РЕЗОНАТИВ

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства РЕЗОНАТИВ

Состав:

международное непатентованное наименование: Human anti-D immunoglobulin;

действующее вещество: 1 мл раствора содержит 625 МЕ (125 мкг) иммуноглобулина anti-D человека (содержание белка человека 165 мг, с содержанием иммуноглобулина G человека не менее 95 %);

вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, натрия ацетат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Содержание иммуноглобулина А (IgA) не превышает 0,05 % от общего содержания белка.

Одна ампула объемом 1 мл содержит 625 МЕ (125 мкг) иммуноглобулина anti-резусного (anti-D) человека.

Одна ампула объемом 2 мл содержит 1250 МЕ (250 мкг) иммуноглобулина anti-резусного (anti-D) человека.

Активность определяется с помощью количественного анализа Евр. Фарм. Эквивалентность в Международных Единицах международного стандартного препарата указывается Всемирной Организацией Здравоохранения.

Распределение подклассов IgG-типа (приблизительные значения): IgG1 — 70,5 %, IgG2 — 26,0 %, IgG3 — 2,8 %, IgG4 — 0,8 %. Максимальное содержание IgA: 82,5 мкг/мл. Изготавливается из плазмы крови человека.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до слабо-желтого или светло-коричневого цвета. В процессе хранения может образовываться незначительная мутность или небольшое количество механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунные сыворотки и иммуноглобулины. Анти-D (Rh) иммуноглобулин. Код АТХ J06B B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антительный иммуноглобулин содержит специфические антитела (IgG) к D-резусу (Rh)-антигену эритроцитов человека.

Во время беременности, особенно в родах, эритроциты плода могут попасть в кровь матери. Если женщина является Rh(D)-негативной, а плод — Rh(D)-позитивным, женщина может иммунизироваться антигеном Rh(D) и вырабатывать антитела anti-Rh(D), которые проникают через плаценту и могут вызвать гемолитическую болезнь новорождённого. Пассивная иммунизация анти-D иммуноглобулином предотвращает Rh(D)-иммунизацию более чем в 99 % случаев при условии, что достаточная доза анти-D иммуноглобулина была введена вскоре после воздействия Rh(D)-позитивных эритроцитов плода.

Механизм подавления иммунизации Rh(D)-позитивными эритроцитами с помощью анти-D иммуноглобулина неизвестен. Это подавление может быть связано с клиренсом эритроцитов из кровотока до того, как они достигнут иммунокомпетентных зон, или, возможно, со сложными механизмами, участвующими в распознавании чужеродного антигена и презентации антигена соответствующими клетками в соответствующих зонах при наличии или отсутствии антитела.

Исследования послеродовой профилактики (исследования 1–6) и антенатальной профилактики (исследование 7) у пациентов.

Клинические испытания препарата Резонатив были начаты с целью оценки эффективности и безопасности. В следующей таблице представлен обзор наиболее важных данных об эффективности:

ПРП – послеродовая профилактика; ВУП – внутриутробная профилактика; н.п. – не сообщалось.

* 6–8 недель до ожидаемой даты родов.

По данным этих исследований можно сделать вывод, что лечение Резонативом обеспечивает надежную анти-D профилактику.

Исследование трансфузии резус-несовместимых компонентов крови.

В исследовании № 8 изучалась эффективность Резонатива у 21 Rh-негативного добровольца, которым вводили Rh-позитивные, AB0-совместимые эритроциты плода в количествах, соответствующих 10 мл (1 случай), 25 мл (10 случаев) и 50 мл (10 случаев) пуповинной крови. Через 2–3 дня внутримышечно вводили 260 мкг Резонатива. Через 6 месяцев (в одном случае — через 9 месяцев) после начала эксперимента у всех лиц не было выявлено серологических признаков Rh-иммунизации. В период от 6 месяцев до 2,5 лет 8 человек из группы 25 мл и все 10 человек из группы 50 мл получили по 5 мл Rh-позитивной, AB0-совместимой пуповинной крови. Через 2–3 дня им вводили соответственно 260 и 333 мкг Резонатива. Через 6 месяцев (в одном случае — через 8 месяцев) у всех обследованных лиц не было выявлено Rh-антител.

Результаты этого исследования доказывают, что профилактика резус-конфликта достигается при применении анти-D иммуноглобулина в дозе 10 мкг на 1 мл крови плода. Был сделан вывод, что, поскольку резус-иммунизация при фетоплацентарном кровотечении в конце беременности представляет опасность, Резонатив в дозе 260 мкг предотвращает серологически определяемую Rh-иммунизацию по меньшей мере у 998 из 1000 Rh-негативных матерей.

Фармакокинетическое исследование Резонатива.

Основные фармакокинетические параметры и метаболизм Резонатива изучали у 15 Rh-негативных беременных женщин, которым Резонатив вводили внутримышечно на 28-й неделе беременности. У 8 женщин доза составляла 125 мкг, у 7 женщин — 250 мкг. Кроме того, 3 небеременные Rh-негативные женщины получали меньшие дозы.

Биологический период полувыведения анти-D IgG после внутримышечной инъекции Резонатива в дозе 125 мкг у этих женщин соответствовал периоду, описанному в литературных источниках (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Антирезусный (anti-D) иммуноглобулин человека для внутримышечного введения медленно абсорбируется в кровоток реципиента и достигает максимума через 2–3 дня.

Период полувыведения из кровотока у лиц с нормальным уровнем IgG составляет 3–4 недели. Период полувыведения может различаться у разных пациентов.

IgG и комплексы IgG разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика резус-иммунизации (Rh(D)) у женщин детородного возраста с отрицательным резусом

• Антенатальная профилактика.
  • Плановая антенатальная профилактика.
  • Антенатальная профилактика после осложнений предыдущей беременности, включая выкидыш/угрозу выкидыша, внематочную беременность или хорионэпителиому, внутриутробную гибель плода, трансплацентарное кровотечение вследствие дородового кровотечения, амниоцентез, биопсию хориона или акушерские манипуляционные процедуры, например, наружный поворот плода, инвазивные вмешательства, кордоцентез, тупую травму живота или терапевтическое вмешательство на плоде.
• Постнатальная профилактика.
  • Рождение Rh(D)-позитивного (D, Dслабого, Dнеполного) ребенка.

Лечение женщин детородного возраста с отрицательным резусом Rh(D) после переливания несовместимой резус-позитивной крови или других препаратов, содержащих эритроциты, например, тромбоконцентрата/тромбоцитарной массы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активным компонентам препарата или к любому другому вспомогательному веществу.

Повышенная чувствительность к человеческому иммуноглобулину, особенно у пациентов с антителами к IgA.

Особые меры безопасности.

Препарат Резонатив не вводить внутривенно (риск шока). Препарат следует вводить внутримышечно, и перед введением необходимо осторожно оттянуть поршень шприца, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

При постнатальном применении Резонатив предназначен для введения матери. Не следует назначать препарат новорожденному.

Препарат не предназначен для введения Rh(D)-позитивным лицам, а также лицам, ранее иммунизированным антигеном Rh(D).

После введения препарата за пациентом следует наблюдать не менее 20 минут и в течение 1 часа после случайного внутривенного введения.

Исключительно анти-D иммуноглобулин человека может вызвать снижение артериального давления с анафилактической реакцией, даже у пациентов, ранее переносивших иммуноглобулин человека без осложнений.

В случае возникновения симптомов аллергической или анафилактической реакции введение следует немедленно прекратить.

Гиперчувствительность

Истинные реакции гиперчувствительности являются редким явлением, однако аллергические реакции на анти-D иммуноглобулин могут возникать. Пациентов следует информировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности, таких как крапивница, генерализованная крапивница, сдавление в груди, одышка, гипотензия и анафилаксия. Лечение зависит от характера и тяжести побочной реакции. В случае шока следует применять современные медицинские методы лечения шока.

Резонатив содержит небольшое количество IgA. Несмотря на то, что анти-D иммуноглобулин успешно применялся для лечения отдельных лиц с дефицитом IgA, пациенты с дефицитом IgA имеют вероятность развития антител к IgA и могут иметь анафилактические реакции после введения лекарственных средств, содержащих IgA, изготовленных из плазмы крови, врач должен взвесить пользу по сравнению с риском возможных реакций гиперчувствительности.

Редко анти-D иммуноглобулин человека может вызывать снижение артериального давления с анафилактической реакцией даже у пациентов, ранее прошедших лечение иммуноглобулином человека.

Подозрение на аллергические или анафилактические реакции требует немедленного прекращения введения инъекции. В случае шока следует провести стандартное медицинское лечение.

Гемолитические реакции

Пациенты, перенесшие трансфузию несовместимой крови и получившие высокую дозу анти-D иммуноглобулина, подлежат постоянному и непрерывному наблюдению за клиническими и биологическими параметрами из-за риска гемолитических реакций.

Тромбоэмболия

Артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, такие как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболия легких, связаны с применением иммуноглобулинов. Несмотря на то, что тромбоэмболические осложнения не наблюдались при применении препарата Резонатив, пациенты должны иметь достаточное содержание жидкости в организме (должны быть должным образом гидратированы) перед применением иммуноглобулинов. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предшествующими факторами риска тромботических явлений (такими как гипертензия, сахарный диабет и наличие в анамнезе сосудистых заболеваний или тромботических осложнений, пациенты с приобретенными или наследственными тромбофилическими нарушениями, пациенты с длительными периодами неподвижности, пациенты с тяжелой гиповолемией, пациенты, имеющие заболевания, повышающие вязкость крови), особенно при назначении более высоких доз препарата Резонатив.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах тромбоэмболических осложнений, таких как затрудненное дыхание (одышка), боль и отек конечности, очаговые неврологические симптомы и боль в груди; при возникновении таких симптомов им следует немедленно обратиться за консультацией к врачу.

Влияние на серологическое исследование

После введения иммуноглобулина транзиторное повышение различных пассивно поступающих в кровь пациента антител может привести к получению ложноположительных результатов при серологическом исследовании.

Пассивное поступление антител к эритроцитарным антигенам, например, A, B, D, может влиять на некоторые серологические исследования антиэритроцитарных антител, например, прямой антиглобулиновый тест (ПАТ, прямая проба Кумбса), особенно у резус-позитивных новорожденных, чьи матери получали антенатальную профилактику.

Пациенты с избыточной массой тела/ожирением

Пациентам с избыточной массой тела/ожирением рекомендуется внутривенное введение анти-резусного препарата из-за возможной недостаточной эффективности внутримышечного введения препарата.

Стандартными мерами профилактики инфекций, возникающих вследствие применения лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека, являются отбор доноров, исследование отдельных сборов крови и пулов плазмы крови на наличие специфических маркеров инфекции, а также внедрение эффективных технологических процессов для инактивации или удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это также относится к неизвестным или вновь выявленным вирусам и другим патогенам.

Меры, которые используются, считаются эффективными против таких оболочечных вирусов, как ВИЧ, вирусы гепатита В и С, а также против безоболочечного вируса гепатита А.

Против некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19, применяемые меры имеют ограниченное действие.

Существует обнадеживающий клинический опыт отсутствия передачи вируса гепатита А или парвовируса B19 с иммуноглобулинами, а также предположение, что наличие антител является важным фактором антивирусной защиты.

Настоятельно рекомендуется каждый раз, когда пациенту вводят Резонатив, записывать название и номер партии препарата.

Важная информация о некоторых компонентах препарата Резонатив

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл (625 МЕ), то есть, иными словами, он является «безнатриевым».

В случае шока должно быть проведено стандартное медицинское лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Живые ослабленные вирусные вакцины.

Активную иммунизацию живыми вирусными вакцинами (например, корь, эпидемический паротит или краснуха) следует отложить на 3 месяца с момента последнего введения анти-D иммуноглобулина, поскольку эффективность живой вирусной вакцины может снизиться.

Если анти-D иммуноглобулин необходимо ввести в течение 2–4 недель после вакцинации живыми вирусными вакцинами, эффективность вирусной вакцины может снизиться.

Взаимосвязь с серологическими анализами.

После инъекции иммуноглобулина временное повышение уровня различных антител, пассивно перенесенных в кровь пациента, может привести к ложноположительным результатам серологических тестов.

Пассивная передача антител к эритроцитарным антигенам, например, A, B, D, может негативно влиять на некоторые серологические тесты на эритроцитарные антитела, например, антиглобулиновый тест (проба Кумбса), особенно у Rh(D)-позитивных новорожденных, матерям которых проводилась антенатальная профилактика.

Особенности применения.

Перед применением препарат следует довести до комнатной температуры или температуры тела.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до слабо-желтого или светло-коричневого цвета.

Не следует применять раствор, если он сильно мутный или содержит значительный осадок.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Резонатив предназначен для применения во время беременности.

Фертильность.

Исследования влияния Резонатива на фертильность у животных не проводились. Несмотря на это, на основании клинического опыта применения антирезусного иммуноглобулина человека предполагается, что он не влияет на фертильность.

Грудное вскармливание.

Резонатив можно применять во время грудного вскармливания.

Иммуноглобулины выделяются с материнским молоком. Не было сообщений о побочных реакциях у детей, рожденных у более чем 450 женщин, получавших стандартные дозы Резонатива в послеродовом периоде.

Способность к зачатию.

Исследования репродуктивной токсичности препарата Резонатив у животных не проводились. Клинический опыт применения антирезусного иммуноглобулина свидетельствует о том, что при его введении не ожидается вредного влияния на способность к зачатию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Препарат Резонатив не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и использовать различные механизмы.

Способ применения и дозы.

Резонатив следует вводить внутримышечно.

При необходимости введения больших общих доз (> 5 мл для взрослых) рекомендуется разделять их на меньшие дозы и вводить в разные места.

В случаях геморрагических расстройств, когда внутримышечные инъекции противопоказаны, Резонатив можно вводить подкожно, если отсутствуют препараты для внутривенного введения. После введения препарата на место инъекции следует осторожно наложить мягкую сдавливающую повязку.

Дозу анти-D иммуноглобулина следует определять в зависимости от объема попавших в кровь Rh(D)-положительных эритроцитов, при этом для нейтрализации 0,5 мл Rh(D)-положительной эритроцитарной массы или 1 мл Rh(D)-положительной крови требуется приблизительно 10 мкг (50 Международных Единиц, МЕ) анти-D иммуноглобулина.

На основании результатов клинических исследований Резонатива рекомендованы следующие дозировки.

Профилактика Rh(D)-иммунизации у Rh(D)-отрицательных женщин.

• Антенатальная профилактика:

в соответствии с общими рекомендациями в настоящее время назначаются дозы 50–330 мкг или 250–1650 МЕ (или 0,4–2,64 мл).

• Плановая антенатальная профилактика:

назначается однократная доза (например, 250 мкг или 1250 МЕ (или 2 мл)) на 28–30-й неделе беременности или две дозы — на 28-й и 34-й неделях беременности.

• Антенатальная профилактика после осложнений предыдущей беременности:

однократную дозу (например, 125 мкг или 625 МЕ (или 1 мл)) до 12-й недели беременности и 250 мкг или 1250 МЕ (или 2 мл) после 12-й недели беременности следует вводить как можно скорее в течение 72 часов, а при необходимости — повторять введение с интервалами 6–12 недель в течение беременности.

После амниоцентеза и биопсии хориона следует вводить однократную дозу (например, 250 мкг или 1250 МЕ (или 2 мл)).

• Постнатальная профилактика:

в соответствии с общими рекомендациями в настоящее время назначаются дозы 100–300 мкг или 500–1500 МЕ (или 0,8–2,4 мл). При назначении меньшей дозы (100 мкг или 500 МЕ) следует определять объем фетоматеринского кровотечения.

Стандартная доза: 1250 МЕ (250 мкг или 2 мл).

При постнатальном применении препарат следует назначать матери как можно скорее в течение 72 часов после родов Rh-положительного (D, Dслабого, Dнеполного) ребенка. Даже если прошло более 72 часов, препарат все равно следует вводить как можно раньше.

Препарат следует вводить постанатально даже при проведении антенатальной профилактики, а также в тех случаях, когда в сыворотке матери присутствуют остаточные антитела от антенатальной профилактики.

При подозрении на массивное фетоплацентарное кровотечение (> 4 мл (0,7 % – 0,8 % женщин), например, при анемии плода/новорожденного или внутриутробной гибели плода), его объем следует определить соответствующим методом, например, с помощью кислотного выщелачивания по Кляйнхауэру-Бетке (Kleihauer-Betke) для определения гемоглобина плода (HbF) или проточной цитометрии для специфического определения Rh D-положительных клеток. В соответствии с этим следует вводить дополнительные дозы анти-D иммуноглобулина (10 мкг или 50 МЕ на 0,5 мл эритроцитов плода).

Переливание несовместимых эритроцитов (RBCs)

Рекомендуемая доза составляет 20 мкг (100 МЕ) анти-D иммуноглобулина на 2 мл перелитой Rh(D)-положительной крови или 1 мл концентрата эритроцитов.

Рекомендуется консультация с гематологом-трансфузиологом для оценки целесообразности проведения процедуры заменного переливания эритроцитов с целью уменьшения нагрузки резус-положительными эритроцитами в кровотоке и определения необходимой дозы анти-D иммуноглобулина для подавления иммунизации. Каждые 48 часов следует проводить дополнительные тесты для определения Rh D-положительных эритроцитов и продолжать введение анти-D иммуноглобулина до полного удаления всех Rh D-положительных эритроцитов из кровотока. В любом случае, в связи с возможным риском гемолиза, рекомендуется не превышать максимальную дозу, составляющую 3000 мкг (15000 МЕ). Рекомендуется использование альтернативного внутривенного препарата, поскольку он быстро достигает требуемого уровня в плазме крови. При отсутствии внутривенного препарата следует вводить очень большой объем внутримышечно в течение нескольких дней.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата при применении у детей не установлены.

Пациенты с избыточной массой тела

Для пациентов с избыточной массой тела следует рассмотреть возможность применения внутривенного анти-D иммуноглобулина.

Передозировка.

Данные о случаях передозировки отсутствуют. Пациенты, перенесшие трансфузию несовместимой крови и получившие большую дозу анти-D иммуноглобулина, должны находиться под постоянным и непрерывным наблюдением по клиническим и биологическим параметрам из-за риска гемолитических реакций.

У других Rh(D)-отрицательных лиц передозировка не приводит к более частым и тяжелым побочным эффектам по сравнению с применением обычных доз.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Иногда могут возникать такие побочные реакции, как озноб, головная боль, головокружение, лихорадка, аллергические реакции, тошнота, артралгия (боль в суставах), низкое кровяное давление и умеренная боль в нижней части спины.

Редко иммуноглобулины человека могут вызывать внезапное снижение артериального давления и, в отдельных случаях, анафилактический шок, даже если у пациента ранее не наблюдалась повышенная чувствительность при их применении.

Местные реакции в местах введения препарата: отек, болезненное ощущение, покраснение, уплотнение (инфильтрат), ощущение тепла, зуд, гематома, локальная боль, болезненность и сыпь. Некоторые из этих реакций можно предотвратить, разделив большие дозы на введения в несколько мест.

Для получения информации о безопасности в отношении передачи инфекций см. раздел «Особенности применения».

Надежные данные о частоте побочных реакций из клинических исследований не получены. Сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

Таблица, приведенная ниже, соответствует классификации по системам органов (SOC и предпочтительные термины) Медицинского словаря регуляторной деятельности/MedDRA.

Частота оценивалась в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный/постоянный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

2,5 года.

Открытую ампулу использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике).

Хранить ампулы в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

В течение срока годности лекарственное средство можно хранить при температуре до 25 °C (не в холодильнике) в течение 1 месяца. Если лекарственное средство не было использовано в течение 1 месяца, его необходимо утилизировать.

Несовместимость.

Резонатив нельзя смешивать с другими средствами.

Упаковка.

Раствор для инъекций по 1 мл или 2 мл в ампуле из стекла типа I, Евр. Фарм., с точкой разлома красного цвета, по 1 ампуле в пластиковой блистерной упаковке.

По 1 пластиковой блистерной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Октафарма АБ, Швеция/Octapharma AB, Sweden.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция/

Lars Forssells gata 23, Stockholm, 11275, Sweden.