез карнитина.

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и, таким образом, препятствует транспорту длинноцепочечных жирных кислот через мембраны клеток, что предотвращает накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Следовательно, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспорт АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина — ГББ — активируется NO-синтаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сосудистое сопротивление.

При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточным нагрузкам (при изменении количества жирных кислот).

Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе.

Высказана гипотеза о существовании в организме системы передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергической системы, обеспечивающей передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. Под действием ГББ-эстеразы медиатор отдаёт клетке электрон, тем самым перенося электрический импульс, и превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация ГББ-эфира.

Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В отличие от этого, гамма-бутиробетаингидроксилаза «не распознаёт» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, замещая «медиатор» и способствуя росту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также и в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, обладает кардиопротекторным действием (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения).

Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии напряжения показал, что он уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого нитроглицерина. Проявляет выраженный антиаритмический эффект у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами; меньший эффект наблюдается у пациентов с наджелудочковыми экстрасистолами.

Особенно важным является способность мельдония уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень холестерина в плазме крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность.

В относительно многочисленных клинических исследованиях анализировалась роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности вследствие ИБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объём выполняемой работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска была проверена эффективность мельдония при сердечной недостаточности функционального класса NYHA I–III средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59–78 % пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были переведены в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжёлых побочных эффектов.

При тяжёлой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлен антигипоксический эффект мельдония и его влияние на мозговое кровообращение. Он оптимизирует перераспределение объёма мозгового кровотока в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.

Мельдонию присущ стимулирующий эффект на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с неврологическими нарушениями (после перенесённых заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесённого клещевого энцефалита).

Результаты оценки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном эффекте на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения мельдония установлен положительный эффект на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (в основном за счёт восстановления физической функции организма), кроме того, он устраняет психологические нарушения.

Мельдонию присущ положительный эффект на функцию нервной системы — уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику мельдония изучали у здоровых добровольцев при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

После внутривенного введения биодоступность мельдония составляет 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается сразу после введения. После внутривенного введения многократных доз Cmax достигает 25,5±3,63 мкг/мл.

При внутривенном введении площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) после однократного и повторного введения доз мельдония различается, что указывает на возможное накопление мельдония в плазме крови.

Распределение.

Мельдоний быстро распределяется из кровотока в ткани с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проникают через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в молоко самок. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека.

Биотрансформация.

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний в основном метаболизируется в печени.

Выведение.

В выведении мельдония и его метаболитов из организма важное значение имеет почечная экскреция. После однократного внутривенного введения доз мельдония 250 мг, 500 мг и 1000 мг период полувыведения на начальной фазе составляет 5,56–6,55 часа, конечный период выведения — 15,34 часа.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате чего увеличивается почечный клиренс карнитина. Прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему отсутствует.

Нарушения функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. При исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в жёлтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети.

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата этой категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комплексной терапии следующих заболеваний:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс NYHA I–III), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• в период реконвалесценции после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к мельдонию или к другим компонентам лекарственного средства;
• Повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);
• Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (отсутствуют достаточные данные о безопасности применения);
• Беременность и/или период грудного вскармливания;
• Детский возраст (отсутствуют данные о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мельдоний можно применять совместно с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами для лечения стабильной стенокардии напряжения, сердечными гликозидами и диуретиками — для лечения сердечной недостаточности.

Мельдоний можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства, а также периферические вазодилататоры.

При одновременном применении мельдония с лизиноприлом отмечена положительная динамика комбинированной терапии (вазодилатация магистральных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, снижение психического и физического стресса).

При одновременном применении препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с АЗТ или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретённого иммунодефицита (СПИД).

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. При судорогах, вызванных пентилентетразолом, установлен выраженный противосудорожный эффект мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усиливать кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, возникающий при применении мельдония, может усиливать кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие при кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.

Лекарственное средство не следует применять совместно с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек лёгкой или средней степени тяжести в анамнезе. Во время лечения таким пациентам следует осуществлять контроль функций печени и/или почек.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Исследований на животных для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство противопоказано в период беременности.

Период кормления грудью.

Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко самок. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для оценки влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения. Специальной подготовки раствора перед введением не требуется.

В связи с возможным стимулирующим эффектом лекарственное средство рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые.

Лекарственное средство применяют в дозе 500–1000 мг (5–10 мл) внутривенно 1 или 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения обычно составляет 10–14 дней, после чего лечение следует продолжить пероральной лекарственной формой.

Длительность курса лечения составляет 4–6 недель. Курс лечения можно повторять 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста с нарушением функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку мельдоний выводится почками, пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу лекарственного средства.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям в возрасте до 18 лет, поэтому лекарственное средство противопоказано этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы.

Случаи передозировки не сообщались. Мельдоний малотоксичен и не вызывает опасных побочных реакций. При пониженном артериальном давлении возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость.

Лечение.

Симптоматическая терапия. При тяжёлой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек. Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония из-за выраженного связывания с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения по MedDRA: часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/10000 до <1/1000).

Со стороны иммунной системы:

часто – аллергические реакции*; редко – повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны психики:

редко – возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль*; редко – парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок.

Со стороны сердца:

редко – изменение ритма сердца, ощущение сердцебиения, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди/боль в груди.

Со стороны сосудов:

редко – повышение/снижение артериального давления, гипертонический криз, гиперемия, бледность кожи.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

часто – инфекции дыхательных путей; редко – воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – диспепсия*; редко – дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, позывы к рвоте, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боли в животе, сухость во рту или гиперсаливация.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

редко – высыпания, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

редко – боль в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко – полиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

редко – общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот, реакции в месте введения, включая боль в месте введения.

Исследования:

часто – дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка; редко – отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), учащенное сердцебиение, эозинофилия*.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ранее проведенных неконтролируемых клинических исследованиях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка.

По 5 мл в стеклянной ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

К.О. Ромфарм Компані С.Р.Л. /

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

г. Отопень, ул. Эроilor № 1А, 075100, округ Илfov, Румыния /

Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина /

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.