ПРОВИРОН

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПРОВИРОН® (PROVIRON®)

Состав:

действующее вещество: местеролон;

1 таблетка содержит 25 мг местеролона;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: округлые, белые таблетки с «АХ» в правильном шестиугольнике с одной стороны и риской с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологиях половой сферы. Андрогены, 5-андростанон (3) производные. Местеролон.

Код АТХ G03B B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Местеролон — метилированное производное дигидротестостерона со слабыми андрогенными свойствами, применяемое перорально.

Фармакодинамические эффекты

Наличие метильной группы в положении С-1 приводит к тому, что местеролон, в отличие от тестостерона и всех его производных, используемых для андрогенной терапии, не метаболизируется в эстрогены. Это различие, вероятно, объясняет, что в обычных терапевтических дозах Провирон® незначительно подавляет синтез гонадотропинов гипофизом у здоровых мужчин. Следовательно, сперматогенез при этом не нарушается. Печеночная толерантность к лекарственному средству Провирон®, в отличие от таковой к другим перорально активным андрогенам, выше (факт, вероятно, связанный с отсутствием замещения в положении 17-алкила стероидного ядра).

В отличие от других андрогенов, которые замещают эндогенные андрогены и подавляют их синтез, Провирон® дополняет действие эндогенных андрогенов. Также, в отличие от других андрогенов, активных при пероральном применении, Провирон® очень хорошо переносится печенью (что, вероятно, связано с отсутствием 17-алкильного заместителя в стероидном ядре).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема местеролон быстро и практически полностью абсорбируется в диапазоне доз 25–100 мг. Максимальная концентрация в сыворотке крови — 3,1 ± 1,1 нг/мл — достигается через 1,6 ± 0,6 часа после приема препарата Провирон®. Биодоступность местеролона составляет приблизительно 3 % от дозы, принятой перорально.

Распределение. 98 % местеролона связывается с белками сыворотки крови: 40 % — с альбумином и 58 % — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ).

Метаболизм/биотрансформация. Местеролон быстро метаболизируется. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 4,4±1,6 мл×мин–1×кг–1. Вещество не экскретируется почками в неизмененном виде. Основными метаболитами являются 1α-метил-андростерон, который в конъюгированной форме составляет 55–70 % метаболитов, выделяемых почками. Соотношение глюкуронидов основного метаболита к сульфатам составляет около 12:1. Другим метаболитом является 1α-метил-5α-андростерон-3α,17β-диол, который составляет около 3 % метаболитов, выделяемых почками. Метаболических превращений в эстрогены или кортикостероиды не наблюдалось.

Выведение. Уровень действующего вещества в сыворотке крови снижается с конечным периодом полувыведения 12–13 часов. 80 % дозы местеролона выводится в виде метаболитов с мочой, и около 13 % дозы — с калом. В течение 7 дней 93 % введенной дозы обнаруживалось в моче и кале, из них 50 % экскретировалось с мочой в течение первых 24 часов.

Линейность/нелинейность. Незначительное накопление местеролона наблюдается при назначении многократных доз. Регулярное ежедневное применение лекарственного средства Провирон® повышает уровень препарата в сыворотке крови на 30 %.

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Педиатрические пациенты. Провирон® не показан для применения детям и подросткам и не изучался клинически у мужчин в возрасте до 18 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Специальные исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Применение лекарственного средства Провирон® противопоказано мужчинам с опухолями печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Специальные исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Этническая принадлежность. Специальные исследования влияния этнических факторов на фармакокинетику местеролона не проводились.

Другие группы пациентов. Специальные исследования с участием других групп пациентов не проводились.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь формально не установлена.

Доклинические данные по безопасности.

В исследованиях системной толерантности при многократном введении лекарственного средства Провирон® противопоказаний к его применению в дозах, необходимых для терапии, выявлено не было. Экспериментальные исследования возможных сенсибилизирующих эффектов лекарственного средства Провирон® не проводились.

Исследования эмбриотоксического действия лекарственного средства Провирон® не проводились, поскольку препарат предназначен для терапевтического применения у пациентов мужского пола. Исследования фертильности в отношении возможного вредного влияния лекарственного средства Провирон® на сперматозоиды не проводились. Результаты длительных исследований системной толерантности не указывают на токсическое действие на сперматозоиды, но не исключают центрально опосредованное подавление сперматогенеза. Такое влияние хорошо известно в экспериментах на животных, однако у человека оно не наблюдалось даже после многолетнего применения в рекомендованной терапевтической дозе.

Исследования мутагенного эффекта не проводились. С учетом отрицательных результатов других тестов мутагенности in vitro и in vivo на стероидных гормонах, такого влияния не ожидается. Исследования системной толерантности при многократном введении крысам и собакам в течение 6 и 12 месяцев не выявили признаков опухолевого действия вещества. Поэтому дальнейшая характеристика возможного опухолевого потенциала не проводилась. Однако следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

В целом результаты токсикологических исследований не вызывают возражений против применения лекарственного средства Провирон® мужчинам по показаниям и в установленных дозах.

Клинические характеристики.

Показания.

Привирон® показан в качестве заместительной терапии взрослым мужчинам с андрогенной недостаточностью или мужским бесплодием, связанным с мужским гипогонадизмом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Андрогензависимая карцинома простаты или уровень простат-специфического антигена > 4 нг/мл.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.

Рак молочной железы у мужчин.

Применение лекарственного средства Привирон® противопоказано женщинам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования фармакокинетического взаимодействия с лекарственным средством Привирон® in vitro или in vivo не проводились. Также отсутствуют опубликованные исследования фармакокинетических взаимодействий с мesterолоном.

Влияние других лекарственных средств на Привирон®

В целом анаболические стероиды могут вызывать фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты, что может привести к увеличению клиренса половых гормонов и, следовательно, к снижению терапевтической эффективности. Это установлено для ряда различных фермент-индуцирующих препаратов, включая рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин.

Ожидается увеличение пиковой концентрации и общей экспозиции мesterолона в результате функционального изменения первого прохождения мesterолона при одновременном применении мощных ингибиторов фермента CYP3A4, таких как азольные противогрибковые средства (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), флувоксамин, верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок.

Поскольку специальные исследования взаимодействия ингибиторов CYP3A4 с мesterолоном не проводились, влияние соответствующих препаратов на возможное увеличение экспозиции мesterолона неизвестно. Поэтому следует тщательно контролировать реакцию на лечение мesterолоном, особенно при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, флувоксамина).

Если при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 возникают нежелательные эффекты, характерные для анаболических андрогенных стероидов, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или приостановления/отмены лечения мesterолоном или ингибиторами CYP3A4.

Влияние лекарственного средства Привирон® на другие лекарственные средства

В целом сообщается, что андрогены повышают активность ряда различных лекарственных средств, что приводит к усилению их фармакодинамического действия или токсичности. К таким лекарственным средствам относятся кумарины-антикоагулянты, такие как варфарин, противодиабетические препараты, адренокортикотропный гормон (АКТГ) или кортикостероиды, циклоспорин и тироксин. Также сообщалось о резистентности к действию нервно-мышечных блокаторов.

Пероральные антикоагулянты

Анаболические андрогенные стероиды, такие как мesterолон, могут изменять антикоагулянтную активность; они могут усиливать эффект пероральных антикоагулянтов кумаринового типа, модифицируя печеночный синтез факторов свертывания крови и конкурирующее подавление связывания с белками плазмы крови. Рекомендуется усиленный мониторинг протромбинового времени и МНО. Пациенты, получающие пероральные антикоагулянты кумаринового типа, нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале и в конце сопутствующей терапии андрогенами.

Противодиабетические средства

У пациентов, получающих терапию андрогенами, чувствительность к инсулину может улучшиться. Следовательно, анаболические стероиды могут улучшить толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом, поэтому необходимую дозу инсулина и/или пероральных противодиабетических препаратов следует уменьшить.

АКТГ или кортикостероиды

Одновременное применение тестостерона и АКТГ или кортикостероидов может увеличить риск задержки жидкости/отеков. Поэтому эти препараты следует назначать с осторожностью, особенно пациентам с заболеваниями сердца, почек или печени.

Другие лекарственные средства

Одновременное применение андрогенов с циклоспорином может привести к повышению уровня циклоспорина в плазме, что может увеличить токсичность циклоспорина, в первую очередь влияя на печеночную или почечную функцию. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении мesterолона и циклоспорина. Следует контролировать уровень циклоспорина в плазме крови, особенно в начале и в конце терапии андрогенами. Неизвестно, может ли данное взаимодействие возникать с другими иммунодепрессантами.

Сообщалось, что анаболические стероиды усиливают действие нервно-мышечных блокирующих агентов, таких как векуроний, необходимых для достижения адекватного расслабления мышц для интубации и хирургического вмешательства. Неизвестно, может ли данное взаимодействие возникать с другими нервно-мышечными блокирующими агентами.

Одновременное применение андрогенов и бупропиона может привести к снижению порога судорожной готовности. Неизвестно, может ли данное взаимодействие происходить с другими средствами, снижающими судорожный порог.

Как правило, не следует применять какие-либо гепатотоксичные вещества одновременно с андрогенами.

Особенности применения.

Привирон® предназначен исключительно для мужчин в возрасте от 18 лет.

Злоупотребление лекарственными средствами и зависимость:

Метенолон подвергался злоупотреблению, как правило, в сочетании с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление метенолоном и другими анаболическими андрогенными стероидами несёт серьёзные риски для здоровья (например, сердечно-сосудистые явления, в некоторых случаях со смертельным исходом, печеночные и/или психиатрические явления, а также зависимость) и не рекомендуется.

Лекарственное средство Привирон® следует применять только мужчинам.

Рак простаты

С целью исключения рака предстательной железы во время лечения рекомендуется периодическое обследование предстательной железы.

Андрогены могут ускорить развитие субклинического рака предстательной железы или доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Андрогены и анаболические стероиды, такие как тестостерон, нельзя применять мужчинам с раком предстательной железы или раком молочной железы.

Опухоли печени и нарушения уровня ферментов печени

После применения гормональных препаратов, подобных тем, что входят в состав лекарственного средства Привирон®, в отдельных случаях сообщалось о возникновении доброкачественных опухолей, а в очень редких — злокачественных опухолей печени, которые иногда вызывают угрожающие жизни внутренние кровотечения. При сильной боли в эпигастральной области, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени.

Приапизм

Могут наблюдаться частые или очень продолжительные эрекции. В некоторых случаях следует снизить дозу или прекратить применение препарата с целью предотвращения повреждения пениса (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение спортсменами

Спортсменов следует предупредить, что данное лекарственное средство содержит компонент, который может привести к положительным допинг-тестам.

Влияние на лабораторные исследования

Применение андрогенных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований. Андрогены могут снижать уровень связывания тироксина с глобулином, что приводит к снижению концентрации Т4 в плазме крови и увеличению поглощения Т3 и Т4 смолой при лабораторных исследованиях тироксина. Однако уровень свободных гормонов щитовидной железы не изменяется, клинических признаков нарушения функции щитовидной железы нет.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

Применение лекарственного средства может вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные), поскольку оно содержит метилпарагидроксибензоат (E 218) и пропилпарагидроксибензоат (E 216).

Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность и лактация. Привирон® не показан для применения женщинам.

Фертильность. При рекомендованной дозе Привирон® не оказывает негативного влияния на сперматогенез. Применение лекарственного средства Привирон® улучшает или нормализует количество и качество сперматозоидов, а также концентрацию фруктозы в эякуляте, повышая тем самым возможность зачатия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метенолон не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Начало терапии: 75–100 мг/сут в 3–4 приема в течение нескольких месяцев.

Продолжение терапии: 50–75 мг/сут в 2–3 приема.

Рекомендуется регулярное определение уровня тестостерона в сыворотке крови.

Пациенты пожилого возраста.

Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Применение лекарственного средства Провирон® противопоказано мужчинам с опухолями печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Протипоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Специальные исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Способ применения

Таблетку проглатывать целиком, запивая жидкостью.

Дети.

Провирон® не показан для применения детям и подросткам и не изучался клинически у мужчин в возрасте до 18 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

О случаях вредных последствий передозировки не сообщалось, как правило, лечение не требуется. Согласно исследованиям острой токсичности при однократном применении, лекарственное средство Провирон® относится к категории нетоксичных препаратов. Отсутствует риск острой токсичности, даже если пациент случайно примет несколько терапевтических доз за один раз.

Имеются сообщения о случаях применения андрогенных стероидов с целью усиления развития мышц и физических способностей у здоровых людей в дозах, превышающих терапевтические, что может вызвать потенциальное токсическое воздействие.

Побочные реакции.

Предупреждение и предостережения по применению андрогенов смотрите также в разделе «Особенности применения».

В таблице ниже приведены побочные реакции, информация о которых поступила из спонтанных сообщений и научных источников литературы, поэтому их частота не может быть оценена.

* Рекомендуемый термин MedDRA используется для описания конкретной реакции и её синонимов, а также связанных с ней состояний. Отображение термина побочной реакции основано на MedDRA версии 24.

** Увеличение частоты эрекций.

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Влияние лекарственного средства Провирон® при применении у особых групп пациентов, таких как пожилые мужчины или пациенты с печеночной или почечной недостаточностью, не изучалось. Для этих групп пациентов отсутствуют данные о безопасности.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, не требует особых условий хранения.

Упаковка.

По 20 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.