РУПАФИН

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РУПАФИН (RUPAFIN)

Состав:

действующее вещество: рупатадина фумарат;

1 мл раствора содержит рупатадина фумарата 1,28 мг, что соответствует 1 мг рупатадина;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, динатрия фосфат безводный, натрия сахарин, сахароза, метилпарагидроксибензоат (Е 218), хинолиновый жёлтый (Е 104), ароматизатор банановый, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачный жёлтый раствор с запахом и вкусом банана.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на дыхательную систему. Другие антигистаминные средства для системного применения. Рупатадин. Код АТХ R06AX28.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Рупатадин относится к антигистаминным препаратам второго поколения и является антагонистом гистамина длительного действия с избирательной периферической антагонистической активностью в отношении Н1-рецепторов. Некоторые из его метаболитов (дезлоратадин и его гидроксилированные метаболиты) сохраняют антигистаминную активность и могут частично вносить вклад в общую эффективность препарата.

Исследования рупатадина in vitro в высоких концентрациях показали ингибирование дегрануляции тучных клеток, вызванное иммунологическими и неиммунологическими стимулами, а также высвобождение цитокинов, в частности TNFα, из тучных клеток и моноцитов человека. Клиническое значение этих экспериментальных данных ещё предстоит подтвердить.

Рупатадин, раствор для приёма внутрь, демонстрировал схожий фармакокинетический профиль у детей в возрасте 6–11 лет и у более старших пациентов (> 12 лет): наблюдался фармакодинамический эффект (подавление отёка, антигистаминный эффект) после 4 недель лечения. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом подтверждающем исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 11 лет с персистирующим аллергическим ринитом было показано, что рупатадин в форме раствора для приёма внутрь обеспечивал лучшее уменьшение назальных симптомов (ринорея, зуд в носу, горле и/или ушах), чем плацебо, у детей с персистирующим аллергическим ринитом после 4 и 6 недель лечения. Кроме того, на протяжении всего исследования наблюдалось значительное улучшение качества жизни по сравнению с плацебо.

Хроническая спонтанная крапивница изучалась как клиническая модель для оценки эффективности анти-H1 соединений при всех видах крапивницы, поскольку основная патофизиология схожа независимо от этиологии, и пациенты с хроническими заболеваниями, как правило, легче вовлекаются в клинические исследования. Крапивница — это заболевание, вызванное тучными клетками, а гистамин и другие вещества (ФНП и цитокины) являются основными медиаторами развития всех поражений при крапивнице. Поскольку рупатадин способен блокировать высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления, ожидается, что он будет эффективным средством для облегчения симптомов других видов крапивницы, кроме хронической спонтанной крапивницы, как это рекомендовано в клинических руководствах.

Эффективность перорального раствора рупатадина при хронической спонтанной крапивнице у детей в возрасте 2–11 лет была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном исследовании с активным контролем и контролем плацебо. Всего в исследование было включено 206 детей, из них 113 детей в возрасте от 2 до 5 лет и 93 ребёнка в возрасте от 6 до 11 лет. Дети получали рупатадин (n = 66), плацебо (n = 69) или дезлоратадин (n = 71). Доза рупатадина составляла 2,5 мг для детей с массой тела до 25 кг и 5 мг для детей с массой тела более 25 кг. Доза дезлоратадина составляла 1,25 мг для детей с массой тела до 25 кг и 2,5 мг для детей с массой тела более 25 кг. Достоверное улучшение по сравнению с плацебо было показано по среднему изменению еженедельного показателя активности крапивницы (UAS7; включает крапивницу и зуд) — основной конечной точке, оцениваемой через 6 недель лечения (рупатадин –11,77 против плацебо –5,55; р < 0,001). Средний процент уменьшения еженедельного количества приступов крапивницы в конечной точке исследования по сравнению с исходным уровнем составил 56,7 % при применении рупатадина, 49,4 % при применении дезлоратадина и 22,7 % при применении плацебо. Средний процент уменьшения приступов зуда в конечной точке исследования по сравнению с исходным уровнем составил 56,8 % при применении рупатадина, 46,7 % при применении дезлоратадина и 33,4 % при применении плацебо. При применении обоих активных препаратов (рупатадин и дезлоратадин) было достигнуто статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо по уменьшению частоты приступов крапивницы и зуда, в то время как статистически значимых различий между активными препаратами по этим показателям не было. Доля пациентов, ответивших более чем на 50 % по еженедельной шкале активности крапивницы (шкала UAS7; крапивница и зуд), составила 61 % в группе рупатадина по сравнению с 36 % в группе плацебо и 54 % в группе дезлоратадина.

В ходе клинических исследований применения рупатадина в дозах от 2 мг до 100 мг у добровольцев (n = 393) и пациентов (n = 2650) с аллергическим ринитом и хронической идиопатической крапивницей не было выявлено значительного влияния препарата на результаты электрокардиографического исследования.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований препарата Рупафин, раствор оральный, во всех подгруппах детской популяции при аллергическом рините и хронической крапивнице (см. раздел «Показания»).

Фармакокинетика.

Детская популяция

У детей в возрасте 2–5 и 6–11 лет рупатадин быстро всасывается, а среднее значение Cmax составляло 1,9 и 2,5 нг/мл соответственно после многократного перорального приёма. Что касается экспозиции, среднее значение общей площади под кривой (AUC) составляло 10,4 нг·ч/мл у детей в возрасте 2–5 лет и 10,7 нг·ч/мл у детей в возрасте 6–11 лет. Все эти значения схожи с теми, что были получены у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

Средний период полувыведения рупатадина у детей в возрасте 2–5 лет составлял 15,9 ч, а у детей в возрасте 6–11 лет — 12,3 ч, что длиннее, чем у взрослых и детей в возрасте от 12 лет при применении рупатадина в форме таблеток.

Влияние приёма пищи

Исследования взаимодействия с пищей при применении перорального раствора рупатадина не проводились. Влияние пищи изучалось у взрослых и детей в возрасте от 12 лет при приёме таблеток рупатадина по 10 мг. Приём пищи увеличивал системную экспозицию (AUC) рупатадина примерно на 23 %. На максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) приём пищи не влиял. Эти различия не имели клинического значения.

Метаболизм и выведение

В течение 7-дневного исследования экскреции у человека (40 мг 14С-рупатадина) было установлено, что 34,6 % введённой радиоактивности выводилось с мочой, а 60,9 % — с калом. Рупатадин подвергается значительному пресистемному метаболизму при пероральном применении. Неизменённое активное вещество обнаруживалось в моче и кале лишь в незначительных количествах. Это означает, что рупатадин почти полностью метаболизируется. Активный метаболит дезлоратадин и другие гидроксилированные производные достигали примерно 27 % и 48 % от общей системной экспозиции действующего вещества соответственно. Исследования метаболизма in vitro в микросомах печени человека указывают на то, что рупатадин метаболизируется преимущественно цитохромом Р450 (CYP3A4).

На основании исследований in vitro ингибирующий потенциал рупатадина в отношении CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 и UGT2B7 считается маловероятным. Не ожидается, что рупатадин будет ингибировать такие транспортеры в системном кровотоке: OATP1B1, OATP1B3 и BCRP (белок резистентности к раку молочной железы) — печеночный и кишечный. Кроме того, было выявлено умеренное подавление кишечного P-gp (P-гликопротеина).

По данным исследования индукции CYP in vitro риск индукции CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в печени in vivo под воздействием рупатадина считается маловероятным. По данным исследования in vivo рупатадин действует как слабый ингибитор CYP3A4.

Доклинические данные по безопасности

Данные доклинических исследований не указывают на наличие особого риска для человека на основании стандартных исследований фармакологической токсичности при повторном применении, генотоксичности и канцерогенности.

Дозы рупатадина, превышавшие рекомендованную клиническую дозу (10 мг) в 100 раз, не влияли на интервалы QTc и QRS и не вызывали симптомов аритмии у различных видов животных, например у крыс, морских свинок и собак. Рупатадин и его основной метаболит 3-гидроксидезлоратадин, обнаруживаемый в организме человека, не влияют на потенциал действия сердечной мышцы в волокнах Пуркинье у собак при концентрациях, которые минимум в 2000 раз выше максимальной концентрации в плазме человека при применении 10 мг препарата. В ходе исследования влияния рупатадина на клонированный ген специфического калиевого канала сердца было показано, что он подавляет этот канал при концентрации, которая была в 1685 раз выше максимальной концентрации в плазме, достигаемой при применении 10 мг препарата. Дезлоратадин, метаболит с наибольшей активностью, не оказывает никакого влияния при концентрации 10 мкмоль/л. Исследования распределения в тканях у крыс с радиоактивно мечёным рупатадином показали, что он не накапливается в тканях сердца.

Наблюдалось значительное снижение фертильности как у самцов, так и у самок крыс при применении дозы 120 мг/кг/сут, когда максимальная концентрация была в 268 раз выше Cmax в организме человека, достигаемой при применении терапевтической дозы (10 мг/сут). Сообщалось о токсическом воздействии на плод (задержка развития, неполное образование костной ткани, незначительные отклонения в развитии скелета) у крыс при токсических для самок дозах (25 и 120 мг/кг/сут). В исследованиях на кроликах токсическое воздействие на развитие наблюдалось при дозах до 100 мг/кг. Уровень, не оказывающий вредного действия, для крыс составляет 5 мг/кг/сут, а для кроликов — 100 мг/кг/сут, при этом Cmax соответственно в 45 и 116 раз выше концентрации, достигаемой при применении терапевтической дозы у человека (10 мг/сут).

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения:

• аллергического ринита (включая персистирующий аллергический ринит) у детей в возрасте от 2 до 11 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»);
• крапивницы у детей в возрасте от 2 до 11 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия Рупафина, раствора для приема внутрь, с участием детей не проводились.

Исследования взаимодействия рупатадина в лекарственной форме таблеток 10 мг проводились только у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

Влияние других лекарственных средств на рупатадин

Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, нефазодон) и с осторожностью применять совместную терапию умеренными ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, флуконазол, дилтиазем).

Совместный прием рупатадина 20 мг и кетоконазола или эритромицина увеличивает системную экспозицию рупатадина соответственно в 10 раз и в 2–3 раза. Эти изменения не были связаны с влиянием на интервал QT или с увеличением побочных реакций по сравнению с таковыми при отдельном применении препаратов.

Взаимодействие с грейпфрутом

Совместный прием грейпфрутового сока увеличивал системную экспозицию рупатадина в лекарственной форме таблеток 10 мг в 3,5 раза. Это происходит потому, что грейпфрут содержит одно или несколько соединений, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4, таких как рупатадин. Кроме того, предполагается, что грейпфрут может влиять на транспортеры лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте, в частности на Р-гликопротеин. Грейпфрутовый сок не следует принимать одновременно с рупатадином.

Влияние рупатадина на другие лекарственные средства

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении рупатадина с другими препаратами с узким терапевтическим индексом, поскольку данные о влиянии рупатадина на другие лекарственные средства ограничены.

Взаимодействие с алкоголем

Рупатадин в дозе 10 мг, применявшийся после приема алкоголя, незначительно влиял на результаты некоторых психомоторных тестов — они существенно не отличались от тех, что были получены после приема только алкоголя. Доза 20 мг усилила нарушения, вызванные приемом алкоголя.

Взаимодействие с депрессантами ЦНС

Как и для других антигистаминных препаратов, нельзя исключить взаимодействия с депрессантами ЦНС.

Взаимодействие со статинами

В клинических исследованиях рупатадина редко сообщалось о бессимптомном повышении креатинфосфокиназы. Риск взаимодействия со статинами, некоторые из которых также метаболизируются изоферментом цитохрома P450 CYP3A4, неизвестен. По этим причинам рупатадин следует с осторожностью применять одновременно со статинами.

Взаимодействие с мидазоламом

После применения 10 мг рупатадина в комбинации с 7,5 мг мидазолама наблюдалось незначительное повышение экспозиции (Cmax и AUC) мидазолама. Следовательно, рупатадин действует как слабый ингибитор CYP3A4.

Особенности применения.

Безопасность применения Рупафина, раствора для приема внутрь, у детей в возрасте до 2 лет не установлена.

Следует избегать комбинации рупатадина с сильными ингибиторами CYP3A4, а с умеренными ингибиторами CYP3A4 его следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Может возникнуть необходимость коррекции дозы чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина) и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса, цизаприда), поскольку рупатадин может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется принимать рупатадин вместе с грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиальная безопасность применения рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг оценивалась в тщательно проведенном исследовании QT/QTc у взрослых. Рупатадин в дозах, превышающих терапевтические в 10 раз, не влияет на ЭКГ и, следовательно, не проявляет негативного влияния на сердце.

Однако рупатадин следует применять с осторожностью у пациентов с известным удлинением интервала QT, у пациентов с некорригированной гипокалиемией, у пациентов с текущими проаритмогенными состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда.

Повышение уровня креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, а также отклонения показателей функции печени являются редкими побочными реакциями, о которых сообщалось при применении рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг у взрослых.

Этот лекарственный препарат содержит сахарозу, поэтому может быть вредным для зубов. Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы/галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Этот лекарственный препарат содержит метилпарагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (в том числе отсроченные).

Этот лекарственный препарат содержит 200 мг пропиленгликоля на 1 мл. Может вызывать симптомы, схожие с теми, что возникают при употреблении алкоголя.

Одновременное применение с любым субстратом алкогольдегидрогеназы, например этанолом, может вызвать нежелательные эффекты у детей в возрасте до 5 лет.

Хотя не было доказано, что пропиленгликоль вызывает репродуктивную токсичность или неблагоприятно влияет на развитие у животных или людей, он может проникать в организм плода и был обнаружен в грудном молоке. В связи с этим применение пропиленгликоля у беременных или кормящих грудью женщин следует рассматривать в каждом конкретном случае индивидуально.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени необходим медицинский контроль, поскольку сообщалось о различных нежелательных явлениях, связанных с пропиленгликолем, таких как нарушение функции почек (острый тубулярный некроз), острая почечная недостаточность и нарушение функции печени.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению рупатадина у беременных женщин. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном влиянии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие (см. раздел «Фармакологические свойства»). В качестве меры предосторожности следует избегать приема рупатадина во время беременности.

Лактация (грудное вскармливание)

Рупатадин выделяется в молоко животных. Неизвестно, проникает ли рупатадин из организма женщины, кормящей грудью, в молоко. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от применения рупатадина с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о значительном снижении фертильности при концентрациях, превышающих максимальные терапевтические концентрации у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние рупатадина в дозе 10 мг на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительное. Однако следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока не будет определена реакция организма на рупатадин.

Способ применения и дозы.

Дети в возрасте от 2 до 11 лет

Дозировка для детей с массой тела от 25 кг: 5 мл (5 мг рупатадина) раствора для перорального применения 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи.

Дозировка для детей с массой тела от 10 кг до 25 кг: 2,5 мл (2,5 мг рупатадина) раствора для перорального применения 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи.

Дети в возрасте до 2 лет

Препарат не рекомендуется назначать детям в возрасте до 2 лет из-за отсутствия данных по применению у данной категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет более целесообразно применение рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Поскольку отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек или печени, применение рупатадина данной категории пациентов в настоящее время не рекомендуется.

Длительность лечения определяет врач.

Способ применения

Для перорального применения.

Инструкция по применению:

• Чтобы открыть флакон, нажмите на колпачок и поверните его против часовой стрелки.
• Возьмите шприц, вставьте его в перфорированную пробку и переверните флакон вверх дном.
• Наберите в шприц назначенную дозу.
• Вводите препарат в полость рта непосредственно из дозирующего шприца.
• Промойте шприц после использования.

Дети.

Данный лекарственный препарат не рекомендуется назначать детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Случаев передозировки препаратом не сообщалось. В ходе исследования клинической безопасности рупатадин хорошо переносился при суточной дозе 100 мг в течение 6 дней. Наиболее распространённой побочной реакцией является сонливость. При случайном приёме внутрь очень высоких доз рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

В клинических исследованиях перорального раствора рупатадина приняли участие 626 детей в возрасте от 2 до 11 лет. Из них 147 пациентов получали рупатадин в дозе 2,5 мг, 159 пациентов — в дозе 5 мг, 249 пациентов получали плацебо и 71 пациент — дезлоратадин.

Частота побочных реакций распределена следующим образом:

• часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
• нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100)

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших пероральный раствор рупатадина в ходе клинических исследований

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 30 месяцев.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 120 мл в бутылке.

По 1 бутылке объемом 125 мл с крышкой с перфорированной пробкой и неразрывным колпачком

вместе со шприцем объемом 5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Италфармако, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Калле Де Сан Рафаэль, 3, Промышленная зона Алькобендас, Алькобендас, 28108, Испания.