РЕЛАСУР

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РЕЛАСУР (RELASUR)

Состав:

действующее вещество: мирабегрон;

1 таблетка содержит 50 мг мирабегрона;

вспомогательные вещества: макрогол 2 000 000, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол, стеарат магния, диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочное покрытие: Opadry II 85F220232 Orange: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол (полиэтиленгликоль), тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код АТХ G04B D12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Мирабегрон является мощным селективным агонистом бета-3-адренорецепторов. Под действием мирабегрона происходит расслабление гладких мышц мочевого пузыря у животных и в изолированной ткани человека, повышение концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тканях мочевого пузыря животных и отмечается расслабляющее воздействие на мочевой пузырь в функционирующей модели мочевого пузыря у животных.

Мирабегрон повышает средний объем мочи при мочеиспускании и снижает частоту мочеиспусканий без сокращения мышц мочевого пузыря вне акта мочеиспускания, не влияя на давление или остаточную мочь в полости мочевого пузыря в моделях гиперактивного мочевого пузыря у животных. В моделях мочевого пузыря животных мирабегрон демонстрировал снижение частоты мочеиспусканий. Эти результаты показывают, что мирабегрон повышает функцию удержания мочи путем стимуляции бета-3-адренорецепторов в мышцах мочевого пузыря. Симпатическая стимуляция нервных рецепторов преобладает на этапе удержания мочи, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Норадреналин выделяется из нервных окончаний, стимулируя преимущественно бета-адренорецепторы в мышечной ткани мочевого пузыря, и, соответственно, расслабляет гладкие мышцы мочевого пузыря. В фазе накопления мочи мочевой пузырь в основном находится под контролем парасимпатической нервной системы. Ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях тазовых нервов, стимулирует холинергические М2- и М3-рецепторы, вызывая сокращение мочевого пузыря. Активация М2-пути также подавляет бета-3-адренорецепторы, повышая цАМФ. Таким образом, стимуляция бета-3-адренорецепторов не влияет на процесс накопления мочи. Это было подтверждено в моделях с частичной уретральной обструкцией, где мирабегрон снижал частоту сокращений мочевого пузыря без сокращения мышц мочевого пузыря вне акта мочеиспускания и без влияния на давление или остаточную мочу в полости мочевого пузыря.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема у здоровых добровольцев мирабегрон всасывается в кровеносное русло и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) через 3–4 часа после приема. Абсолютная биодоступность увеличивается с 29 % до 35 % при повышении дозы с 25 мг до 50 мг. При этом средние значения Cmax и AUC увеличиваются более чем пропорционально в указанном диапазоне доз. В общей популяции мужчин и женщин при двукратном увеличении дозы мирабегрона с 50 мг до 00 мг наблюдалось увеличение Cmax и AUCtau приблизительно в 2,9 и 2,6 раза соответственно, тогда как четырехкратное увеличение дозы мирабегрона с 50 мг до 200 мг индуцирует увеличение Cmax и AUCtau приблизительно в 8,4 и 6,5 раза. Стационарная концентрация достигается в течение 7 дней (прием мирабегрона один раз в сутки). После многократного применения 1 раз в сутки концентрация мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии приблизительно в 2 раза превышает таковую при применении однократной дозы.

Клинические характеристики

Показания

Симптоматическое лечение срочных позывов к мочеиспусканию, увеличения частоты мочеиспускания и/или недержания мочи, которые могут возникать у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (СГМП).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные исследования in vitro.

Мирабегрон транспортируется и метаболизируется различными путями. Мирабегрон является субстратом для цитохрома Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, уридиндифосфо-глюкуронилтрансферазы (UGT), транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и транспортеров органических катионов (ОКТ) OCT1, OCT2 и OCT3. Исследования мирабегрона с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP человека показали, что мирабегрон является умеренным ингибитором, зависимым от времени, CYP2D6, и слабым ингибитором CYP3A. Мирабегрон в высоких концентрациях ингибировал транспорт лекарственных средств, опосредуемый Р-гликопротеином.

Данные исследования in vivo

Полиморфизм CYP2D6

Генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Взаимодействие мирабегрона с известным ингибитором CYP2D6 не ожидается и не изучалось. Коррекция дозы мирабегрона не требуется у пациентов, принимающих ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с замедленным метаболизмом CYP2D6.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику мирабегрона и влияние мирабегрона на фармакокинетику других лекарственных средств изучали при приеме однократных и многократных доз. Большинство лекарственных взаимодействий изучали при назначении мирабегрона в дозе 100 мг, применяемого в виде пероральных таблеток с контролируемым высвобождением (OCAS). В исследованиях взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон в лекарственной форме с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. Клинически значимое лекарственное взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или являются субстратами или транспортерами одного из ферментов CYP, не ожидается, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов CYP2D6.

Влияние ингибиторов ферментов

У здоровых добровольцев в присутствии кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A/P-гликопротеина, показатели экспозиции мирабегрона (AUC) увеличивались в 1,8 раза. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеина коррекция дозы мирабегрона не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м²) или с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд–Пью) при одновременном применении с такими сильными ингибиторами CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая доза составляет 25 мг один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A применение мирабегрона не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²) или у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние индукторов ферментов

Вещества, являющиеся индукторами CYP3A или P-гликопротеина, снижают концентрацию мирабегрона в плазме крови. При применении рифампицина или других индукторов CYP3A в терапевтических дозах или P-гликопротеинов коррекция дозы мирабегрона не требуется.

Влияние мирабегрона на субстраты CYP2D6

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения применения мирабегрона. Ежедневный однократный прием мирабегрона в лекарственной форме с немедленным высвобождением приводил к увеличению Cmax и AUC однократно принятого метопролола на 90 % и 229 % соответственно. Ежедневный однократный прием мирабегрона приводил к увеличению Cmax на 79 % и AUC дезипрамина на 241 % при его однократном приеме.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме мирабегрона с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс и сильное влияние на метаболизм CYP2D6, такими как тиоридазин, антиаритмические средства типа 1С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, дезипрамин). Также следует с осторожностью применять мирабегрон одновременно с субстратами CYP2D6, для которых требуется индивидуальная титрация дозы.

Влияние мирабегрона на транспортеры ферментов

Мирабегрон является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). При приеме дигоксина у здоровых добровольцев мирабегрон может увеличить его показатели Cmax и AUC на 29 % и 27 % соответственно. Пациентам, которые одновременно начинают принимать мирабегрон и дигоксин, следует назначать минимальную дозу дигоксина. Для достижения желаемого клинического эффекта необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови и титровать дозу дигоксина. Следует учитывать потенциал ингибирования Р-гликопротеина мирабегроном при применении лекарственного средства одновременно с лекарственными средствами, чувствительными субстратами P-gp, например, с дабигатраном.

Другие взаимодействия. Не отмечалось каких-либо клинически значимых взаимодействий мирабегрона при одновременном применении в терапевтических дозах с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Коррекция дозы не требуется.

Усиление действия мирабегрона при одновременном применении с другими лекарственными средствами может проявляться в увеличении частоты пульса.

Особенности применения

Почечная недостаточность

Применение мирабегрона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, нуждающиеся в гемодиализе) не изучалось, поэтому данный лекарственный препарат не рекомендуется применять в данной категории пациентов. Существуют ограниченные данные по применению мирабегрона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²); с учетом данных фармакокинетических исследований (см. раздел «Фармакокинетические свойства»), данным пациентам рекомендуется снижение дозы до 25 мг. Применение лекарственного препарата не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Печеночная недостаточность

Применение мирабегрона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда–Пью) не изучалось, поэтому применение препарата в данной категории пациентов не рекомендуется. Применение лекарственного препарата не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия

Мирабегрон может повышать артериальное давление. Необходимо измерять артериальное давление до начала лечения и периодически в течение всего курса терапии, особенно у пациентов с артериальной гипертензией. Данные по применению препарата у пациентов с артериальной гипертензией 2-й степени (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.) ограничены.

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT

При применении мирабегрона в терапевтических дозах в ходе клинических исследований не отмечалось клинически значимого удлинения интервала QT на кардиограмме. Поскольку не изучалось применение мирабегрона у пациентов, принимающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT, или у пациентов с анамнезом удлинения интервала QT, влияние мирабегрона на состояние этих пациентов неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении мирабегрона у данной категории пациентов.

Пациенты с обструкцией мочевого пузыря и пациенты, принимающие антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря

В постмаркетинговый период при применении мирабегрона сообщалось о задержке мочи у пациентов с обструкцией мочевого пузыря и у пациентов, принимавших антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Контролируемые клинические исследования по безопасности с участием пациентов с обструкцией мочевого пузыря не выявили увеличения частоты случаев задержки мочи у пациентов, принимавших препарат, однако мирабегрон следует применять с осторожностью у пациентов с клинически значимой обструкцией мочевого пузыря. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Применение в период беременности или кормления грудью

Количество данных по применению мирабегрона в период беременности ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Прием препарата не рекомендуется в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим противозачаточные средства.

У грызунов мирабегрон проникает в грудное молоко, и, следовательно, существует риск попадания мирабегрона в грудное молоко человека. Не изучалось влияние мирабегрона на выработку грудного молока у человека или его влияние на грудное вскармливание ребенка. Мирабегрон не следует назначать женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния при применении мирабегрона в не терапевтических дозах. Влияние мирабегрона на фертильность человека не оценивалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Мирабегрон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, включая пожилых пациентов

Рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.

Почечная и печеночная недостаточность

Применение мирабегрона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, нуждающиеся в гемодиализе) или у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не изучалось, поэтому применение мирабегрона у этих категорий пациентов не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»). В таблице 1 приведены рекомендации по суточной дозировке мирабегрона для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью при наличии или отсутствии сильных ингибиторов CYP3A (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетические свойства»).

Таблица 1

1 Легкой степени: СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²; средняя: СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²; тяжелая: СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м².

2 Легкой степени: класс А по шкале Чайлда–Пью; средняя: класс В по шкале Чайлда–Пью.

3 Сильные ингибиторы CYP3A, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Таблетки следует принимать один раз в сутки, запивая жидкостью; таблетку проглатывать целиком; не следует жевать, делить на части или измельчать таблетку.

Пол

В зависимости от пола отсутствует необходимость изменения дозы.

Дети

Безопасность и эффективность применения мирабегрона у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Передозировка

Симптомы. При применении мирабегрона в разовой дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечалось ощущение сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и повышение частоты пульса более 100 ударов в минуту (у 3 из 6 добровольцев). При ежедневном приеме мирабегрона в дозе 300 мг в сутки в течение 10 дней у здоровых добровольцев отмечалось повышение частоты пульса и систолического артериального давления.

Лечение. Лечение передозировки симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контролировать частоту пульса, артериальное давление и проводить ЭКГ-контроль.

Побочные реакции

Большинство побочных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями были тахикардия и инфекции мочевыводящих путей. Частота тахикардии составляла 1,2 % и приводила к прекращению лечения у 0,1 % пациентов. Частота инфекций мочевыводящих путей составляла 2,9 %. Инфекции мочевыводящих путей не приводили к прекращению лечения ни у одного из пациентов. Серьезные побочные реакции включали фибрилляцию предсердий (0,2 %).

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести.

Таблица 2

*Наблюдались в послерегистрационный период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Фармадокс Хелскейр Лимитед

или

АДАЛЬВО ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Kw20а Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта

или

Мальта Лайф Сайнс Парк, Дом 1, Уровень 4, Сэр Теми Заммит Билдингс, Промышленная зона Сан Гванн, Сан Гванн, SGN 3000, Мальта.