ПАКСОВАР

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКСОВАР (PAXOVAR)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: макроголглицерол рицинолеат; этанол безводный; кислота лимонная, моногидрат.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, вязкий раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободный от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Паклитаксел — это антимитотический препарат растительного происхождения, действующий на микротрубочечный аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счёт подавления деполимеризации. Это приводит к ингибированию нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапах митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения снижается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы составлял от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м²; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объём распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м², что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. При 3-часовых инфузиях фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (с 135 до 175 мг/м² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) повышалась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий среднее значение Cmax у 19 пациентов с саркомой Капоши составило 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC — 5619 нг·ч/мл (диапазон: 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м² (диапазон: 11–38 л/ч·м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон: 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела у каждого пациента были минимальными. После многократных курсов лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается. Исследования in vitro показывают, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека окончательно не изучен. Среднее общее выделение неизменённого препарата с мочой составляет от 1,3 до 12,6 % от введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности были экскретированы с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела путём 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

При применении паклитаксела в комбинации с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба.

Клинические характеристики

Показания

• Рак яичников: химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также применение в комбинации с цисплатином при распространённой форме заболевания или при наличии остаточных опухолей (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины.
• Рак молочной железы: адъювантная химиотерапия пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклиновыми препаратами или циклофосфамидом; первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклиновыми препаратами или в сочетании с трастузумабом при выявлении иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклиновыми препаратами; монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклиновыми препаратами, или при неэффективности предыдущей терапии антрациклиновыми препаратами.
• Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.
• Саркома Капоши у пациентов с ВИЧ/СПИД: терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклиновыми препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам лекарственного средства, особенно к полигоксилированному касторовому маслу. Период беременности и лактации. Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л; у пациентов с саркомой Капоши при ВИЧ/СПИД — < 1 × 10⁹/л), тромбоцитопения (< 100 × 0⁹/л). Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши. Тяжёлые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности

Инструкции для медицинского персонала. При работе с лекарственным средством, как и с другими цитостатиками, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий должно осуществляться подготовленным персоналом в специально отведённой зоне с соблюдением всех правил асептики. Следует принимать все меры предосторожности, чтобы избежать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, включая использование защитной одежды (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). Если раствор всё же попал на кожу, поражённые участки следует промыть водой с мылом. На этих участках возможно ощущение покалывания, жжения и покраснения кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остаётся мутным или в нём присутствует нерастворившийся осадок, препарат использовать нельзя — такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, поскольку они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведёт к потере стерильности.

Подготовка раствора для инфузии. Перед инфузией лекарственное средство должно быть разведено в асептических условиях. Паклитаксел разводят 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы с 0,9 % раствором натрия хлорида (1:1), либо в растворе Рингера с 5 % раствором глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разведения 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы с 0,9 % раствором хлорида натрия (1:1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1:1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не вводится сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента введения несёт пользователь. Разведённые растворы не следует хранить в холодильнике.

После приготовления раствор может быть мутным. Это связано с наличием растворителя в концентрате. Не рекомендуется использовать фильтрацию для устранения мутности. Инфузию лекарственного средства следует проводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активного вещества не наблюдается.

Редко сообщалось об образовании осадка во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы снизить риск осаждения, лекарственное средство следует применять как можно скорее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Инфузионную систему перед использованием необходимо тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать внешний вид раствора и прекратить инфузию, если появится осадок. Утилизация. Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, должны быть уничтожены в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности аналогичен монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.

При комбинированном применении паклитаксела с доксорубицином, когда паклитаксел вводили до доксорубицина и использовали более длительное, чем рекомендовано, время инфузии (паклитаксел вводили в течение 24 часов; доксорубицин — в течение 48 часов), наблюдались стоматит и эпизоды нейтропении.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основной метаболической трансформацией у человека является опосредованное CYP2C8 превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых средств на основе имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, деферасирокса, триметоприма, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренца, невирапина, зверобоя) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

При применении вышеуказанных ингибиторов вместе с паклитакселом токсичность паклитаксела может усиливаться, а при применении паклитаксела с вышеуказанными индукторами эффективность паклитаксела может снижаться.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна, поэтому паклитаксел следует с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Действие других препаратов может изменяться из-за наличия спирта в составе данного лекарственного средства.

Особенности применения

Лечение должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, необходимо иметь соответствующее реанимационное оборудование. В связи с возможностью экстравазации при введении препарата рекомендуется тщательно наблюдать за областью инфузии на предмет признаков инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших паклитаксел после адекватной премедикации.

Несмотря на премедикацию, у пациентов отмечались летальные реакции гиперчувствительности. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. При появлении тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение; повторное введение препарата не допускается.

Такие побочные симптомы, как гиперемия или другие кожные реакции, не требуют прекращения терапии. Препарат содержит макроголглицерол рицинолеат, который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Подавление функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является дозоограничивающим токсическим эффектом препарата. Наиболее низкий уровень нейтрофилов наблюдался в среднем через 11 дней. Во время лечения препаратом необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Повторное назначение препарата пациентам не следует проводить до восстановления уровня нейтрофилов до ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши) и тромбоцитов — до ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Нарушения функции печени. Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела в виде 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не отмечалось. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов со средними нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом отсутствует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время применения паклитаксела необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у пациентов с раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зарегистрирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, страдавшего СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять нарушения функции сердца. При определении частоты контроля функции желудочков следует учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади поверхности тела). Если результаты обследований указывают на нарушения функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии контроль функции сердца следует проводить чаще (каждые 1–2 цикла).

Сепсис. О сепсисе сообщалось у 5 % пациентов с нейтропенией или без нее, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином. Осложнения, вызванные аденокарциномой поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей или наличие желчного стента, были определены как значимые факторы. Если у пациента наблюдается лихорадка (независимо от количества нейтрофилов), необходимо начать лечение антибиотиками широкого спектра действия. При фебрильной нейтропении приостановить применение паклитаксела и гемцитабина до исчезновения лихорадки и достижения уровня АКН [абсолютное количество нейтрофилов] ≥ 1500 клеток/мм³, после чего возобновить лечение в сниженных дозах.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. При тяжелой периферической нейропатии в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться в процессе лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел отдельно или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Этанол. Поскольку паклитаксел содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему (ЦНС), а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Содержание этанола необходимо учитывать при применении препарата детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Наличие этанола в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применение. Необходимо принять все меры предосторожности, чтобы предотвратить внутриартериальное введение паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального применения препарата.

Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит. У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. При появлении таких реакций дозу паклитаксела следует снизить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит. При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами. При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность. Было показано, что паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах, поэтому пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует использовать средства контрацепции не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациентам мужского пола рекомендуется проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного развития необратимого бесплодия в результате терапии паклитакселом.

Метастазы в ЦНС. Эффективность и безопасность паклитаксела у пациентов с метастазами в ЦНС не установлены. Метастазы в ЦНС обычно плохо поддаются контролю системной химиотерапией.

Желудочно-кишечные симптомы. Если у пациентов после введения паклитаксела наблюдаются тошнота, рвота и диарея, их можно лечить общепринятыми противорвотными средствами.

Нарушения зрения. Сообщалось о макулярном отеке у пациентов, получавших паклитаксел. Пациенты с нарушениями зрения должны немедленно пройти полное офтальмологическое обследование. При диагностике макулярного отека применение паклитаксела следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Пациенты в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет не было показано преимущества комбинированного лечения паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов в возрасте от 75 лет, получавших паклитаксел и гемцитабин, наблюдалась более высокая частота серьезных побочных реакций и реакций, требующих прекращения лечения, включая гематологическую токсичность, периферическую нейропатию, снижение аппетита и обезвоживание. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет следует тщательно контролировать на предмет их способности переносить паклитаксел в комбинации с гемцитабином с обязательным учетом общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

Другие предупреждения. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не должны лечиться паклитакселом.

Препарат содержит поликсилорициновое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Гормональная контрацепция запрещена при HR+-опухолях.

Применение в период беременности или лактации

Беременность. Показано, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кроликах и снижает фертильность у крыс. Недостаточно данных о применении паклитаксела у беременных женщин. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста не следует планировать беременность во время лечения паклитакселом, а в случае наступления беременности необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и/или их партнеры должны использовать надежные средства контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно сообщить врачу, если беременность все же наступила.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить грудное вскармливание на период лечения паклитакселом.

Фертильность. Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Неизвестно, применимы ли эти результаты к людям. Пациентам мужского пола следует провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Во время лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Следует учитывать, что лекарственное средство содержит алкоголь, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения паклитакселом всем пациентам необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² поверхности тела, вводить путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного недробно-клеточного рака легкого

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг/м² поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10⁹/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для пациентов с саркомой Капоши — на 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Недостаточно данных относительно дозирования для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначение паклитаксела.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для пациентов с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паксовар необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паксовара 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и в течение 14 суток — при хранении при температуре 2–8 °C. Охлажденный препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон с препаратом, если раствор мутный или если осадок не растворяется повторно. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет устранить мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЕГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (флаконах из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ — это не вызывает значительного выщелачивания ДЕГФ.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются какие-либо дополнительные снижения дозировки.

Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13 % были в возрасте от 65 лет, а 2 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ данных 981 пациента, которым вводили паклитаксел как монотерапию при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были в возрасте до 65 лет, а 2 % — в возрасте ≥ 75 лет, выявил более высокую частоту носовых кровотечений, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отека, чем у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % были в возрасте от 65 лет, а 10 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали более высокую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, требующих прекращения лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Из 514 пациентов с недробно-клеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31 % были в возрасте от 65 лет, 3,5 % — в возрасте от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует некоторый опыт применения паклитаксел/карбоплатин пациентам в возрасте от 75 лет. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями выявило, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Способ применения

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разводить перед применением. Паклитаксел необходимо вводить только в специализированных учреждениях для применения цитостатиков под контролем квалифицированного онколога. Лекарственное средство следует вводить внутривенно через встроенный фильтр с микропористой мембраной ≤ 0,22 мкм.

Дети

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения детям (до 18 лет).

Передозировка

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции

Если не указано иное, приведенные результаты основаны на совокупных данных безопасности, полученных у 812 пациентов с солидными опухолями, которым в ходе клинических исследований применяли паклитаксел в качестве монотерапии. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет особенности, в конце этого раздела выделен отдельный подраздел, в котором приведены данные клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных реакций у пациентов с раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не различаются. Возраст не оказывал влияния на какие-либо из наблюдавшихся видов токсичности.

Монотерапия

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, однако случаев лихорадки не зарегистрировано. Тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней наблюдалась только у 1 % пациентов. Отмечалась тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов < 50000/мм³ у незначительного числа пациентов по крайней мере один раз в ходе исследования, а также анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина). Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто — в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом при 3-часовой инфузии 175 мг/м² паклитаксела (в 85 % случаев — нейротоксичность, в 15 % — тяжелая), чем при 24-часовой инфузии 135 мг/м² паклитаксела (в 25 % случаев — периферическая нейропатия, в 3 % — тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого и карциномой яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, частота выраженной нейротоксичности была явно выше. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Наличие нейропатии, возникшей в результате предыдущей терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек; нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров; генерализованная крапивница), наблюдались у 2 пациентов (< 1 % всех пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, в основном приливы и сыпь, не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Артралгию или миалгию наблюдали у 60 % пациентов, и у 13 % пациентов она была тяжелой. В местах инъекции может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Есть единичные сообщения о шелушении и/или некрозе кожи, связанные с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемых местных воспалительных реакциях в области предыдущей экстравазации после введения паклитаксела в другом месте. До настоящего времени не существует специфического лечения реакций экстравазации. В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время длительной инфузии или через 7–10 дней. Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидает большинство пациентов, страдающих облысением. Ниже приведен перечень побочных реакций, наблюдавшихся во время монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при метастатических формах рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), и побочных реакций, выявленных во время постмаркетингового применения паклитаксела независимо от схемы лечения. Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — с летальным исходом; инфекции в месте инъекции.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*.

Очень редко: псевдомембранозный колит*.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Часто: нейтропеническая лихорадка*.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко: фебрильная нейтропения*.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь). Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко: анафилактические реакции*.

Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Частота неизвестна: бронхоспазм*.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Редко: потеря и увеличение массы тела, обезвоживание*.

Очень редко: анорексия*, гипокалиемия, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли*.

Со стороны психики

Очень редко: состояние спутанности сознания*, тревожность, беспокойство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: нейротоксичность** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса. Редко: моторная нейропатия (проявляется в виде умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, головокружение, нейропатическая боль, тремор.

Очень редко: вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические припадки («grand mal»)*, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головная боль*, атаксия*.

Со стороны органов зрения

Часто: повышенное слезотечение.

Нечасто: сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мигающая скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень редко: ототоксические поражения*, потеря слуха*, шум в ушах*, вертиго*.

Со стороны сердца

Часто: брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы).

Нечасто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок*.

Частота неизвестна: флебит*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: носовое кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа.

Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия легочной артерии*, фиброз легких*, интерстициальный пневмонит*, одышка*, плевральный выпот*.

Очень редко: кашель*, легочная гипертензия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе. Часто: сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюксный синдром, оральная гипестезия, дисфагия, глоссалгия, боль в деснах, жидкий стул, боль в полости рта, ректальное кровотечение.

Редко: обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, острый панкреатит*.

Очень редко: мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асцит*, эзофагит*, запор*, гипогидратация*.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: некроз печени*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция.

Часто: временные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменение цвета ногтей.

Редко: зуд*, сыпь*, эритема*, отек*.

Очень редко: синдром Стивенса — Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, экссудативный дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца), фолликулит*.

Частота неизвестна: склеродермия*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в конечностях, боль в костях.

Частота неизвестна: системная красная волчанка*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи. Редко: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: воспаление слизистой оболочки.

Часто: реакции в месте инъекции (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: гипертермия, боль в груди, озноб, повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание*, гриппоподобные заболевания, есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели

Часто: значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы), снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение лактатдегидрогеназы крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови. Редко: повышение уровня креатинина крови*.

Травмы, отравления и осложнения процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облученной области тела, лучевой пневмонит.

* Сообщалось в период постмаркетингового применения паклитаксела.

** Могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами с циклофосфамидом (АЦ), нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/рвота и диарея наблюдались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только АЦ. Частота этих побочных реакций соответствовала таковой при монотерапии паклитакселом, как указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему

Миелосупрессия является основным дозоограничивающим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зарегистрирована у 41 % больных, и нейтропения, продолжавшаяся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении IV степени, продолжавшейся 7 дней и более, составляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, в течение 1,3 % курсов терапии. В ходе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (< 50000/мм³) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 75000/мм³ по крайней мере один раз в ходе лечения. Кровотечения, связанные с паклитакселом, возникали у < 3 % пациентов, однако эти кровотечения были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) у 10 % случаев. 21 % пациентов потребовали трансфузий эритроцитарной массы.

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является более тяжелой при введении 175 мг/м² паклитаксела в течение 3 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, в 15 % — тяжелые), чем при введении 135 мг/м² в течение 24 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, в 3 % — тяжелые).

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого и пациентов с раком яичников, которым вводили паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Пациенты, получавшие паклитаксел и цисплатин, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже приведены данные:

• двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток);
• двух исследований III фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы — одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток); второе исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток);
• двух исследований III фазы лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легкого (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть возникновения тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных реакций (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % против 1 %), инфекция (46 % против 27 %), озноб (42 % против 4 %), лихорадка (47 % против 23 %), кашель (42 % против 22 %), сыпь (39 % против 18 %), артралгия (37 % против 21 %), тахикардия (12 % против 4 %), диарея (45 % против 30 %), артериальная гипертензия (11 % против 3 %), носовое кровотечение (18 % против 4 %), акне (11 % против 3 %), простой герпес (12 % против 3 %), случайная травма (13 % против 3 %), бессонница (25 % против 13 %), ринит (22 % против 5 %), синусит (21 % против 7 %) и реакции в месте инъекции (7 % против 1 %). Некоторые из указанных различий в частоте могут быть связаны с большим количеством и продолжительностью курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом, так и при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (класс NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация] I/II — 10 % против 0 %; класс NYHA III/IV — 2 % против 1 %), и летальные исходы наблюдались редко. В отдельных случаях нарушения функции сердца (в случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у пациентов, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением упомянутых отдельных случаев.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у пациентов, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у пациентов с СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и пациентов с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Расстройства крови и лимфатической системы

Подавление функции костного мозга было основным дозоограничивающим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составляла > 7 дней у 41 % пациентов и 30–35 дней у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 дней. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 дней составляла 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов и в течение 1,3 % курсов терапии. В ходе лечения паклитакселом было зафиксировано 3 случая развития сепсиса (2,8 %), связанных с лекарственным средством, которые имели летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50000 клеток/мм³) — у 9 %. Только у 14 % пациентов по крайней мере 1 раз в ходе лечения количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75000 клеток/мм³. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, однако кровотечения были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузию эритроцитарной массы требовали 21 % пациентов.

Было выявлено 128 случаев ДВС-синдрома, 31 случай из которых был связан по времени. Кроме того, было зафиксировано 47 случаев с летальным исходом вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Гепатобилиарные нарушения

Среди пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более 50 % из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина у 28 % пациентов, щелочной фосфатазы — у 43 % пациентов, АСТ (СГОТ — сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза) — у 44 % пациентов. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Лекарственное средство содержит поликсимерол рицинолеата, который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

После вскрытия флакона перед разведением

Доказана химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить не более 28 дней при температуре не выше 25 °С. Если раствор не вводится сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения паклитаксела 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 27 часов при хранении при температуре не выше 25 °C и в течение 7 дней при хранении при температуре 2–8 °C. Охлажденный препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон с препаратом, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Полиглицерол рицинолеата, входящий в состав лекарственного средства, может вызывать выщелачивание диэтилгексилфталата из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации полиглицерола рицинолеата. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. по 5 мл (30 мг), или 16,7 мл (100 мг), 25 мл (150 мг) или 50 мл (300 мг) в флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Ул. Свенсвег 5, Харлем, 2031 GA, Нидерланды.