РИАЛТРИС

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РИАЛТРИС (RYALTRIS)

Состав:

действующие вещества: олопатадина гидрохлорид и мометазона фуроат;

1 доза содержит олопатадина гидрохлорида 665 мкг, что эквивалентно 600 мкг олопатадина, и мометазона фуроата моногидрата, эквивалентного 25 мкг мометазона фуроата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая и натрия карбоксиметилцеллюлоза; натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия карбоксиметилцеллюлоза; натрия хлорид; раствор бензалкония хлорида 50 %; бензалкония хлорид; динатрия эдетат; полисорбат 80; кислота соляная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Спрей назальный дозированный, суспензия.

Основные физико-химические свойства: белая гомогенная суспензия без комочков.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоотечные и другие препараты для местного применения при заболеваниях полости носа. Кортикостероиды. Код АТХ R01AD.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Комбинированный противоотечный препарат для местного применения, содержащий олопатадина гидрохлорид и мометазона фуроат.

Олопатадин является антагонистом гистаминовых H1-рецепторов. Противоаллергическая активность олопатадина подтверждена в изолированных тканях, на моделях животных и у людей.

Мометазона фуроат — синтетический кортикостероид для местного применения, обладающий выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия кортикостероидов при аллергическом рините пока неизвестен. Кортикостероиды оказывают широкий спектр действия на различные клетки, в частности на тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, а также на медиаторы воспаления (гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены и цитокины). Механизм противовоспалительного и противоаллергического действия мометазона фуроата в основном связан со способностью подавлять высвобождение медиаторов аллергических реакций.

Фармакокинетика.

Всасывание

После интраназального применения 2 впрыскиваний в каждый носовой ход препарата Риалтрис (общая доза 2660 мкг олопатадина гидрохлорида и 100 мкг мометазона фуроата) дважды в день у пациентов с сезонным аллергическим ринитом средняя пиковая концентрация в плазме (Cmax) составляла 19,80±7,01 нг/мл для олопатадина и 9,92±3,74 пг/мл для мометазона фуроата, а среднее системное воздействие при указанном режиме дозирования (AUC) составляло 88,77±23,87 нг/мл*ч для олопатадина и 58,40±27,00 пг/мл*ч для мометазона фуроата. Среднее время достижения пиковой концентрации олопатадина и мометазона фуроата после однократного применения составляло 1 час.

Системную биодоступность олопатадина и мометазона фуроата после интраназального применения препарата Риалтрис оценивали как сопоставимую с таковой при применении отдельно олопатадина и мометазона фуроата в виде монотерапии.

Распределение

Связывание олопатадина с белками сыворотки крови человека является умеренным — приблизительно 55 %, и не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 0,1 до 1000 нг/мл. Олопатадин преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови человека.

In vitro связывание мометазона фуроата с белками плазмы составляет 98–99 % при концентрациях от 5 до 500 нг/мл.

Метаболизм

Олопатадин не подвергается обширному метаболизму. С учетом профиля метаболитов в плазме после перорального применения [14С] олопатадина в плазме человека циркулирует не менее 6 второстепенных метаболитов. Олопатадин составляет 77 % общей пиковой радиоактивности в плазме, а все метаболиты в совокупности — менее 6 %. Два из них идентифицированы как N-оксид олопатадина и N-десметил олопатадина. В исследованиях in vitro с использованием кДНК-экспрессированных изоферментов цитохрома CYP человека и флавинсодержащих монооксигеназ (FMO) образование N-десметил олопатадина (MI) преимущественно катализируется системой CYP3A4, тогда как N-оксид олопатадина (M3) преимущественно катализируется FM01 и FM03. Олопатадин в концентрациях до 33900 нг/мл не подавляет метаболизм специфических in vitro субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Потенциал олопатадина и его метаболитов как индукторов ферментов CYP не изучался.

Исследования показали, что мометазона фуроат после приема внутрь и абсорбции подвергается обширному метаболизму с образованием нескольких метаболитов. Основных метаболитов в плазме не обнаружено. После инкубации in vitro один из второстепенных образующихся метаболитов представляет собой 6β-гидроксимометазона фуроат. В микросомах печени человека образование метаболита регулируется цитохромом CYP3A4.

Выведение

После однократного интраназального введения комбинации олопатадина и мометазона фуроата средний период полувыведения олопатадина и мометазона фуроата составлял 8,63 и 18,11 часа соответственно.

Олопатадин преимущественно выводится с мочой. Приблизительно 70 % пероральной дозы [14С] олопатадина гидрохлорида выводится с мочой и 17 % — с калом. 86 % дозы препарата, выводимой с мочой в течение первых 24 часов, представляет собой неизмененный олопатадин, остальная часть — N-оксид олопатадина и N-десметил олопатадина.

После внутривенного введения эффективный период полувыведения мометазона фуроата из плазмы составлял 5,8 часа. Введенная доза препарата выводится в виде метаболитов преимущественно с желчью, и незначительная часть — с мочой.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетические исследования препарата Риалтрис у отдельных групп пациентов не проводились. Ожидается, что фармакокинетика комбинации олопатадина и мометазона фуроата будет отражать фармакокинетические свойства отдельных компонентов, поскольку фармакокинетика этой комбинации аналогична фармакокинетике отдельных компонентов.

Печеночная недостаточность

Специальные фармакокинетические исследования влияния комбинации олопатадина и мометазона фуроата на печеночную недостаточность не проводились. Незначительная часть дозы олопатадина выводится путем метаболизма.

После однократного ингаляционного применения дозы 400 мкг мометазона фуроата пациентам с легкой (n = 4), умеренной (n = 4) и тяжелой (n = 4) дисфункцией печени у 1 или 2 пациентов в каждой группе отмечались пиковые концентрации мометазона фуроата в плазме от 50 до 105 пг/мл. Установлено, что пиковые концентрации в плазме увеличиваются в зависимости от тяжести нарушения функции печени; однако количество выявленных пиковых уровней было незначительным.

На основании данных, полученных при применении отдельных компонентов, пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата Риалтрис не требуется.

Почечная недостаточность

Средние значения Cmax для олопатадина после однократного интраназального введения существенно не различались у здоровых добровольцев (18,1 нг/мл) и у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек (от 15,5 до 21,6 нг/мл). Среднее значение AUC0-12 у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) было в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек максимальная концентрация олопатадина в плазме в равновесном состоянии была примерно в 10 раз ниже концентраций, наблюдавшихся после применения более высоких пероральных доз — 20 мг дважды в день, которые хорошо переносились.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику мометазона фуроата подробно не изучалось.

На основании данных, полученных при применении отдельных компонентов, пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Возраст

Фармакокинетику препарата Риалтрис у пациентов в возрасте до 12 лет не изучали. Популяционный анализ фармакокинетики у пациентов в возрасте от 12 лет показал, что возраст не влияет на фармакокинетику олопатадина и мометазона фуроата как компонентов препарата Риалтрис.

Контролируемые клинические исследования показали, что интраназальные кортикостероиды могут привести к снижению скорости роста у детей. Этот эффект наблюдался при отсутствии лабораторных данных о подавлении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГН), что свидетельствует о том, что скорость роста является более чувствительным показателем системного действия кортикостероидов у детей, чем некоторые часто используемые тесты функции ГГН-системы. Долгосрочные последствия такого подавления скорости роста, связанного с применением интраназальных кортикостероидов, включая влияние на конечный рост взрослого человека, неизвестны.

Применение у пожилых пациентов

По данным, полученным у 145 пациентов в возрасте от 65 лет, а также у молодых пациентов, которым применяли препарат Риалтрис в плацебо- и активно контролируемом исследовании, общих различий в безопасности или эффективности препарата не наблюдалось.

Пол и раса

На основании популяционного анализа фармакокинетики препарата Риалтрис установлено, что пол и раса не влияют на фармакокинетику олопатадина и мометазона фуроата.

Клинические характеристики.

Показания.

Сезонный аллергический ринит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к олопатадина гидрохлориду, мометазону фуроату или к другим компонентам препарата.

Наличие нелеченой локализованной инфекции слизистой оболочки полости носа.

Из-за тормозящего влияния кортикостероидов на заживление ран пациенты, недавно перенесшие перфорацию носовой перегородки, хирургическое вмешательство на носу или травму носа, не должны применять препарат Риалтрис до полного выздоровления.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия комбинации фиксированных доз олопатадина гидрохлорида и мометазону фуроата в виде назального спрея не проводились. Ожидается, что любые лекарственные взаимодействия этой комбинации будут аналогичны таковым отдельных компонентов, поскольку фармакокинетического взаимодействия олопатадина и мометазону фуроата при применении в виде комбинации не наблюдается.

Олопатадин: лекарственное взаимодействие с ингибиторами печеночных ферментов не ожидается, поскольку олопатадин преимущественно выводится почками. Олопатадин in vitro не ингибирует метаболизм специфических субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. В связи с этим, лекарственного взаимодействия, обусловленного подавлением системы цитохрома Р450, не ожидается. Из-за умеренного связывания олопатадина с белками плазмы (55 %) межлекарственных взаимодействий вследствие вытеснения из белков плазмы также не ожидается.

Мометазону фуроат: исследования показали, что мометазону фуроат у всех изученных видов в первую очередь и в значительной степени метаболизируется в печени до нескольких метаболитов. Исследования in vitro подтвердили ведущую роль цитохрома Р450 (CYP) 3А4 в метаболизме этого соединения. Одновременное применение с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, может увеличивать концентрацию мометазону фуроата в плазме.

Особенности применения.

Местные эффекты

После интраназального применения антигистаминных средств сообщалось о случаях образования язв в полости носа и перфорации носовой перегородки.

После интраназального применения кортикостероидов сообщалось об отдельных случаях перфорации носовой перегородки.

После интраназального применения антигистаминных средств и кортикостероидов сообщалось о случаях носового кровотечения.

В клинических исследованиях мометазона фуроата, вводимого интраназально, в отдельных случаях наблюдалось развитие локализованной грибковой инфекции носа и горла (Candida albicans). При возникновении грибковой инфекции применение препарата Риалтрис следует прекратить и начать соответствующее лечение. Пациенты, которые применяют препарат Риалтрис в течение нескольких месяцев или дольше, должны периодически проходить осмотр на наличие инфекции Candida или других признаков неблагоприятного влияния на слизистую оболочку носа. В клинических исследованиях препарата Риалтрис случаи заболевания инфекцией Candida не зарегистрированы.

Глаукома и катаракта

Назальные и ингаляционные кортикостероиды могут привести к развитию глаукомы и/или катаракты. Поэтому необходим периодический осмотр у офтальмолога пациентов с ухудшением зрения или с повышенным внутриглазным давлением, глаукомой и/или катарактой в анамнезе.

Реакции повышенной чувствительности

Реакции повышенной чувствительности, включая случаи свистящего дыхания, могут возникать после интраназального применения мометазона фуроата. В таком случае терапию препаратом Риалтрис следует прекратить.

Иммуносупрессия

Пациенты, получающие препараты, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди. Например, ветряная оспа и корь протекают тяжелее у детей и взрослых с ослабленным иммунитетом, получающих кортикостероиды. Такие пациенты требуют особого внимания и применения противовирусных препаратов или вакцинации. Влияние дозы, способа и продолжительности применения кортикостероидов на риск развития генерализованной инфекции пока неизвестно.

Назальный спрей с мометазоном фуроата следует применять с осторожностью или вообще не применять у пациентов с активной или латентной туберкулезной инфекцией дыхательных путей, а также при нелеченной грибковой, бактериальной, системной вирусной инфекции или при инфекции herpes simplex с поражением глаз.

Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН)

При длительном применении интраназальных кортикостероидов, особенно в высоких дозах, могут наблюдаться системные эффекты, такие как гиперадренокортицизм и надпочечниковая супрессия. Важно, чтобы при достижении терапевтического эффекта доза интраназальных кортикостероидов была снижена до минимальной эффективной дозы, контролирующей течение заболевания, с целью предотвращения развития системных побочных эффектов.

При появлении признаков развития нежелательного системного влияния лечение препаратом Риалтрис следует постепенно прекратить.

Совместное применение интраназальных кортикостероидов с другими ингаляционными кортикостероидами может увеличить риск развития гиперкортицизма и/или подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Переход от лечения системными кортикостероидами к лечению кортикостероидами местного действия может сопровождаться признаками надпочечниковой недостаточности, а у некоторых пациентов могут возникать симптомы отмены (например, боль в суставах и/или мышцах, головокружение и депрессия). Следует тщательно контролировать состояние пациентов, которые длительное время получали системные кортикостероиды и перешли на терапию кортикостероидами местного действия, на предмет развития острой недостаточности надпочечников в ответ на стресс. У пациентов с бронхиальной астмой или другими клиническими состояниями, требующими длительного системного лечения кортикостероидами, слишком быстрое снижение дозы системных кортикостероидов может привести к обострению симптомов основного заболевания.

Влияние на динамику роста у детей

Кортикостероиды могут привести к задержке роста у детей. Рекомендуется регулярно отслеживать динамику роста детей, получающих интраназальные кортикостероиды в течение длительного времени.

Сонливость

Пациентов, получающих препарат Риалтрис, следует предупреждать об опасности определенных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и координации движений, например, эксплуатации механизмов или управления автомобилем. Следует избегать одновременного применения препарата Риалтрис с алкоголем или другими депрессантами центральной нервной системы, поскольку в клинических исследованиях сообщалось о дополнительном снижении концентрации внимания и дополнительных нарушениях функции центральной нервной системы.

В ходе клинических исследований после применения препарата Риалтрис были зарегистрированы случаи сонливости.

Препарат Риалтрис содержит бензалкония хлорид, который может вызвать раздражение слизистой оболочки носа и бронхоспазм.

При применении препарата следует избегать попадания спрея в глаза или рот.

Во флаконе препарата Риалтрис, содержащем 240 доз, имеется достаточное количество лекарственного средства, необходимого для 30 дней регулярного применения. Следите за количеством дней во время лечения препаратом Риалтрис. Не применяйте тот же флакон после 30 дней использования или после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Не учитывайте распыления, которые выполняются при первоначальной активации флакона.

Храните флакон с препаратом в вертикальном положении с закрытой защитной крышкой.

Применение в период беременности или лактации.

Специальных исследований действия препарата Риалтрис в период беременности или лактации не проводилось.

Применение в период беременности.

Репродуктивные исследования и исследования развития проводились на животных для олопатадина при пероральном применении и мометазона фуроата при подкожном, пероральном и местном применении. Исследования на животных показали наличие побочных эффектов, связанных с лечением, на плод и потомство после системного воздействия олопатадина гидрохлорида и мометазона фуроата. Пороки развития у животных, вызванные системным воздействием мометазона фуроата, соответствуют известному эффекту кортикостероидов.

Поскольку репродуктивные исследования на животных не всегда могут предсказать реакцию у человека, в период беременности препарат Риалтрис следует применять только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период лактации.

Неизвестно, проникают ли олопатадина гидрохлорид и мометазона фуроат в грудное молоко человека. Олопатадин после перорального применения обнаруживался в молоке крыс. Неизвестно, может ли местное интраназальное применение привести к достаточной системной абсорбции, чтобы вызвать выделение в грудное молоко в определяемых количествах.

Поскольку большинство препаратов выделяются в грудное молоко, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Риалтрис кормящим женщинам и применять препарат только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения препаратом Риалтрис пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от работы, требующей повышенной концентрации внимания и скорости реакций, например, эксплуатации механизмов или управления автотранспортом.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для интраназального применения.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: рекомендуемая доза составляет 2 впрыскивания в каждую ноздрю 2 раза в сутки.

Применение назального спрея

Перед каждым применением флакон необходимо хорошо взболтать. Затем снять защитный колпачок. Перед первым использованием флакона следует нажать на дозирующее устройство 6 раз подряд и распылить спрей в воздух, держа флакон как можно дальше от глаз и лица, до появления равномерного распыления. Если назальный спрей не использовался более 14 дней, перед применением необходимо хорошо взболтать флакон и нажать на дозирующий насос-распылитель 2 раза или до появления равномерного распыления.

Перед каждым применением следует тщательно очистить нос от слизи. После очищения носа суспензию впрыскивают в каждую ноздрю, при этом голову следует держать слегка наклоненной вниз. После применения наконечник распылителя необходимо протереть и закрыть защитным колпачком.

Не распыляйте спрей в глаза и не направляйте непосредственно на носовую перегородку (стенку между двумя ноздрями).

Не следует очищать нос в течение последующих 15 минут после применения спрея, чтобы обеспечить действие препарата. Не запрокидывайте голову назад после впрыскивания, чтобы избежать попадания лекарственного средства в горло.

Очистка дозирующего устройства препарата Риалтрис при его засорении

Не пытайтесь прочистить дозирующее устройство иглой или другим острым предметом. Вы можете повредить дозатор и получить неправильную дозу лекарственного средства (см. Рисунок 1).

Рисунок 1

Если насадка засорилась, аккуратно снимите её, потянув вверх (см. Рисунок 2).

Рисунок 2

Снимите защитный колпачок и погрузите дозирующее устройство в тёплую воду на 15 минут (см. Рисунок 3).

Рисунок 3

После замачивания промойте внешнюю и внутреннюю поверхности насадки тёплой проточной водой в течение 1–2 минут и оставьте её до полного высыхания (см. Рисунок 4).

Рисунок 4

После высыхания закройте насадку защитным колпачком и установите её на прежнее место (см. Рисунок 5).

Рисунок 5

После очистки насадки прочитайте рекомендации по процедуре применения назального спрея в разделе «Способ применения и дозы» и подготовьте дозирующее устройство, сделав 2 распыления в воздух. Закройте наконечник распылителя защитным колпачком. Препарат Риалтрис готов к применению.

При необходимости повторной очистки повторите описанную процедуру.

Дозирующее устройство следует чистить не реже одного раза в неделю для предотвращения его засорения.

Дети.

Недостаточно клинического опыта по применению препарата у детей в возрасте до 12 лет, поэтому его не следует применять пациентам данной возрастной категории.

Передозировка.

Случаев передозировки препаратом Риалтрис не сообщалось. Соответственно, нет данных о последствиях острой или хронической передозировки. Препарат Риалтрис содержит комбинацию олопатадина гидрохлорида и мометазона фуроата; следовательно, риски, связанные с передозировкой отдельных компонентов, описанные ниже, относятся и к препарату Риалтрис.

Острая передозировка данной лекарственной формой маловероятна, поскольку в одном флаконе препарата Риалтрис, предназначенном для применения в течение 30 дней (240 доз), содержится приблизительно 160 мг олопатадина гидрохлорида и 6 мг мометазона фуроата.

Олопатадина гидрохлорид: симптомы передозировки антигистаминными средствами могут включать сонливость у взрослых и, сначала, возбуждение и гиперактивность, а затем — сонливость у детей. Специфического антидота для олопатадина гидрохлорида не существует. При передозировке рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Мометазона фуроат: из-за низкой системной биодоступности и отсутствия в клинических исследованиях острых системных проявлений, связанных с применением лекарственного средства, маловероятно, что передозировка потребует иной терапии, кроме наблюдения. Интраназальное введение 1600 мкг (восьмикратная рекомендованная суточная доза мометазона фуроата в препарате Риалтрис) ежедневно в течение 29 дней у здоровых добровольцев не привело к увеличению частоты побочных эффектов. В исследовании с участием добровольцев, применявших однократные интраназальные дозы по 4000 мкг и пероральные ингаляционные дозы по 8000 мкг, побочных реакций не наблюдалось. Хроническая передозировка любым из кортикостероидов может привести к развитию симптомов гиперкортицизма.

Побочные реакции.

Данные о безопасности, приведенные ниже, отражают применение препарата Риалтрис у 3062 пациентов с сезонным аллергическим ринитом в клинических исследованиях продолжительностью 2 недели.

Со стороны нервной системы: дисгевзия — часто; головокружение, вялость, сонливость, тревожность, бессонница — нечасто.

Инфекции и инвазии: фарингит, инфекции дыхательных путей — нечасто.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, сухость в носу, дискомфорт в носу, раздражение горла, свистящее дыхание — нечасто.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, дискомфорт в животе, рвота — нечасто.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, контактный дерматит — нечасто.

После интраназального применения кортикостероидов в отдельных случаях могут наблюдаться нежелательные явления, а именно:

со стороны иммунной системы: аллергические реакции немедленного типа (например, бронхоспазм, диспноэ), анафилактические реакции, ангионевротический отек;

со стороны органов зрения: глаукома, повышенное внутриглазное давление, катаракта, нечеткость зрения.

В долгосрочном клиническом исследовании безопасности (52 недели лечения) 593 пациента с круглогодичным аллергическим ринитом сообщали о таких побочных эффектах при применении препарата Риалтрис: аллергические реакции, конъюнктивит, дискомфорт в глазах, диарея, тошнота, запор, головная боль и утомляемость.

Системные и местные кортикостероиды могут вызывать такие нежелательные эффекты (см. раздел «Особенности применения»): язвы слизистой оболочки носа, перфорация носовой перегородки, носовые кровотечения, ухудшение заживления ран и развитие локализованной грибковой инфекции носа и глотки (Candida albicans), глаукома и катаракта, сонливость, иммуносупрессия, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, включая задержку роста у детей.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Не хранить в холодильнике. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 56, 120 или 240 доз в полиэтиленовом флаконе. По 1 флакону с дозирующим насосом-распылителем, закрытому колпачком, в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд. / Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. Блок III, село Кишанпура, Бадди-Налагарх Роуд, тесиль Бадди, р-н Солан, Х.П. 173 205, Индия /
   Unit III, Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Baddi, Distt. Solan (H.P.) 173 205, India.

2. Участок № B-25, М.И.Д.Си., Шендра, Аурангабад, Махараштра 431154, Индия /
   Plot No. B-25, M.I.D.C., Shendra, Aurangabad, Maharashtra 431154, India.