НЕОПАКС®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Неопакс® (Neopax®)

Состав:

действующее вещество: иматиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

состав пленочной оболочки: опадрай белый (содержит спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3000, тальк), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с риской с одной стороны и скошенными краями;

таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб. Код АТХ L01E A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой низкомолекулярное соединение — ингибитор тирозинкиназы белка, который мощно ингибирует активность тирозинкиназы BCR-ABL, а также ряд других рецепторных тирозинкиназ: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (рецептор CSF-1R), а также альфа- и бета-рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб также может ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который мощно подавляет тирозинкиназу BCR-ABL in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях BCR-ABL+, а также в первично поражённых лейкозных клетках у пациентов с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).

In vivo действующее вещество проявляет противоопухолевую активность как монотерапия в животных моделях с использованием клеток BCR-ABL+ опухолей.

Иматиниб также является ингибитором рецепторной тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), экспрессирующих мутацию Kit. Существенная активация рецептора PDGF или протеинтирозинкиназы BCR-ABL в результате слияния с различными белками-партнёрами или избыточной продукции PDGF была вовлечена в патогенез миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований (МДН/МПН), гиперэозинофильного синдрома/хронического эозинофильного лейкоза (ГЭС/ХЭЛ) и пигментной дерматофибросаркомы (ДФСП). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активностью киназы ABL.

Клинические исследования при ХМЛ

Эффективность иматиниба основана на общей гематологической и цитогенетической ответной реакции на лечение, а также на выживаемости без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе, не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с заболеванием, или увеличения продолжительности жизни.

Были проведены три крупных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) на следующих стадиях заболевания: поздняя хроническая фаза, фаза бластного криза, фаза акселерации, а также при других Ph+ лейкемиях или при ХМЛ в хронической фазе при неэффективности терапии альфа-интерфероном (IFN). Одно крупное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ с Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38–40 % пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10–12 % пациентов — ≥70 лет.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов позволяло сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинации альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, у которых наблюдался недостаточный ответ (отсутствие полной гематологической ответной реакции на 6-м месяце терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полной цитогенетической ответной реакции на 24-м месяце), потерявших ответ на терапию (потеря полной гематологической или полной цитогенетической ответной реакции) или продемонстрировавших тяжёлую непереносимость лечения, разрешался переход в альтернативные группы терапии. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг препарата ежедневно. В группе интерферона пациенты получали лечение, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн МЕ/м²/сут подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг/м²/сут в течение 10 дней в месяц.

В общей сложности 1106 пациентов были рандомизированы — по 553 человека в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18–70 лет), 21,9 % пациентов были в возрасте ≥60 лет. Мужчины составляли 59 %, женщины — 41 %; 89,9 % — представители европеоидной расы, 4,7 % — представители негроидной расы. Через семь лет после включения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для групп иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность терапии второй линии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406 ±76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания. Прогрессирование определялось как любое из следующих событий: переход в фазу акселерации или бластный криз, летальный исход, потеря полной гематологической или полной цитогенетической ответной реакции, либо повышение уровня лейкоцитов у пациентов, не достигших полной гематологической ответной реакции, несмотря на адекватное лечение.

Полная цитогенетическая ответная реакция, гематологическая ответная реакция, молекулярная ответная реакция (оценка минимального остаточного заболевания), время до фазы акселерации или бластного криза, а также выживаемость являются основными вторичными конечными точками. Данные по ответу на лечение приведены в таблице 1.

Таблица 1

Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (данные за 84 месяца)

Определение показателей полного гематологического ответа, главного и полного цитогенетического ответа на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, при котором субъекты, не отвечавшие на лечение, выбывали из исследования после последнего обследования. На основании метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии улучшается до следующих показателей: ПГО — с 96,4 % до 98,4 %, ПЦгО — с 69,5 % до 87,2 % соответственно.

В течение семилетнего наблюдения в группах терапии иматинибом зафиксировано 93 (16,8 %) случая прогрессирования заболевания: 37 (6,7 %) — развитие бластного криза и фазы акселерации, 31 — потеря ГЦгО, 15 (2,7 %) — потеря ПГО или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8 %) — смерть пациента, не связанная с ХМЛ. В группах лечения ИФН+цитарарабином зафиксировано 165 (29,8 %) случаев прогрессирования заболевания, из которых 130 наблюдались в течение медикаментозной терапии ИФН+цитарарабином первой линии.

Ожидаемый процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластный криз на 84-м месяце терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5 % против 85,1 %, р<0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного криза уменьшался пропорционально времени медикаментозной терапии и составлял менее 1 % на четвёртый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживания без прогрессирования заболевания на 84-м месяце составил 81,2 % в группе иматиниба и 60 % в контрольной группе (р<0,001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также динамически снижался.

Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН+цитарарабина составила 71 (12,8 %) и 85 (15,4 %) человек соответственно. Общий ожидаемый процент выживания на 84-м месяце составил 86,4 % (83; 90) против 83,3 % (80; 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН+цитарарабина соответственно (р=0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние оказывает высокий показатель перехода от ИФН+цитарарабина к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом в отношении выживания при хронической фазе впервые диагностированной ХМЛ определялся путём ретроспективного анализа вышеуказанных данных по иматинибу с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме на стадии III с использованием ИФН+цитарарабина (n=325). В результате анализа наблюдалось преимущество иматиниба над ИФН+цитарарабином по общим показателям выживания (р<0,001); в течение 42 месяцев умерло 47 (8,5 %) пациентов в группах иматиниба и 63 (19,4 %) — в группах ИФН+цитарарабина.

На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба значительное влияние оказывал уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. С учётом ожидаемого процента 96 % (93 %) пациентов с ПЦгО (ЧЦгО) на 12-м месяце, у которых не наблюдалось развитие заболевания в виде фазы акселерации или бластного криза на 84-м месяце, лишь у 81 % пациентов без ГЦгО на 12-м месяце не было зафиксировано прогрессирования ХМЛ до поздней стадии на 84-м месяце (р<0,001 в целом, р=0,25 между ПЦгО и ЧЦгО). У пациентов со снижением транскрипции Bcr-Abl на 12-м месяце хотя бы на 3 логарифма вероятность перехода из стадии ремиссии в фазу акселерации/бластный криз составляет 99 % на 84-м месяце. Аналогичные результаты были получены также при поэтапном 18-месячном анализе.

В данном исследовании допускалось повышение дозы препарата с 400 мг до 600 мг в сутки, далее — с 600 мг до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось снижение (в течение 4 недель) цитогенетического ответа на лечение. Из 11 пациентов 4 пациентам была повышена доза до 800 мг в сутки, у 2 из 4 восстановился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, у последнего также достигнут молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, только у одного наблюдалось восстановление полного цитогенетического ответа. Процент некоторых побочных реакций был выше у пациентов с повышенной дозировкой 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов до повышения дозы (n=551). Наиболее распространёнными побочными явлениями были желудочно-кишечные кровотечения, конъюнктивит и повышение показателей трансаминаз или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов аналогична или ниже.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29 %), отсутствие цитогенетического ответа (35 %) или толерантность к интерферону (36 %). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистически 14 месяцев предшествующего лечения ИФН в дозировке ≥25×10⁶ МЕ/неделю; среднее время от момента установления диагноза — 32 месяца. Основной переменной эффективности исследования являлся уровень цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0–35 % Ph+ метафаз в костном мозге).

В данном исследовании 65 % пациентов достигли главного цитогенетического ответа, который был полным у 53 % (подтверждено у 43 %) пациентов (см. таблицу 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95 % пациентов.

Фаза акселерации. В испытание включено 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 пациентов получали начальную дозу препарата 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.

Основная переменная эффективности исследования основывалась на показателе гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствие случаев лейкемии (то есть отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ. Подтверждённый гематологический ответ наблюдался у 71,5 % пациентов (см. таблицу 2). Важно, что 27,7 % пациентов также достигли главного цитогенетического ответа. Полный ответ был у 20,4 % (подтверждено у 16 %) пациентов. На данный момент у пациентов, получавших дозу 600 мг, средняя продолжительность выживания в ремиссии и общее выживание оцениваются на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Миелоидный бластный криз. В испытание включено 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. В прошлом 95 пациентов (37 %) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза (уже пролеченные пациенты) и 165 пациентов (63 %) не получали лечения. Первые 37 пациентов получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациента начали лечение с дозы 600 мг.

Основной переменной эффективности являлся показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкоза или возвращение в хроническую фазу ХМЛ с критериями, аналогичными фазе акселерации. В данном исследовании 31 % пациентов достигли гематологического ответа (36 % ранее не леченных пациентов и 22 % у ранее леченных). Также уровень ответов на терапию был выше у пациентов, получавших дозу 600 мг (33 %), по сравнению с теми, кто получал 400 мг (16 %, р = 0,0220). На данный момент средняя продолжительность выживания пациентов, ранее не получавших лечения, и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Лимфоидный бластный криз. На стадии I исследования включено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологический ответ в течение 2–3 месяцев наблюдался на уровне 70 %.

Таблица 2

Ответ на медикаментозную терапию у взрослых пациентов с ХМЛ

Дети. В фазу I клинического исследования с повышенной дозировкой препарата было включено 26 детей в возрасте <18 лет с ХМЛ в хронической фазе (n=11) и в период бластного криза или с Ph+ острым лейкозом (n=15). Эта популяция пациентов ранее получала интенсивную терапию: у 46 % в анамнезе была трансплантация костного мозга (ТКМ) и у 73 % — комбинированная химиотерапия. Пациентам назначали дозы иматиниба 260 мг/м²/сут (n=5), 340 мг/м²/сут (n=9), 440 мг/м²/сут (n=7) и 570 мг/м²/сут (n=5). Из общего числа для анализа были доступны данные только 9 пациентов с хронической стадией ХМЛ и цитогенетическими данными; полную и частичную цитогенетическую реакцию получили соответственно 4 (44 %) и 3 (33 %) пациента, показатель МОГР — 77 %.

В общей сложности в фазу II открытого многоцентрового неконтролируемого исследования было включено 51 ребёнок с впервые диагностированной ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначали 340 мг/м²/сут иматиниба без перерывов из-за отсутствия дозолимитирующей токсичности препарата. Через 8 недель терапии у детей с впервые диагностированной ХМЛ была получена быстрая реакция на лечение: ПГР — 78 %. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) у 65 %, что сопоставимо с результатами, полученными у взрослых пациентов. Кроме того, частичная цитогенетическая реакция (ЧЦгР) наблюдалась дополнительно у 16 % пациентов с уровнем ГЦгР 81 %. У большинства больных, достигших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценивалось в 5,6 месяца (по методу Каплана-Мейера).

Клинические исследования Ph+АЛЛ (Ph-хромосомопозитивного острого лимфобластного лейкоза)

Впервые диагностированный Ph+АЛЛ. В ходе контролируемого исследования (ADE 10) по оценке эффективности иматиниба в сравнении с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте старше 55 лет применяли монотерапию иматинибом. В результате был достигнут значительно более высокий уровень полного гематологического ответа по сравнению с химиотерапией (96,3 % против 50 %; р=0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом применялась у пациентов, плохо реагировавших или вообще не реагировавших на химиотерапию, полный гематологический ответ был получен у 9 (81,8 %) из 11 больных. Клинический эффект связан со значительным снижением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р=0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидирующую химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, различий по длительности ремиссии, выживанию при полном выздоровлении или общему показателю выживаемости выявлено не было. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остаточными признаками заболевания имели лучший результат лечения по показателям длительности ремиссии (р=0,01) и выживаемости после полного выздоровления.

В ходе четырёх неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяция из 211 впервые диагностированных пациентов с Ph+АЛЛ продемонстрировала результаты, аналогичные вышеуказанным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа 93 % (147 из 158 обследованных пациентов) и уровню основной цитогенетической реакции 90 % (19 из 21 обследованного пациента). Полная молекулярная реакция была достигнута у 48 % (49 из 102 обследованных пациентов). Показатели выживаемости после полного выздоровления (ВПО) и общей выживаемости (ОВ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что выше, чем в исторических данных мониторинга (ВПО p<0,001; ОВ p<0,0001).

Таблица 3

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом

Детские пациенты

В исследовании I2301 93 пациента (в возрасте от 1 до 22 лет) с Ph+ ОЛЛ были включены в открытое, многоцентровое, последовательное когортное нерандомизированное исследование фазы III и получали лечение иматинибом (340 мг/м2/сут) в сочетании с интенсивной химиотерапией после индукционной терапии. Иматиниб вводился с перерывами в когортах 1–5, с увеличением продолжительности и более ранним началом приёма иматиниба от когорты к когорте; когорта 1 получала наименьшую интенсивность, а когорта 5 — наибольшую интенсивность иматиниба (наиболее длительный период в днях непрерывного суточного дозирования иматиниба в течение первых курсов химиотерапии). Непрерывное ежедневное применение иматиниба с начала лечения в сочетании с химиотерапией у пациентов когорты 5 (n=50) улучшило 4-летнюю выживаемость без событий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n=120), которые получали стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6 % против 31,6 % соответственно). По оценкам, 4-летняя общая выживаемость (ОС) у пациентов когорты 5 составила 83,6 % по сравнению с 44,8 % в предыдущих контрольных группах. 20 из 50 (40 %) пациентов в когорте 5 получили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Таблица 4

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом в исследовании I2301

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, VP-16 – этопозид, MTX – метотрексат, в/в – внутривенно, п/ш – подкожно, IT – интратекально, PO – перорально, IM – внутримышечно, ARA-C – цитарабин, CPM – циклофосфамид, VCR – винкристин, DEX – дексаметазон, DAUN – даунорубицин, L-ASP – L-аспарагиназа, ПЭГ-АСП = ПЭГ-аспарагиназа, МЕСНА – 2-меркаптоэтансульфонат натрия, III – или до уровня MTX <0,1 мкМ.

Исследование AIT07 было многоцентровым, открытым, рандомизированным, исследованием фазы II/III, включавшим 128 пациентов (в возрасте от 1 до 18 лет), получавших лечение иматинибом в комбинации с химиотерапией. Данные о безопасности этого исследования, скорее всего, соответствуют профилю безопасности иматиниба у пациентов с Ph+ГЛЛ.

Обострение/резистентность Ph+ГЛЛ. При применении монотерапии иматинибом у пациентов с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ ответ на терапию был зафиксирован у 53 из 411 пациентов, главная цитогенетическая реакция — у 23 %, гематологическая реакция — у 30 % (9 % — полная). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в программах расширенного доступа, где не были собраны данные о главной реакции на проводимую терапию. Среднее время до прогрессирования всей популяции (411 пациентов) с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ составляло 2,6–3,1 месяца, а средний показатель общей выживаемости — от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов в возрасте от 55 лет.

Клинические исследования МДС/МПС

Клинический опыт применения иматиниба при данном заболевании ограничен и основан на показателях гематологической и цитогенетической ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, демонстрирующие значимый клинический эффект медикаментозной терапии или увеличение продолжительности жизни пациентов. В ходе фазы II открытого многоцентрового клинического исследования (В2225) проводилось тестирование иматиниба у различных популяций пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни и связанными с Abl, Kit или PDGFR протеинтирозинкиназами. В исследовании участвовали 7 пациентов с МДС/МПС, получавших 400 мг иматиниба в день. У трёх из них наблюдалась ПГР и у одного — ЧГР. В ходе исследования три из четырёх пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR достигли гематологического ответа (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст пациентов составлял от 20 до 72 лет.

Был создан регистр исследований (исследование L2401) для сбора данных о долгосрочной безопасности и эффективности у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с перестройкой PDGFR-β, получавших лечение иматинибом. 23 пациента, зарегистрированных в этом регистре, получали иматиниб в средней суточной дозе 264 мг (диапазон: от 100 до 400 мг) со средней продолжительностью 7,2 года (от 0,1 до 12,7 лет). Из-за наблюдательного характера этого регистра данные о гематологических, цитогенетических и молекулярных оценках были доступны для 22, 9 и 17 из 23 зарегистрированных пациентов соответственно. При условии, что пациенты с отсутствующими данными не достигли клинического ответа на лечение, ПГР наблюдался у 20/23 (87 %) пациентов, CCyR — у 9/23 (39,1 %) пациентов, а МР — у 11/23 (47,8 %) пациентов соответственно. Когда коэффициент ответа рассчитывался у пациентов, имевших как минимум одну достоверную оценку, частота ответов для ПГР, CCyR и МР составила 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) и 11/17 (64,7 %) соответственно.

Также в дальнейшем в 13 публикациях были опубликованы отчёты о 24 пациентах с МДС/МПС. 21 пациент получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным назначались меньшие дозы. Перестройка гена PDGFR была выявлена у 11 пациентов, 9 из них достигли ПГР и 1 — ЧГР. Возраст пациентов составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновлённая информация о 6 из 11 пациентов, все они находились в цитогенетической ремиссии (период 32–38 месяцев). В аналогичной публикации приведены данные долгосрочного наблюдения за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 пациентов из исследования В2225). Эти пациенты получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них продолжается уже более 4 лет. У 11 пациентов была зафиксирована быстрая ПГР, у 10 — полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскриптов. Гематологический и цитогенетический ответ наступали в среднем через 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно. Показатель общей выживаемости с момента постановки диагноза составил 65 месяцев (от 25 до 234). Применение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не приводило к значимым клиническим результатам.

Отсутствуют какие-либо клинические исследования у детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентах с МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 публикациях. Возраст пациентов был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозе 50 мг или от 92,5 мг/м² до 340 мг/м² в сутки. У всех пациентов была зафиксирована полная гематологическая, цитогенетическая и/или клиническая ответ.

Клинические исследования с участием пациентов с ГЕС/ХЕЛ

В ходе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II (исследование препарата B2225) проводилось тестирование иматиниба у различных популяций пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни и связанными с Abl, Kit или протеинтирозинкиназой рецептора ТФР. В ходе этого исследования 14 пациентов с ГЕС/ХЕЛ проходили лечение иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг в сутки. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и сериях случаев, 162 пациента с ГЕС/ХЕЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались у 117 пациентов из общей численности популяции 176 пациентов. У 61 из 117 пациентов была выявлена гибридная киназа FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев ещё у четырёх пациентов с ГЕС была выявлена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли стойкого гематологического ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированы на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13–67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении симптоматики и нарушений функций других органов. Отмечалось улучшение со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечного тракта.

Контролируемые исследования с участием детей с ГЕС/ХЕЛ не проводились. В 3 публикациях о трёх (3) пациентах с ГЕС и ХЕЛ, связанных с рецептором ТФР, была зарегистрирована перестройка генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, иматиниб таким пациентам вводили в дозе 300 мг/м² в сутки или в диапазоне доз 200–400 мг в сутки. Все пациенты достигли полного гематологического, полного цитогенетического и/или полного молекулярного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ

Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСТ. В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приёма препарата в дозе 400 мг или 600 мг перорально 1 раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-позитивной злокачественной ГИСТ, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (А-4502, кроличьи поликлональные сыворотки, 1:100; DAKO corporation, Carpinteria, California) в соответствии с анализом методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскировки антигена.

Первоначальные доказательства эффективности основывались на объективной частоте ответа. Опухоли должны были быть измеримыми хотя бы в одном очаге поражения, характеристики ответа основывались на критериях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5

Наилучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСТ)

Не было различий в частоте ответов между двумя группами лечения. Значительное количество пациентов, у которых на момент промежуточного анализа наблюдалось стабильное течение заболевания, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период дальнейшего наблюдения составил 31 месяц). Среднее время до получения ответа составило 13 недель (95 % ДИ 12–23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов составило 122 недели (95 % ДИ 106–147), тогда как в общей популяции исследования оно составляло 84 недели (95 % ДИ 71–109). Среднего показателя общей выживаемости достигнуто не было. Оценка по методу Каплана–Мейера для определения выживаемости после 36-месячного периода наблюдения составила 68 %.

В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг у пациентов с прогрессированием заболевания при более низких суточных дозах (400 мг или 600 мг). Для общего клинического эффекта на уровне 26 % суточная доза была увеличена до 800 мг в общей сложности у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 — стабилизации заболевания после эскалации дозы. Согласно имеющимся данным о безопасности, повышение дозы до 800 мг в сутки у пациентов с прогрессированием при более низких дозах (400 мг или 600 мг в сутки) не влияет на профиль безопасности иматиниба.

Клинические исследования с участием пациентов с ГИСТ при проведении адъювантной терапии

В ходе многоцентрового двойного слепого длительного плацебо-контролируемого исследования фазы III (Z9001) с участием 773 пациентов изучался иматиниб в качестве адъювантной терапии. Возраст этих пациентов варьировался от 18 до 91 года. В исследование включали пациентов с гистологическим диагнозом первичного ГИСТ, экспрессирующих Kit-белок по данным иммуногистохимического исследования, с размером опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении и полной резекцией первичного ГИСТ в течение 14–70 дней до регистрации. После резекции первичного ГИСТ пациенты были рандомизированы в одну из двух исследуемых групп: иматиниб в дозе 400 мг в сутки или плацебо в течение одного года.

Первичной конечной точкой исследования было безрецидивное выживание (БРВ), определяемое как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти от любой причины.

Иматиниб значительно увеличивал БРВ: у 75 % пациентов было зарегистрировано безрецидивное выживание на 38-м месяце приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе плацебо (95 % ДИ [30 – без оценки]; [14 – без оценки] соответственно); (относительный риск – 0,398 [0,259–0,610], р <0,0001). В течение года общее БРВ значительно улучшилось в группе приема иматиниба (97,7 %) по сравнению с плацебо (82,3 %) (р <0,0001). Риск рецидива, таким образом, снизился примерно на 89 % по сравнению с плацебо (отношение рисков – 0,113 [0,049–0,264]).

Риск рецидива у пациентов после операции по удалению первичного ГИСТ оценивали методом ретроспективного анализа на основе таких прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здоровья США и Института патологии вооружённых сил США приведены в таблице 6. В группах с низким и очень низким уровнем риска преимущества не отмечались. Преимущества также не было и по показателю общей выживаемости.

Таблица 6

Резюме анализа БРВ в ходе исследования Z9001 в соответствии с классификацией риска Национального института здоровья США и Института патологии вооружённых сил США

* Полный период последующего наблюдения; не установлен.

В ходе второго многоцентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивали лечение иматинибом в дозе 400 мг в сутки в течение 12 месяцев и 36-месячный период лечения пациентов после хирургической резекции ГИСТ с одним из следующих параметров: диаметр опухоли >5 см и митотический индекс >5/50 в поле зрения, или диаметр опухоли >10 см и любой митотический индекс, или опухоль любого размера с митотическим индексом >10/50 в поле зрения, или опухоли с прорывом в брюшную полость. В общей сложности в исследовании приняли участие 397 пациентов, которые были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов — в группу лечения в течение 36 месяцев); средний возраст составил 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Средний период последующего наблюдения составил 54 месяца (от даты рандомизации до даты закрытия данных), общий период между первым рандомизированным пациентом и датой закрытия данных — 83 месяца.

Первичной конечной точкой исследования была БРВ.

При лечении иматинибом в течение 36 месяцев БРВ было значительно более длительным по сравнению с 12-месячным лечением иматинибом (общее отношение рисков (ОР) = 0,46 [0,32; 0,65], р <0,0001) (см. таблицу 7).

Кроме того, при лечении иматинибом в течение 36 месяцев общая выживаемость (ОВ) была значительно более длительной по сравнению с 12-месячным лечением иматинибом (ОР = 0,45 [0,22; 0,89], р <0,0187) (см. таблицу 7).

Более продолжительное лечение (>36 месяцев) может отсрочить начало последующих рецидивов, однако влияние этого наблюдения на общую выживаемость остаётся неизвестным.

Общее количество смертей составило 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 — в группе лечения в течение 36 месяцев.

При анализе пациентов, начавших лечение, т.е. включая всю исследуемую популяцию, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало лучшие результаты по сравнению с группой лечения в течение 12 месяцев. В запланированном анализе подгрупп по типу мутаций, ОР для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев у пациентов с мутациями экзона 11 составило 0,35 [95 % ДИ: 0,22; 0,56]. Выводы по другим подгруппам с менее распространенными мутациями сделать не представлялось возможным из-за малого количества наблюдаемых событий.

Таблица 7

Лечение иматинибом в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследование SSGXVIII/AIO)

Контролируемые исследования с участием детей с c-Kit-позитивными ГИСТ не проводились. В 7 публикациях сообщалось о 17 пациентах с ГИСТ (с мутациями Kit и PDGFRA или без них). Возраст этих пациентов варьировался от 8 до 18 лет, иматиниб применяли как адъювантную или метастатическую терапию в диапазоне доз от 300 до 400 мг в сутки. У большинства детей, получавших лечение ГИСТ, отсутствовали данные, подтверждающие наличие мутаций c-Kit или PDGFRA, что могло привести к неоднозначным клиническим результатам.

Клинические исследования с участием пациентов с ДФСВ

Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг в сутки. Возраст пациентов с ДФСВ варьировался от 23 до 75 лет; ДФСВ были метастатическими, с локальным рецидивом после первичной резекции и не поддавались дальнейшему хирургическому лечению на момент включения в исследование. Первоначальные доказательства эффективности основывались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включённых в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение: у одного — полный и у восьми — частичный. У трёх пациентов с частичным ответом в дальнейшем после хирургического лечения не было признаков заболевания. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца с максимальной продолжительностью 24,3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось ещё о 6 пациентах с ДФСВ, получавших лечение иматинибом, их возраст варьировался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, получали иматиниб в дозе 400 мг (4 случая) или 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение: у 3 — полный и у 2 — частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях варьировалась от 4 недель до более чем 20 месяцев. Транслокация t(17;22)[(q22;q13)] или продукт её гена присутствовали почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом.

Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у 5 пациентов была зарегистрирована перестройка генов, связанная с ДФСВ и рецептором PDGF. Возраст этих пациентов варьировался от новорождённых до 14 лет, иматиниб вводили в дозе 50 мг в сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м² в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда достигалась равновесная концентрация иматиниба в плазме крови.

Всасывание

Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни между пациентами при пероральном приёме препарата. При применении препарата с пищей, богатой жирами, по сравнению с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с приёмом натощак. Влияние предшествующего хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не изучался.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеинами).

Биотрансформация

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, схожей с неизменённым препаратом. Было установлено, что плазменные значения AUC для этого метаболита составляют лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови аналогично неизменённому препарату.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48)). Остальная часть циркулирующей радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом системы P450 человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для комбинированного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкМ) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, может быть конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах печени человека составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляла 2–4 мкмоль/л, следовательно, возможна ингибирование метаболизма препаратов CYP2D6 и/или CYP3A4/5 в сыворотке крови. Иматиниб не влияет на биотрансформацию 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела вследствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкМ). Это значение Ki значительно выше ожидаемого уровня в плазме крови пациентов, получающих иматиниб, поэтому при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственная взаимодействие не ожидается.

Выведение

После перорального применения 14C-меченного иматиниба приблизительно 81 % его выводится за 7 дней: с калом (68 % введённой дозы) и с мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится приблизительно 25 % дозы (20 % — с калом и 5 % — с мочой). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения (t½) после перорального приёма у здоровых добровольцев составляет приблизительно 18 часов, что подтверждает, что назначение дозы 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При повторном введении доз фармакокинетика иматиниба не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приёме дозы превышала начальное значение в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСТ

У пациентов с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предыдущего популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ГИСТ были установлены три переменные (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевшие статистическую значимость для фармакокинетики иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточными для коррекции дозы. У данной группы пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основании популяционных фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ был отмечен незначительный эффект возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено незначительное влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: у пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а у пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастает до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учётом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей и подростков

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приёма внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям — 260 и 340 мг/м²/сутки, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день при дозе 340 мг/м²/сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.

На основании объединённого популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другими гематологическими нарушениями, лечившимися иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После коррекции эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей, получавших 260 мг/м² 1 раз в сутки (не превышая 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м² 1 раз в сутки (не превышая 600 мг 1 раз в сутки), была аналогична показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции органов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительно. Увеличение составляет приблизительно в 1,5–2 раза, что соответствует 1,5-кратному росту уровня альфа-1-кислого гликопротеина в плазме крови, с которым иматиниб прочно связывается. Клиренс несвязанного с белками плазмы крови иматиниба, вероятно, схож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали наличие значительных вариаций влияния, средний эффект иматиниба не увеличивался у пациентов с различной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Неопакс® показан для лечения:

• взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) Филадельфийской хромосомой (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии;
• взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неэффективности терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;
• взрослых и детей с впервые диагностированной острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) с положительной Филадельфийской хромосомой в составе химиотерапии;
• взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ в качестве монотерапии;
• взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДЗ/МПЗ), связанными с перестройкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
• взрослых пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Влияние Неопакса® на результат трансплантации костного мозга не установлено.

Неопакс® показан для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
• адъювантного лечения взрослых пациентов с высоким риском рецидива Kit (CD 117)-позитивных злокачественных ГИСО после резекции; пациенты с низким или очень низким риском рецидива не должны получать адъювантную терапию;
• лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, не поддающейся хирургическому удалению.

У взрослых и детей эффективность Неопакса® основана на общей гематологической и цитогенетической ответной реакции и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, на частоте гематологической и цитогенетической ответной реакции при Ph+ ОЛЛ, МДЗ/МПЗ, на частоте гематологической ответной реакции при ГЭС/ХЭЛ, а также на частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО и ВДФС и на безрецидивной выживаемости при адъювантной терапии ГИСО. Опыт применения Неопакса® у пациентов с МДЗ/МПЗ, связанными с перестройкой гена ТФР, очень ограничен (см. «Фармакологические свойства»). За исключением впервые диагностированной хронической фазы ХМЛ, не проводилось контролируемых исследований, демонстрирующих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Взаимодействие с веществами, ингибирующими активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеаз, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковыми препаратами группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и повышению концентрации иматиниба. У здоровых добровольцев наблюдалось значительное усиление эффекта иматиниба (средние значения Cmax и AUC иматиниба увеличились на 26 % и 40 % соответственно), когда его применяли одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). При назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя обыкновенного), могут значительно снизить эффективность иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением однократной дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Cmax и AUC (0 - ∞) как минимум на 54 % и 74 % по сравнению с соответствующими значениями без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, получавших иматиниб на фоне ферментиндуктирующих антиконвульсантов (ФИАК), таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, не принимавшими ФИАК, значения AUC иматиниба в плазме крови снизились на 73 %. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диэрготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, т.е. статины, и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечений, ассоциированного с применением иматиниба (например, геморрагии), пациентам, которым требуется антикоагулянтная терапия, следует назначать низкомолекулярные гепарины или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, сопоставимых с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Cmax и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. У пациентов, получающих метопролол, следует рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола с Ki 58,5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после однократного введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние более высоких доз иматиниба и парацетамола не изучалось.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, при одновременном применении иматиниба может наблюдаться снижение концентрации левотироксина в плазме крови, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов до сих пор остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами не является благоприятным. Может увеличиваться частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Сообщалось, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышенной гепатотоксичностью. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Особенности применения.

Одновременное применение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует применять иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимикотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя обыкновенного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неэффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13 % препарата экскретируется почками. У пациентов с нарушениями функции печени (лёгкой, средней или тяжёлой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. У пациентов с ГИСП возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени.

При применении иматиниба были случаи поражения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированном применении иматиниба с высокодозной химиотерапией отмечалось увеличение частоты серьёзных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, вызывающими нарушение функции печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

Тяжёлые проявления задержки жидкости (плеврит, отёки, отёк лёгких, асцит, поверхностный отёк) были зарегистрированы примерно у 2,5 % больных с впервые диагностированным ХМЛ, принимавших иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены, при необходимости следует принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований было зафиксировано увеличение числа таких событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует соблюдать осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательный контроль за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточности в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы отдельные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Сообщается, что это состояние обратимо при назначении системных стероидов, проведении мер поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления во время терапии иматинибом являются редкими; перед началом лечения в популяции ГЭС/ХЭЛ следует тщательно оценить соотношение пользы/риска от такой терапии.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилии. Поэтому перед назначением иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС/ХЭЛ и у пациентов с МДС/МПЗ или СМ, ассоциированных с высоким уровнем эозинофилии. При любых подозрительных симптомах при начале терапии иматинибом следует учитывать возможность наблюдения у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение одной–двух недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСП сообщалось о возникновении кровотечений как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было выявлено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые бы увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышенная склонность к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСП, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В связи с возможным возникновением СЛО перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение при высоком уровне мочевой кислоты.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы.

В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту фульминантного течения, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с заболеванием в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена НВV-инфекция, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приёмом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию защитной одежды и применению солнцезащитного крема с высоким коэффициентом защиты от солнца (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения о случаях при применении Неопакса (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, получающего Неопакс, возникают лабораторные или клинические признаки, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-ADAMTS13-антитело повышено в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Неопакс продолжать не следует.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связано со стадией заболевания, на которой проводится лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно уменьшить.

У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме крови, как правило, выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме крови этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, связывающегося с иматинибом. Лечение пациентов с нарушениями функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжёлой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимыми ухудшениями функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании среди педиатрической популяции ХМЛ было выявлено статистически значимое снижение (но клиническая значимость не определена) средних показателей стандартного отклонения роста после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от статуса пубертата и пола. Подобные результаты наблюдались в наблюдательном исследовании во всех педиатрических группах. Рекомендуется тщательный контроль за ростом детей, находящихся на лечении иматинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Неопакс® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения и по крайней мере в течение 15 дней после прекращения лечения препаратом Неопакс®.

Беременность

Данные о применении иматиниба у беременных женщин ограничены. В постмаркетинговый период были сообщения о спонтанных абортах и врождённых аномалиях новорождённых у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без острой необходимости. Если препарат применяют во время беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.

Грудное вскармливание

Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничена. Исследования, проведённые с участием двух женщин, кормивших грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме крови, изученное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учётом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимального суточного потребления молока грудными детьми, общий ожидаемый эффект был низким (~10 % терапевтической дозы). Однако из-за неизвестных последствий воздействия малых доз иматиниба на новорождённых женщины, которые принимают иматиниб и/или в течение по крайней мере 15 дней после прекращения лечения препаратом Неопакс®, не должны кормить грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не отмечалось влияния на фертильность самцов и самок крыс, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования пациентов, получавших иматиниб, и его влияние на фертильность и гаметогенез не проводились. Пациентам, обеспокоенным своей фертильностью при лечении иматинибом, следует проконсультироваться со своим врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечёткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и злокачественными саркомами, в зависимости от показаний.

Для доз 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неразделяемые).

Для доз, отличных от 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), доступны таблетки по 100 мг, разделяемые.

Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 и 600 мг принимать 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует разделить на два приёма в день по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию следует принимать сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при ХМЛ

Рекомендуемая доза Неопакса® составляет 400 мг/сут для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: < 15 % бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов >100 * 10⁹/л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза Неопакса® составляет 600 мг в сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих признаков: бласты ≥15 %, но <30 % в крови или костном мозге, бласты и промиелоциты ≥30 % в крови или костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилы в периферической крови ≥20 %, тромбоциты 100*10⁹/л, не связанные с терапией.

Рекомендуемая доза Неопакса® при бластном кризе — 600 мг в сутки. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥30 % в крови или костном мозге или при экстрамедуллярном поражении, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения. В ходе клинических исследований лечение Неопаксом® продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после минимум 3 месяцев лечения; потеря ранее достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны находиться под тщательным контролем после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка при ХМЛ у детей

При дозировке для детей или подростков необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг/м²). Доза 340 мг/м² в сутки рекомендуется для детей или подростков с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (не превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен 1 раз в день или суточную дозу можно разделить на два приёма — утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время основаны на опыте лечения небольшого числа педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Повышение дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² в сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей или подростков при отсутствии выраженных побочных действий и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после минимум 3 месяцев лечения; потеря ранее достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны находиться под тщательным контролем после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка при Ph-позитивном (Ph+) ОЛЛ у взрослых

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Гематологи при лечении этого заболевания должны контролировать терапию на всех этапах ухода.

С учётом имеющихся данных, иматиниб показал эффективность и безопасность при приёме по 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией на этапах индукции, консолидации и поддерживающей фазы химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Неопаксом® может варьироваться в зависимости от выбранной программы лечения, однако в целом более длительный приём иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ дозировка в количестве 600 мг в сутки в качестве монотерапии является безопасной, эффективной и может назначаться до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозировка при Ph-позитивном (Ph+) ОЛЛ у детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м² (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при МДС/МПХ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с МДС/МПХ составляет 400 мг в сутки.

В ходе единственного на сегодняшний день клинического исследования лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения составляла 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев).

Дозировка при ГИСТ и/или ХЕЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ГИСТ/ХЕЛ составляет 100 мг в сутки.

Повышение дозы с 100 мг в сутки до 400 мг в сутки возможно при отсутствии побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается эффективность применения препарата.

Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСТ для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных ГИСТ после резекции

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСТ составляет 400 мг в сутки.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг в сутки до 600 или 800 мг в сутки для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.

В ходе клинических испытаний с участием пациентов с ГИСТ лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней – 13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® при адъювантной терапии для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСТ составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Продолжительность лечения в ходе клинического испытания по этим показаниям составляла 36 месяцев.

Дозировка при неоперабельной выступающей дерматофибросаркоме (ВДФС)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ВДФС составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозировки при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжёлых негематологических побочных реакций при приёме Неопакса® лечение необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить при необходимости в зависимости от тяжести предыдущего состояния.

Если возникает повышение уровня билирубина более чем в 3 раза от установленного верхнего предела нормы (ULN) или печёночных трансаминаз более чем в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить до тех пор, пока уровень билирубина не вернётся к значению менее чем в 1,5 раза от ULN, а уровень печёночных трансаминаз — к значению менее чем в 2,5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить далее при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки, а для детей или подростков — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 8.

Таблица 8

Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Особые группы пациентов

Применение в педиатрии. Отсутствует опыт применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года.

Опыт применения детям с МДС/МПЗ, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей с МДС/МПЗ, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ (в возрасте до 18 лет) не изучались в клинических исследованиях. Имеются опубликованные данные, однако разработать рекомендации по дозировке невозможно.

Печеночная недостаточность. Иматиниб в основном метаболизируется в печени. Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой дисфункцией печени следует принимать минимальную рекомендованную дозу 400 мг в сутки. При плохой переносимости дозу можно снизить.

Таблица 9

Классификация печеночной дисфункции

ВМН — верхняя граница нормы.

АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе, начальную дозу следует назначать в минимальной рекомендованной дозе — 400 мг в день. Однако терапевтические мероприятия у таких пациентов следует проводить с осторожностью. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить. Если препарат хорошо переносится, при недостаточной эффективности дозу можно увеличить.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. Среди взрослых пациентов — участников клинических исследований, в которые включили более 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, существенных возрастных различий в фармакокинетике выявлено не было. Для пациентов пожилого возраста специальных рекомендаций по дозировке не существует.

Дети.

Отсутствует опыт применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года.

Опыт применения детям с МДС/МПЗ, ДВФС, ГИСП и ГЕС/ХЕЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям с МДС/МПЗ, ДВФС, ГИСП и ГЕС/ХЕЛ (в возрасте до 18 лет) не изучались в клинических исследованиях. Имеются опубликованные данные, однако разработать рекомендации по дозировке невозможно.

Передозировка.

Опыт назначения доз, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу, ограничен. Отдельные сообщения о случаях передозировки иматинибом поступали спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В целом о последствиях таких случаев сообщалось как о «улучшении» или «выздоровлении».

Взрослые

1200–1600 мг (в течение от 1 до 10 суток): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800–3200 мг (3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, боль в желудочно-кишечном тракте.

6400 мг (однократная доза): один случай, при котором у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в брюшной полости, повышение температуры тела, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (однократная доза): зарегистрированы рвота и боль по ходу желудочно-кишечного тракта.

Дети

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в отдельных случаях, указаны ниже по системно-органным классам и по частоте. Категории частоты определяются по следующей шкале: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Таблица 10

Побочные реакции в клинических исследованиях

* Данные типы реакций были зарегистрированы, в основном, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время продолжительных исследований, программ расширенного доступа, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 О пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

3 На основании расчета пациент-лет нарушения функции сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и у пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетная боль при лечении иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях.

10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

12 Включая узловатую эритему.

Изменения в лабораторных показателях

Гематология

При ХМЛ во всех исследованиях постоянно отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, причем предполагается, что более высокая частота наблюдается при высоких дозах ≥750 мг (фаза I исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания: частота нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) примерно в 4–6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно), по сравнению с пациентами с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16,7 % — нейтропения и 8,9 % — тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10 × 10⁹/л) наблюдались у 3,6 % и <1 % пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно составляет от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Подобные реакции, как правило, можно контролировать путем снижения дозы или временного прекращения лечения иматинибом, однако лишь в отдельных случаях может возникнуть необходимость постоянного прекращения терапии. У детей, больных ХМЛ, наиболее частыми проявлениями токсичности были цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Они преимущественно наблюдались в течение первых нескольких месяцев терапии.

В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ анемия 3 и 4 степени была зарегистрирована у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, что может быть связано с желудочно-кишечными или опухолевыми кровотечениями, по крайней мере у некоторых из этих пациентов. Нейтропения 3 и 4 степени была зарегистрирована у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени — у 0,7 % пациентов. У ни одного пациента не было зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходило преимущественно в течение первых шести недель терапии с относительно стабильными значениями после этого.

Биохимия

Значительное повышение уровня трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1 %) отмечалось у больных ХМЛ и обычно поддавалось коррекции путем уменьшения дозы или прерывания терапии (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около недели). Лечение было окончательно прекращено в результате нарушения лабораторных печеночных показателей менее чем у 1 % больных ХМЛ. У пациентов с ГИСТ (исследование B2222) наблюдалось повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 и 4 степени (6,8 %) и уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 и 4 степени (4,8 %). Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем в 3 % случаев.

Зарегистрированы случаи цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, в том числе у одного пациента, принимавшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Зарегистрирована реактивация гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные сопутствующие патологические состояния, что затрудняет установление причинно-следственной связи побочных реакций из-за разнообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием, а также параллельным назначением множества лекарственных средств.

В ходе клинических исследований ХМЛ прекращение приема лекарственного средства из-за связанных с ним побочных реакций наблюдалось у 2,4 % пациентов с впервые установленным диагнозом, у 4 % пациентов с поздней хронической фазой после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов в период бластного криза после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ применение исследуемого препарата было прекращено из-за нежелательных реакций, связанных с его приемом, у 4 % пациентов.

Побочные реакции были схожими практически для всех показаний, за исключением двух. У больных ХМЛ наблюдалась более высокая частота миелосупрессии по сравнению с больными ГИСТ, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ у 7 (5 %) пациентов были желудочно-кишечные кровотечения 3/4 степени по шкале критериев токсичности (у 3 пациентов), внутритуморальные кровотечения (у 3 пациентов) или и то, и другое (у 1 пациента). Желудочно-кишечные локализации опухолей могли быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а иногда и иметь летальный исход. Наиболее распространенными (≥10 %) побочными реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомление, миалгия, мышечные судороги и сыпь. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и описывались преимущественно как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и корректировались диуретиками, другими поддерживающими средствами или путем снижения дозы иматиниба.

При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдалась транзиторная печеночная токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. С учетом ограниченных данных о безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ является весьма ограниченным, однако новых вопросов по безопасности выявлено не было.

Различные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностными отеками или без них, могут быть в целом определены как задержка жидкости. Подобные реакции, как правило, можно контролировать с помощью диуретиков и временного прекращения приема иматиниба, а также других соответствующих мер поддерживающей терапии. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни; некоторые пациенты с бластным кризом и сложным клиническим анамнезом плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности умерли. В педиатрических клинических испытаниях отдельных выводов по безопасности не сделано.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Этот лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки по 100 мг:

по 10 таблеток в блистере; по 1, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки по 400 мг:

по 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

Производитель. КРКА-ФАРМА д.о.о., Хорватия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

В.Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.