МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ"

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТОТРЕКСАТ «ЭБЕВЕ» (METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоревматическое средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартрических форм ювенильного идиопатического артрита.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, по механизму действия относится к классу цитотоксических веществ как антиметаболит. Действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы, тем самым подавляя синтез ДНК. На данный момент отсутствуют четкие данные о том, связана ли эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита с противовоспалительным или иммуносупрессивным эффектом, а также о том, как внеклеточные концентрации аденозина способствуют этим эффектам.

Фармакокинетика.

Приблизительно 50 % метотрексата связывается в сыворотке крови с белками плазмы. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах минимальное количество метотрексата проникает в спинномозговую жидкость. Конечный период полувыведения в среднем составляет 6–7 часов и в зависимости от дозы и состояния пациента может значительно варьировать (3–17 часов). У пациентов с третьим пространством распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть увеличен до 4 раз.

Приблизительно 10 % принятой дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Выведение происходит главным образом в неизмененном виде, в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальных канальцах.

Приблизительно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Отмечается выраженная энтерогепатическая циркуляция.

У пациентов с нарушением функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Метотрексат «Эбеве» назначать для лечения:

• активного ревматоидного артрита тяжелой формы у взрослых;
• полиартрических форм активного ювенильного идиопатического артрита тяжелой формы при неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП);
• псориаза вульгарного генерализованного тяжелой формы, особенно бляшечного типа, и псориатического артрита у взрослых пациентов при недостаточной эффективности традиционных видов терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта или желудочно-кишечного тракта.
• Заболевания печени вследствие хронического злоупотребления алкоголем или другие хронические заболевания печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Нарушения функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин, см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Наличие нарушений со стороны кроветворной системы (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Злоупотребление алкоголем.
• Нарушения со стороны системы крови в анамнезе.
• Период беременности, если нет жизненно важных показаний, или кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат всё же попал на кожу или слизистые оболочки, поражённый участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения жжения можно использовать смягчающий крем для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорина. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

При амбулаторном применении не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение оксида азота («веселящего газа») может усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, в результате чего возникает тяжелое и непредсказуемое угнетение функций костного мозга, стоматит и нейротоксичность при интратекальном введении. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция; одновременного применения метотрексата следует избегать.

L-аспарагиназа оказывает антагонистическое действие на метотрексат при их совместном применении.

Базисные противоревматические препараты (БПРП) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не следует применять до и во время лечения метотрексатом в высоких дозах. Совместное применение определённых НПВС и метотрексата в высоких дозах приводило к повышенным и стойким уровням метотрексата в сыворотке крови, что иногда приводило к летальным исходам вследствие тяжелой гематологической (угнетение костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности.

По результатам исследований, НПВС, включая салициловую кислоту, демонстрируют снижение канальцевой секреции метотрексата и возможное увеличение токсичности вследствие повышения уровня метотрексата. Таким образом, НПВС и метотрексат в низких дозах следует применять с осторожностью. При наличии таких факторов риска, как нарушение функции почек (даже в случаях пограничных значений), совместное применение НПВС не рекомендуется.

Повышенная токсичность метотрексата не изучалась при одновременном применении с БПРП (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином), поэтому нельзя исключать возникновение токсических эффектов.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и, соответственно, косвенное повышение концентрации препарата в плазме. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или одновременном приёме других гепатотоксических препаратов, например азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов и сульфасалазина. За состоянием пациентов, принимающих другие гепатотоксические препараты, следует тщательно наблюдать. Во время лечения метотрексатом употребление алкоголя следует избегать.

Вследствие вытеснения метотрексата из связей с альбумином сыворотки крови такие лекарственные средства, как производные аминофена, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, оральные контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, транквилизаторы, сульфонилмочевины, пенициллины, пристинамицин и хлорамфеникол, могут повышать биодоступность метотрексата (опосредованное увеличение дозы), в результате чего повышается токсичность метотрексата. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при совместном применении этих средств с метотрексатом.

Такие лекарственные средства, как парааминобензойная кислота, НПВС, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды и другие слабые органические кислоты, могут вызывать снижение канальцевой секреции с последующим повышением токсичности метотрексата, особенно в низких дозах. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при совместном применении этих средств с метотрексатом.

Пенициллины и сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на кроветворную систему и желудочно-кишечный тракт.

Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применять метотрексат с этим антибиотиком необходимо под тщательным наблюдением.

Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и широкого спектра действия, не подвергающиеся абсорбции) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

Препараты, оказывающие неблагоприятное действие на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, производные аминопирина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в отдельных случаях — острой панцитопении).

Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующий приём фолиевой кислоты, а также витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или её производные, может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако при нескольких клинических исследованиях такие эффекты наблюдались лишь в отдельных случаях.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следовательно, следует проверять уровни теофиллина при совместном применении метотрексата.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, чёрный чай) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться вследствие возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых рецепторах.

Одновременное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.

Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может привести к повышению уровней меркаптопурина в плазме крови. Следовательно, такое сопутствующее применение может потребовать коррекции дозировки.

Сообщалось о супрессии костного мозга и снижении концентраций фолатов при сопутствующем применении триамтерена и метотрексата.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счёт вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов необходим специальный контроль за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузий метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность вследствие длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

В отдельных случаях кортикостероиды вызывали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексата.

Высокие дозы кальция фолината могут негативно влиять на эффективность интратекально введённого метотрексата.

Средства для анестезии на основе оксида азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, в результате чего возникает непредсказуемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, вследствие дополнительного ингибирования дигидрофолатредуктазы под действием этих веществ и метотрексата.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при злоупотреблении алкоголем или одновременном приёме других гепатотоксических препаратов.

При лечении метотрексатом пациентов, принимающих гематотоксические препараты (например, метамизол), возрастает риск развития тяжелых гематотоксических эффектов метотрексата.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата, как правило, не усиливается.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Снижение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, помимо преднизона, винкристина и 6-меркаптопурина, также включала метотрексат в высокой дозе с кальция фолинатом в качестве защитной терапии.

Введение прокарбазина во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

Сопутствующая терапия цитарабином, вводимым внутривенно, с метотрексатом, вводимым интратекально, может повысить риск тяжелых неврологических побочных эффектов, таких как головная боль, паралич, кома и эпизоды инсульта.

Повышение нефротоксичности может наблюдаться при сочетании высоких доз метотрексата с потенциально нефротоксичными препаратами (такими как цисплатин).

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (иммунологические процедуры для оценки иммунного ответа). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может усиливать эффекты пероральных антикоагулянтов типа кумарина (аценокумарол, фенпрокумон), что приводит к увеличению протромбинового времени вследствие уменьшения распада производных кумарина.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продолжению концентрации этого препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама необходимо тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Амоксициллин

Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может привести к потенциальному повышению токсичности.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом должно проводиться под наблюдением опытного онколога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно информировать о возможных осложнениях и рекомендованных профилактических мерах.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровней метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третий пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, длительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.

Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза превышает риск тяжелой миелосупрессии. Первые признаки этих опасных для жизни осложнений могут быть: озноб, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильная слабость, носовые и кожные кровотечения. При длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять при наличии язвенной болезни или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).

После лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью или после применения лучевой терапии, повлиявшей на функционирование костного мозга, следует учитывать нарушения работы костного мозга, а именно повышенную чувствительность костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным подавлением гемопоэтической системы. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезёнки вследствие разрушения лейкозных клеток).

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя.

Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдается стойкое повышение уровней печеночных ферментов, что обычно является временным и бессимптомным и не является предвестником последующего заболевания печени.

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или её осложнения, а также обострение гепатита С с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с гепатитом В или С в анамнезе следует проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулёз, гепатит В или С) из-за их возможной активации.

Особая осторожность требуется при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку имеются сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предшествующего увеличения активности трансаминаз.

Функция почек

Из-за снижения экскреции метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения метотрексатом функционирование почек может ухудшаться, что сопровождается увеличением уровней определённых лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах.

Нарушения, которые приводят к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут усиливать токсическое действие метотрексата за счёт повышения уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо прекратить до исчезновения симптомов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения, являющиеся причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое воздействие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно приостановить до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое действие метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход из-за перфорации стенки кишечника.

В случае рвоты с примесью крови, чёрного цвета стула или наличия крови в стуле дальнейшую терапию следует отменить.

Нервная система

После внутривенного введения метотрексата у пациентов, которым проводилась краниальная лучевая терапия, наблюдалась лейкоэнцефалопатия.

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительной краниальной лучевой терапии.

Имеются данные, что комбинированное применение краниального облучения одновременно с интратекальным введением метотрексата повышает частоту развития лейкоэнцефалопатии (см. также раздел «Побочные реакции»).

После интратекального введения метотрексата следует наблюдать за пациентами для выявления признаков нейротоксичности (нарушения нервной системы, например менингит, транзиторный или постоянный паралич или энцефалопатия).

Случаи тяжёлых неврологических побочных эффектов — от головной боли до паралича, комы и инсульта — наблюдались у подростков и молодых пациентов, которые получали метотрексат в сочетании с цитарарабином.

При терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими аномалиями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена.

Функция лёгких

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции лёгких.

Лёгочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Заболевания лёгких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания лёгких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда полностью проходят, и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7,5 мг/неделю). Кроме того, на фоне приёма метотрексата сообщалось о лёгочной альвеолярной кровотече при ревматологических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на лёгочную альвеолярную кровотечу для подтверждения диагноза.

Токсическое воздействие на кожу.

Сообщалось о развитии тяжёлых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.

Псориатические поражения могут обостряться после УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (рецидив побочных эффектов лучевой терапии).

Иммунная система

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоцитарная пневмония, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений лёгочных функций следует учитывать возможность наличия плазмоцитарной пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразования

У пациентов со стремительно растущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления этих осложнений.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии на фоне приёма метотрексата повышается риск некроза мягких тканей или костей.

Препараты фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов).

Перед приёмом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.

Рекомендуемые исследования и профилактические меры

Состояние пациентов, которые принимают метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, анализ на выявление гепатита (A, B, C), а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные пробы. При наличии клинических показаний назначать исследование с целью исключения туберкулёза и гепатита. При подозрении на заболевание лёгких (например, интерстициальная пневмония) следует проводить проверку функции лёгких, особенно при наличии результатов ранее проведённых анализов.

В зависимости от дозировки или применённого протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами метотрексата (см. также раздел «Передозировка»). Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие от плеврального выпота, асцита, дегидратации, снижения рН мочи, обструкции желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предыдущая терапия цисплатином, или пациенты с нарушением функции почек, имеют повышенный риск увеличения или медленного снижения уровней метотрексата в сыворотке крови. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов возможно также замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку её увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.

При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м² ППТ следует проводить защитную терапию кальция фолинатом. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии следует применять различные дозы кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую защитную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42–48 часов после введения метотрексата. Следовательно, следует контролировать уровни метотрексата не менее чем через 24, 48 и 72 часа и, при необходимости, продолжать контроль для определения продолжительности защитной терапии кальция фолинатом.

Во время терапии метотрексатом необходимо проводить полный анализ крови с дифференциальным анализом крови, включая подсчёт тромбоцитов и лейкоцитов (ежедневно или еженедельно).

До начала комбинированной терапии, включающей приём метотрексата в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующем протоколе лечения (лейкоциты: от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты: от 50000 до 100000/мкл).

Максимальное снижение уровня циркулирующих лейкоцитов, гранулоцитов нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5–13 дней после внутривенного введения метотрексата (феномен рикошета отмечается через 14–28 дней). Иногда регистрируют два максимальных снижения уровня лейкоцитов и гранулоцитов нейтрофилов, первое — через 4–7 дней, а второе — через 12–21 день с последующим феноменом рикошета.

Регулярно следует проводить функциональные почечные и печеночные пробы, а также анализ мочи.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. При стойком повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надёжно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз, фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа, а цирроз печени — реже.

Следует контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов, особенно при применении метотрексата в высоких дозах, на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.

Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Лечение метотрексатом в высоких дозах следует проводить только, если уровни креатинина находятся в пределах нормы.

Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует уменьшить. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня свыше 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно при сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения.

Во время проведения инфузии метотрексата следует контролировать секрецию мочи и pH мочи. Для снижения почечной токсичности и предотвращения развития почечной недостаточности при лечении высокими дозами метотрексата следует внутривенно вводить достаточное количество жидкости и подщелачивать мочу (рН мочи ≥ 7).

Ежедневно следует проводить обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Следует проводить тщательный контроль состояния пациента при предыдущей интенсивной лучевой терапии, ухудшении общего состояния, а также у подростков или пациентов пожилого возраста.

Чаще следует проверять состояние на начальной стадии лечения, при коррекции дозы или при повышенном риске увеличения уровня метотрексата (например, дегидратация, нарушение функции почек, дополнительные сопутствующие лекарственные средства или увеличение количества сопутствующих лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства).

Применение детям

При применении метотрексата детям и подросткам следует соблюдать осторожность и использовать соответствующие специально разработанные для детей протоколы лечения. У детей с острым лимфобластным лейкозом тяжёлая нейротоксичность может наблюдаться после лечения умеренно высокими дозами (1 г/м² ППТ) метотрексата. Часто она рассматривается как генерализованный или очаговый эпилептический припадок. У симптоматических больных при диагностической визуализации обычно наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.

Применение пациентам пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать для выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует уменьшить с учётом пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (возрастом от 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Репродуктивная функция

Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после её прекращения, что может привести к нарушению фертильности, вызывая нарушения оогенеза и сперматогенеза во время лечения. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность — репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидышах и врождённых пороках развития плода (см. раздел «Побочные реакции»). Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Применение мужчинам

Метотрексат может проявлять генотоксичность. Поэтому мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьёзному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путём разведения Метотрексата «Эбеве» 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными не менее 24 часов при хранении в защищённом от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре (20–25 °C).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть, по сути, является не содержащим натрия.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, которые применяли метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и исключить беременность с помощью надлежащих методов, таких как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщин репродуктивного возраста необходимо консультировать по вопросам предотвращения и планирования беременности. Парам следует проконсультироваться с врачом о серьёзных рисках для плода, если беременность наступит во время лечения.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключён. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидышей после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм пациента. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидышей после воздействия более высоких доз.

В качестве профилактической меры сексуально активным пациентам мужского пола или их партнёршам рекомендуется пользоваться надёжными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка всё же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщалось о летальном исходе для плода, выкидышах и/или врождённых аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врождённых пороков развития.

• Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, которые применяли другие препараты.
• Значительные врождённые дефекты возникали у 6,6% новорождённых детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4% новорождённых детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах свыше 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врождённых пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, особенно в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать токсическое воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, метотрексат противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у людей метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно ещё до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат в высоких дозах может быть генотоксичным (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбеве» оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение пациентов с ревматоидным артритом и псориазом.

Лечение Метотрексатом «Эбеве» должно проводиться под наблюдением врача-ревматолога или дерматолога, а также терапевта. Препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Дозы для взрослых, больных ревматоидным артритом

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Терапевтический эффект, как правило, проявляется через 4–6 недель терапии. Если после 6–8 недель лечения признаки улучшения, а также признаки токсических эффектов отсутствуют, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Обычно оптимальная недельная доза составляет 7,5–15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг в неделю. Если после 8 недель лечения в максимальной дозе эффекта нет, метотрексат следует отменить. При достижении желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимальной возможной эффективной поддерживающей дозе. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта не менее чем в течение 2 лет при продолжении поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы заболевания могут возвращаться через 3–6 недель.

Дозы для пациентов с псориазом и псориатическим артритом

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5–10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразических нежелательных эффектов. Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексата. Терапевтический эффект, как правило, проявляется примерно через 2–6 недель терапии. При достижении желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимальной возможной эффективной поддерживающей дозе.

Дозирование для детей в возрасте до 16 лет, страдающих полиартрикулярными формами ювенильного идиопатического артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² площади поверхности тела/неделю. При недостаточной эффективности недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м² площади поверхности тела/неделю.

При ювенильном идиопатическом артрите препарат следует применять только внутримышечно, поскольку отсутствуют достаточные данные по подкожному и внутривенному применению у детей.

Продолжительность и способ применения.

Метотрексат «Эбеве» в предварительно заполненных шприцах пригоден для самостоятельного введения пациентом. В этом случае рекомендуется проведение инструктажа врачом.

Пошаговая инструкция для подкожных инъекций

Чтобы избежать любых травм, следует утилизировать использованные шприцы, предварительно закрыв использованную иглу.

Вопрос о продолжительности лечения решает врач.

При переходе от перорального к парентеральному применению может возникнуть необходимость в снижении дозы из-за различной биодоступности метотрексата после перорального приёма.

Возможно добавление фолиевой кислоты в соответствии с действующими терапевтическими руководствами.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Метотрексат «Эбеве» следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу не требуется, при клиренсе 20–50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат назначать не следует).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Метотрексат «Эбеве» следует назначать с особой осторожностью (если это абсолютно необходимо) пациентам с выраженными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат не следует применять при уровне билирубина 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста.

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются запасы фолатов, может быть целесообразным снижение дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Рекомендации по применению детям приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Послепрегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после перорального, так и после внутривенного, внутримышечного или интратекального введения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном ежедневном пероральном приёме метотрексата вместо одного раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз).

Симптомы передозировки. После перорального или внутривенного введения наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта. К ним относятся лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальных исходах у пациентов вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

При передозировке после интратекального введения обычно возникают симптомы со стороны ЦНС, а именно головная боль, тошнота и рвота, судороги или припадки и острая токсическая энцефалопатия. В некоторых случаях симптомы не наблюдались. В других случаях передозировка после интратекального введения имела летальный исход; сообщалось о мозговой грыже и повышении давления спинномозговой жидкости, а также об острой токсической энцефалопатии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м² ППТ терапию необходимо сопровождать введением кальция фолината.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

Лечение симптомов интоксикации при приёме метотрексата в низких дозах (однократная доза <100 мг/м² ППТ), что может объясняться дефицитом тетрагидрофолиевой кислоты.

Следует немедленно ввести 6–12 мг кальция фолината внутривенно или внутримышечно с последующим введением аналогичного количества кальция фолината несколько раз (не менее 4 раз) с интервалом 3–6 часов. Более подробную информацию об интенсивной терапии кальция фолинатом при замедленном выведении метотрексата во время лечения метотрексатом в умеренно высоких и высоких дозах см. в специальной литературе.

Чем больше интервал времени между введением метотрексата и кальция фолината, тем ниже эффективность кальция фолината. Для определения оптимальной дозы и продолжительности введения кальция фолината следует контролировать сывороточные уровни метотрексата.

При значительной передозировке необходима гидратация и щелочение мочи для предотвращения выпадения в осадок метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация вызвана очень медленным выведением (следует обращать внимание на уровень метотрексата в сыворотке крови!), например, вследствие острой почечной недостаточности, следует провести гемодиализ и/или гемоперфузию. Эффективный клиренс метотрексата можно обеспечить путём интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»). Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата.

Случайная передозировка при интратекальном введении может потребовать проведения интенсивных системных мероприятий: системное, неинтратекальное! введение кальция фолината в высоких дозах, щелочной диурез, быстрый дренаж спинномозговой жидкости и вентрикулолюмбальную перфузию.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их выявлении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, перечисленных ниже, в очень редких случаях могут привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, а при необходимости — в зависимости от тяжести и интенсивности — прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения — через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами выведения.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, утомление и недомогание. Язвы слизистой оболочки полости рта, как правило, являются первыми клиническими признаками токсичности.

Значения частоты определены с использованием следующих условий: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто — опоясывающий лишай; нечасто — оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными; редко — сепсис (включая летальные исходы); очень редко — нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, диссеминированное поражение вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — злокачественные новообразования; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения; часто — анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз; редко — мегалобластная анемия; очень редко — апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактический шок, крапивница, иммуносупрессия; очень редко — гипогаммаглобулинемия.

Нарушения обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто — депрессия; редко — колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — утомление, сонливость, парестезии; нечасто — судороги, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (при парентеральном применении), гемипарез, спутанность сознания; редко — парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (после люмбального применения); очень редко — необычное черепное сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частота неизвестна — нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.

Внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; редко — нарушение зрения (затуманенность зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопия неуточненной этиологии; очень редко — периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца: очень редко — перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда, перикардит.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — васкулит, аллергический васкулит; редко — артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»); нечасто — легочный фиброз, плеврит; редко — фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редко — хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астматические реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна — боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение (сообщается при применении метотрексата при ревматических и связанных показаниях).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата); нечасто — желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко — энтерит, гингивит, мелена; очень редко — рвота кровью; частота неизвестна — неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто — гепатотоксичность, жировые перерождения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко — острый гепатит; очень редко — рецидив хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: очень часто — алопеция, часто — экзантема, эритема, зуд, фоточувствительность, язвы на коже; нечасто — тяжелые токсические проявления: герпетическая кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, усиление пигментации кожи, узловатость, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран; редко — акне, язвы кожи, синяки, эритема, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко — фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия; частота неизвестна — кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия/миалгия, остеопороз; редко — перелом в связи с напряжением; частота неизвестна — остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам), мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — снижение клиренса креатинина; нечасто — тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурія; редко — гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; очень редко — гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто — врожденные пороки плода; редко — аборт; очень редко — летальный исход для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вагинальные язвы и воспаление; редко — преходящая олигоспермия; очень редко — нарушение овогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла, расстройства цикла, гинекомастия; частота неизвестна — эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто — истощение, недомогание; нечасто — пирексия; при внутримышечном введении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения; очень редко — озноб.

Побочные реакции при интратекальном применении метотрексата

Токсичность для ЦНС, возможная после интратекального применения метотрексата, может проявляться по-разному:

• острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), который проявляется головной болью, дорсалгией, ригидностью затылочных мышц и крапивницей;
• подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом/параплегией (с участием одного или нескольких корешков спинного нерва);
• хроническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, деменцией, судорогами и комой. Это поражение ЦНС может прогрессировать и привести к летальному исходу.

Имеются подтверждения того, что сочетанное черепное облучение и интратекальное применение метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует тщательно обследовать пациента на возможные признаки нейротоксичности (раздражение оболочек мозга, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развивалась мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексата

При внутримышечном применении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 0,75 мл (7,5 мг), по 1 мл (10 мг), по 1,5 мл (15 мг), по 2 мл (20 мг) в предварительно заполненном шприце. По 1 или по 5 предварительно заполненных шприцов в картонной коробке вместе с одноразовой стерильной инъекционной иглой и салфетками.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

(ответственный за выпуск серии)

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

или

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ «ЭБЕВЕ»

(METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный жёлтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует в S-фазе клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая тем самым восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные новообразования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к метотрексату. Поскольку скорость пролиферации злокачественных тканей выше нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите окончательно не установлен, возможно, он влияет на иммунные функции.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток кожи значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата с целью контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

Приблизительно 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах минимальное количество метотрексата проникает в цереброспинальную жидкость. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3–17 часов) и в среднем составляет 6–7 часов. У пациентов с третьим пространством распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть увеличен в 4 раза.

Приблизительно 10 % принятой дозы метаболизируется в печени. Основным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат преимущественно экскретируется в неизменённом виде почками (путём фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Приблизительно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Наблюдается выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве», раствор для инъекций 10 мг/мл применяется для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве» в низких (разовая доза < 100 мг/м² площади тела [ПТ]) и средне-высоких дозах (разовая доза 100–1000 мг/м² [ПТ]) назначается для лечения следующих онкологических заболеваний:

злокачественные трофобластические опухоли (доброкачественное гестационное трофобластическое заболевание, хориокарцинома):

• как монотерапия у женщин с низким риском;
• в комбинации с другими цитостатиками у женщин с высоким риском;

рак молочной железы:

• в комбинации с другими цитостатиками — для адъювантной терапии после резекции опухоли или мастэктомии, а также для паллиативного лечения на поздних стадиях;

рак головы и шеи:

• для паллиативной монотерапии при метастазировании или рецидиве;

неходжкинская лимфома:

• для лечения неходжкинской лимфомы средней или высокой степени злокачественности в комбинации с другими цитостатиками;

острый лимфобластный лейкоз:

• в рамках комплексных терапевтических протоколов в комбинации с другими цитостатиками — для поддерживающей терапии в периоде поддержания ремиссии, а также для профилактики и лечения карциноматозного менингита.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве» в высоких дозах (разовая доза >1000 мг/м² ПТ) назначается для лечения следующих онкологических заболеваний:

• неходжкинская лимфома, преимущественно локализующаяся в области центральной нервной системы — до лучевой терапии;
• острый лимфобластный лейкоз;
• профилактика и лечение карциноматозного менингита.

Также Метотрексат «Эбеве», раствор для инъекций 10 мг/мл показан при следующих заболеваниях:

• Лечение ревматоидного артрита.
• Лечение псориаза, особенно распространённого псориаза, распространённого пустулёзного псориаза, псориатического артрита или поражений ногтей при псориазе.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Тяжёлые, острые или хронические инфекции (например, туберкулёз или ВИЧ).
• Стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта или желудочно-кишечного тракта.
• Заболевания печени вследствие хронического злоупотребления алкоголем или другие хронические заболевания печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин, см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Наличие нарушений со стороны кроветворной системы (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Злоупотребление алкоголем.
• Нарушения со стороны системы крови в анамнезе.
• Период беременности, если нет жизненно важных показаний, или период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры предосторожности (использовать защитные перчатки и очки) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. В случае попадания препарата на кожу или слизистые оболочки поражённый участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения жжения можно использовать смягчающий крем для рук. При угрозе абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорина. Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты, а также материалы, использованные для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, необходимо уничтожать в соответствии с утверждённой процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

При амбулаторном применении остатки препарата нельзя сливать в канализацию или выбрасывать с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение оксида азота («веселящий газ») может усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что приводит к тяжёлому и непредсказуемому угнетению функций костного мозга, стоматиту и нейротоксичности при интратекальном введении. Для снижения выраженности этих явлений необходимо введение кальция фолината; одновременное применение метотрексата следует избегать.

L-аспарагиназа оказывает антагонистическое действие на метотрексат при совместном введении.

Модифицирующие течение болезни противоревматические препараты (МТБ-ПРП) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не следует применять до и во время лечения метотрексатом в высоких дозах. Совместное применение определённых НПВС и метотрексата в высоких дозах приводило к повышению и стабильному уровню метотрексата в сыворотке крови, что иногда приводило к летальным исходам вследствие тяжёлой гематологической (угнетение костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности.

По результатам исследований, НПВС, включая салициловую кислоту, снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут увеличивать его токсичность из-за повышения уровня метотрексата. Таким образом, НПВС и метотрексат в низких дозах следует применять с осторожностью. При наличии таких факторов риска, как нарушение функции почек (даже при пограничных значениях), совместное применение НПВС не рекомендуется.

Повышенная токсичность метотрексата не изучалась при одновременном применении с МТБ-ПРП (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином), поэтому нельзя исключать возникновение токсических эффектов.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и, соответственно, косвенное повышение концентрации препарата в плазме. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или одновременном приёме других гепатотоксических препаратов, например азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов и сульфасалазина. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты, следует тщательно наблюдать. Во время лечения метотрексатом употребление алкоголя следует избегать.

Из-за вытеснения метотрексата из связей с альбумином сыворотки крови такие лекарственные средства, как производные амида пиридина, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, пероральные контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды, тетрациклины, транквилизаторы, сульфонилмочевины, пенициллины, пристинамицин и хлорамфеникол, могут повышать биодоступность метотрексата (опосредованное увеличение дозы), в результате чего возрастает токсичность метотрексата. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при совместном применении этих средств с метотрексатом.

Такие лекарственные средства, как парааминобензойная кислота, НПВС, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды и другие слабые органические кислоты, могут вызывать снижение канальцевой секреции с последующим повышением токсичности метотрексата, особенно в низких дозах. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при совместном применении этих средств с метотрексатом.

Пенициллины и сульфонамиды в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на кроветворную систему и желудочно-кишечный тракт.

Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применение метотрексата с этим антибиотиком должно осуществляться под тщательным наблюдением.

Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и широкого спектра действия, не подвергающиеся абсорбции) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

Препараты, неблагоприятно влияющие на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, производные аминопиридина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в отдельных случаях — острой панцитопении).

Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, одновременный приём фолиевой кислоты, а также витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или её производные, может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может увеличиваться частота побочных эффектов), однако при нескольких клинических исследованиях такие эффекты наблюдались лишь в отдельных случаях.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следовательно, следует проверять уровни теофиллина при совместном применении метотрексата.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, газированные напитки, содержащие кофеин, чёрный чай) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться вследствие взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне аденозиновых рецепторов.

Одновременное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.

Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может привести к повышению уровней меркаптопурина в плазме крови. Следовательно, такое сопутствующее применение может потребовать коррекции дозировки.

Сообщалось о супрессии костного мозга и снижении концентраций фолатов при сопутствующем применении триамтерена и метотрексата.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счёт вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов требуется особое наблюдение за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови в течение 24 часов после инфузий метотрексата, может наблюдаться повышенная токсичность вследствие длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

В отдельных случаях кортикостероиды вызывали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексата.

Высокие дозы кальция фолината могут негативно влиять на эффективность интратекально введённого метотрексата.

Средства для анестезии на основе оксида азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, в результате чего возникает непредсказуемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения выраженности таких явлений необходимо введение кальция фолината.

Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, вследствие дополнительного ингибирования дигидрофолатредуктазы под действием этих веществ и метотрексата.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при злоупотреблении алкоголем или одновременном приёме других гепатотоксических препаратов.

При лечении метотрексатом пациентов, принимающих гематотоксические препараты (например, метамизол), возрастает риск развития тяжёлых гематотоксических эффектов метотрексата.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата, как правило, не усиливается.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Снижение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, помимо преднизона, винкристина и 6-меркаптопурина, также включала метотрексат в высокой дозе с кальцием фолината в качестве защитной терапии.

Введение прокарбазина во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

Сопутствующая терапия цитарабином, вводимым внутривенно, с метотрексатом, вводимым интратекально, может повысить риск тяжёлых неврологических побочных эффектов, таких как головная боль, паралич, кома и эпизоды инсульта.

Повышение нефротоксичности может наблюдаться при сочетании высоких доз метотрексата с потенциально нефротоксическими препаратами (такими как цисплатин).

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (иммунологические процедуры для оценки иммунного ответа). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может усиливать действие пероральных антикоагулянтов типа кумарина (аценокумарол, фенпрокумон), что приводит к увеличению протромбинового времени вследствие уменьшения распада производных кумарина.

Сообщалось, что сопутственное введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продолжительности концентрации этого препарата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама необходимо тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Амоксициллин

Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может привести к потенциальному повышению токсичности.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом должно проводиться под наблюдением опытного онколога.

Пациенты, получающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск развития тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно информировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровней метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третий пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.

Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии метотрексатом. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом проводить не следует.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза превышает риск тяжелой миелосупрессии. Первые признаки этих опасных для жизни осложнений могут включать: слабость, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. При длительной терапии у пожилых пациентов наблюдалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять при наличии язвенной болезни или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).

После лечения препаратами с кумулятивной миелотоксичностью или после применения лучевой терапии, повлиявшей на функцию костного мозга, следует учитывать нарушение функции костного мозга, а именно повышенную чувствительность костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным подавлением гемопоэтической системы. При проведении длительной терапии метотрексатом необходимо проведение биопсии костного мозга.

При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызывать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезёнки вследствие разрушения лейкозных клеток).

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя.

Метотрексат может вызывать острый гепатит и хроническую, потенциально с летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдается стойкое повышение уровней печеночных ферментов, которое обычно является временным и бессимптомным и не является предвестником последующего заболевания печени.

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или её осложнения, а также обострение гепатита С с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с анамнезом гепатита В или С следует проводить клинические и лабораторные исследования для определения целесообразности терапии метотрексатом.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулёз, гепатит В или С) из-за их возможной активации.

Особая осторожность требуется при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку имеются сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии метотрексатом без предшествующего повышения активности трансаминаз.

Функция почек

Из-за снижения экскреции метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться, что сопровождается повышением уровней определённых лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах.

Состояния, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут усиливать токсическое действие метотрексата за счёт повышения концентрации действующего вещества. В таких случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта

Состояния, являющиеся причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое воздействие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно приостановить до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным повышением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое действие метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии; в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход из-за перфорации стенки кишечника.

При рвоте с примесью крови, чёрном цвете стула или наличии крови в стуле дальнейшую терапию следует отменить.

Нервная система

После внутривенного введения метотрексата у пациентов, которым проводилась краниальная лучевая терапия, наблюдалась лейкоэнцефалопатия.

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предшествующей краниальной лучевой терапии.

Имеются данные, что комбинированное применение краниального облучения одновременно с интратекальным введением метотрексата повышает частоту развития лейкоэнцефалопатии (см. также раздел «Побочные реакции»).

После интратекального введения метотрексата необходимо наблюдать за пациентами с целью выявления признаков нейротоксичности (нарушения нервной системы, например менингит, транзиторный или постоянный паралич или энцефалопатия).

Случаи тяжёлых неврологических побочных эффектов — от головной боли до паралича, комы и инсульта — наблюдались у подростков и молодых пациентов, получавших метотрексат в сочетании с цитарарабином.

При терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими аномалиями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена.

Функция лёгких

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции лёгких.

Лёгочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Заболевания лёгких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания лёгких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда полностью проходят и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой по 7,5 мг/неделю). Кроме того, на фоне приёма метотрексата сообщалось о лёгочной альвеолярной кровотечении при ревматологических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на лёгочную альвеолярную кровотечения для подтверждения диагноза.

Токсическое воздействие на кожу

Сообщалось о развитии тяжёлых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла), после однократного или длительного применения метотрексата.

Псориатические поражения могут обостряться после УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (рецидив побочных эффектов лучевой терапии).

Иммунная система

В период терапии метотрексатом возможны оппортунистические инфекции, включая плазмоцитарную пневмонию, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений лёгочной функции следует учитывать возможность наличия плазмоцитарной пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразования

У пациентов со стремительно растущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызывать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления этих осложнений.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

Поражения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии на фоне приёма метотрексата повышается риск некроза мягких тканей или костей.

Препараты фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов).

Перед приёмом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, анализ на выявление гепатита (A, B, C), а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные пробы. При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулёза и гепатита. При подозрении на заболевание лёгких (например, интерстициальная пневмония) следует проводить проверку функции лёгких, особенно при наличии результатов предыдущих анализов.

В зависимости от дозировки или применённого протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами метотрексата (см. также раздел «Передозировка»). Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность при лечении метотрексатом. Пациенты, страдающие от плеврального выпота, асцита, дегидратации, снижения рН мочи, обструкции желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предыдущая терапия цисплатином, или пациенты с нарушением функции почек, имеют повышенный риск увеличения или медленного снижения уровней метотрексата в сыворотке крови. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов возможно также замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку её увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.

При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м² ППТ следует проводить защитную терапию кальция фолинатом. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии следует применять различные дозы кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую защитную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42–48 часов после введения метотрексата. Следовательно, следует контролировать уровни метотрексата не менее чем через 24, 48 и 72 часа и, при необходимости, продолжать контроль для определения продолжительности защитной терапии кальция фолинатом.

Во время терапии метотрексатом необходимо проводить полный анализ крови с дифференциальным анализом крови, включая подсчёт тромбоцитов и лейкоцитов (ежедневно или еженедельно).

До начала комбинированной терапии, включающей приём метотрексата в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующем протоколе лечения (лейкоциты: от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты: от 50000 до 100000/мкл).

Максимальное снижение уровня циркулирующих лейкоцитов, гранулоцитов нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5–13 дней после внутривенного введения метотрексата (феномен рикошета отмечается через 14–28 дней). Иногда регистрируют два максимальных снижения уровня лейкоцитов и гранулоцитов нейтрофилов, первое — через 4–7 дней, а второе — через 12–21 день с последующим феноменом рикошета.

Регулярно следует проводить функциональные почечные и печеночные пробы, а также анализ мочи.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. При стойком повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надёжно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз, фиброз можно выявить только по результатам гистологического анализа, а цирроз печени — реже.

Следует контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов, особенно при применении метотрексата в высоких дозах, на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.

Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Лечение метотрексатом в высоких дозах следует проводить только, если уровни креатинина находятся в пределах нормы.

Если уровни креатинина повышаются, дозу следует уменьшить. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию метотрексатом проводить не следует. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно при сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения.

Во время проведения инфузии метотрексата следует контролировать секрецию мочи и pH мочи. Для снижения почечной токсичности и предотвращения развития почечной недостаточности при лечении высокими дозами метотрексата следует внутривенно вводить достаточное количество жидкости и подщелачивать мочу (рН мочи ≥ 7).

Ежедневно следует проводить обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Следует проводить тщательный контроль состояния пациента при предыдущей интенсивной лучевой терапии, ухудшении общего состояния, а также у подростков или пожилых пациентов.

Чаще следует проверять состояние в начале лечения, при коррекции дозы или при повышенном риске увеличения уровня метотрексата (например, дегидратация, нарушение функции почек, дополнительные сопутствующие лекарственные средства или увеличение количества сопутствующих лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства).

Применение детям

При применении метотрексата детям и подросткам следует соблюдать осторожность и использовать соответствующие специально разработанные для детей протоколы лечения. У детей с острым лимфобластным лейкозом тяжёлая нейротоксичность может наблюдаться после лечения умеренно высокими дозами (1 г/м² ППТ) метотрексата. Часто это рассматривается как генерализованный или очаговый эпилептический припадок. У симптоматических больных при диагностической визуализации обычно наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.

Применение пациентам пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать для выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снижать с учётом пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Репродуктивная функция

Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после её прекращения, что может привести к нарушению фертильности, вызывая нарушения оогенеза и сперматогенеза во время лечения. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность – репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врождённые пороки развития плода (см. раздел «Побочные реакции»). Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Применение мужчинам

Метотрексат может проявлять генотоксичность. Поэтому мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьёзному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путём разведения Метотрексата «Эбеве» 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными не менее 24 часов при хранении в защищённом от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре (20–25 °C).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть по существу является не содержащим натрия.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и исключить беременность с помощью надлежащих методов, таких как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщин репродуктивного возраста необходимо консультировать по вопросам предотвращения и планирования беременности. Парам следует проконсультироваться с врачом о серьёзных рисках для плода, если беременность наступит во время лечения.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключён. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидышей после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм пациента. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидышей после воздействия более высоких доз.

В качестве меры предосторожности сексуально активным пациентам мужского пола или их партнёршам рекомендуется пользоваться надёжными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка всё же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Была выявлена тератогенная активность метотрексата, сообщалось о летальном исходе для плода, выкидыши и/или врождённые аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врождённых пороков развития.

• Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, принимавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, принимавших другие препараты.
• Значительные врождённые дефекты возникали у 6,6% новорождённых детей, матери которых принимали низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4% новорождённых детей, матери которых принимали другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врождённых пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, особенно в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка, получающая метотрексат, забеременеет, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Лактация

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать токсическое воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, метотрексат противопоказан в период лактации (см. раздел «Противопоказания»). Если применение препарата в период лактации необходимо, грудное вскармливание следует прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у людей метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, планирующим беременность, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно ещё до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат в высоких дозах может быть генотоксичным (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбеве» оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Предупреждение

Дозу следует корректировать в соответствии с площадью поверхности тела, если метотрексат применяется для лечения опухолей. После применения неправильно рассчитанных доз сообщалось о случаях интоксикации со смертельным исходом. Медицинский персонал и пациенты должны быть полностью информированы о токсических эффектах.

Доза метотрексата как части полихимиотерапии злокачественных опухолей или рака крови зависит от показаний и определяется индивидуально после оценки общего состояния и показателей крови. Дозы, используемые при обычном режиме лечения метотрексатом, при режиме лечения метотрексатом в низкой дозе (разовая доза ниже 100 мг/м²) и высокой дозе (разовая доза свыше 1000 мг/м²), зависят от соответствующей схемы дозирования.

Поэтому нижеперечисленные дозы следует рассматривать только как рекомендации. Текущие протоколы терапии будут предоставлены лечащему врачу по требованию.

Стандартное лечение метотрексатом, фолинатный защитный режим не требуется:

15–20 мг/м² (в/в); дважды в неделю; 30–50 мг/м² (в/в); один раз в неделю; 15 мг/м²/сут (в/в, в/м); 5 дней. Курс повторить через 2–3 недели.

Лечение метотрексатом в умеренно высоких дозах:

50–150 мг/м² (в/в инъекция); фолинатный защитный режим не требуется. Курс повторить через 2–3 недели.

240 мг/м² (в/в инфузия в течение 24 ч); требуется фолинатный защитный режим. Курс повторить через 4–7 дней.

0,5–1,0 г/м² (в/в инфузия в течение 36–42 ч); требуется фолинатный защитный режим. Курс повторить через 2–3 недели.

Лечение метотрексатом в высоких дозах – требуется фолинатный защитный режим:

1–12 г/м² (в/в, 1–6 ч). Курс повторить через 1–3 недели.

Системное (внутривенное и внутримышечное) применение метотрексата

Лечение метотрексатом в низкой (разовая доза менее 100 мг/м² ППТ) и умеренно высокой дозе (разовая доза составляет 100–1000 мг/м² ППТ).

Злокачественные трофобластические опухоли (доброкачественные гестационные трофобластические опухоли, хориокарцинома)

Пациенты группы низкого риска: как монотерапия в дозе 0,4 мг/кг массы тела (МТ) внутримышечно с 1-го по 5-й день с возобновлением терапии после 7-дневного перерыва или в дозе 0,25–1 мг/кг МТ внутримышечно в 1, 3, 5 и 7 день с возобновлением терапии после 7-дневного перерыва. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолината кальция.

Пациенты группы высокого риска: 300 мг/м² ППТ внутривенно в составе комбинированной терапии.

Рак молочной железы: 40 мг/м² ППТ метотрексата внутривенно в 1-й и 8-й день в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом в соответствии со схемой лечения ЦМФ (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил).

Рак головы и шеи: доза метотрексата по 40–60 мг/м² ППТ внутривенно один раз в неделю как монотерапия.

Неходжкинская лимфома: разовые дозы метотрексата по 120 мг/м² ППТ в составе комбинированной терапии.

Острый лимфобластный лейкоз: для поддержания ремиссии в рамках комплексных протоколов терапии: разовая доза от 20 до 40 мг/м² ППТ метотрексата.

Лечение метотрексатом в высоких дозах (разовая доза составляет свыше 1000 мг/м² ППТ):

Неходжкинская лимфома, преимущественно локализующаяся в области центральной нервной системы (ЦНС). Для лечения неходжкинской лимфомы, преимущественно локализующейся в области ЦНС, нет единой схемы терапии и дозирования. В исследованиях внутривенное введение метотрексата в дозах не менее 1500–4000 мг/м² ППТ было эффективным в виде разовой дозы в течение нескольких циклов как монотерапия или в комбинации с лучевой терапией и/или интратекальным введением метотрексата и другими химиотерапевтически активными лекарственными средствами.

Острый лимфобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз у взрослых: разовые дозы метотрексата по 1500 мг/м² ППТ в составе комбинированной терапии.

Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков: обычные разовые дозы находятся в диапазоне 1000–5000 мг/м² ППТ в составе комбинированной терапии.

Интратекальное введение метотрексата

Интратекальное введение метотрексата было эффективным для профилактики и лечения карциноматозного менингита или для лечения первичной церебральной лимфомы ЦНС.

При интратекальном введении метотрексат следует дозировать в зависимости от возраста, поскольку объем спинномозговой жидкости (СМЖ) более тесно коррелирует с возрастозависимым объемом мозга, чем с площадью поверхности тела.

Дети в возрасте ≤ 3 месяца: 3 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 4–11 месяцев: 6 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 1 год: 8 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 2 года: 10 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 3–8 лет: 12 мг метотрексата интратекально.

Пациенты в возрасте от 8 лет: от 12 мг до макс. 15 мг метотрексата интратекально.

Время, частота и продолжительность интратекальных инъекций метотрексата определяются лечащим врачом с учетом протоколов специальной терапии и каждой конкретной ситуации.

Предупреждение: препараты, содержащие метотрексат, и/или растворители, содержащие консерванты, не следует применять интратекально или в высоких дозах!

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек метотрексат следует применять с осторожностью. Дозу следует корректировать следующим образом:

Дозировка при аутоиммунных заболеваниях

Важное предупреждение о дозировке эбетрексата (метотрексата):

Метотрексат для лечения ревматических или кожных заболеваний применяют только 1 раз в неделю. Ошибка в дозировке при применении метотрексата может вызвать серьезные побочные эффекты, включая летальный исход.

Метотрексат может назначать только врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств. Метотрексат вводят один раз в неделю.

Рекомендуется установить конкретный день недели в качестве так называемого «дня инъекции».

Следует регулярно проходить осмотр у врача.

Дозировка для пациентов с ревматоидным артритом

Для выявления специфических побочных эффектов за неделю до начала терапии рекомендуется парентеральное введение пробной дозы.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, вводимых 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального течения заболевания и состояния пациента дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать еженедельную дозу 25 мг. Дозы выше 20 мг/неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, связанной с подавлением костного мозга.

Ответ на терапию можно ожидать примерно через 4–8 недель.

После достижения желаемого результата лечения дозу постепенно снижают до минимальной возможной эффективной поддерживающей дозы.

Дозировка для детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА):

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² площади поверхности тела в неделю.

В тяжелых случаях еженедельная доза может быть выше и достигать до 20 мг/м² площади поверхности тела в неделю. При терапии такими высокими дозами следует чаще проводить мониторинг состояния пациента. Поскольку данных о внутривенном применении препарата детям и подросткам недостаточно, данной группе пациентов рекомендуется проводить подкожные и внутримышечные инъекции.

Пациентам с ЮИА следует всегда обращаться к ревматологу, специализирующемуся на лечении детей и подростков.

Применение детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку для этой группы пациентов отсутствуют адекватные данные об эффективности и безопасности.

Дозировка для пациентов с тяжелыми формами псориаза и псориатического артрита

Рекомендуется вводить пробную дозу 5–10 мг парентерально за неделю до начала терапии и контролировать состояние пациента для выявления характерных побочных эффектов. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, вводимых один раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Дозу можно постепенно увеличивать: обычно максимальная еженедельная доза — 25 мг метотрексата.

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут привести к значительному увеличению токсичности, связанной с подавлением костного мозга.

Ответ на терапию обычно можно ожидать примерно через 2–6 недель.

После достижения желаемого результата лечения дозу постепенно снижают до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы. Дозу при необходимости можно увеличивать, при условии, что она не превышает максимальную рекомендованную дозу 25 мг в неделю. В некоторых исключительных случаях более высокая доза может быть клинически оправдана, но не должна превышать максимальную еженедельную дозу 30 мг метотрексата, иначе токсичность значительно возрастает.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Метотрексат «Эбеве» следует назначать с осторожностью, только в случае крайней необходимости, пациентам с выраженными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются запасы фолатов, может быть целесообразным снижение дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, у которых имеется третий пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит). Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в снижении дозы, а иногда — в прекращении введения метотрексата.

Способ применения

Для внутривенного, внутримышечного, внутрьартериального, интратекального и интравентрикулярного применения после разведения.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбеве», концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, перед применением следует развести стандартными инфузионными растворами в соответствии с режимом терапии и временем инфузии. Концентрат разводят раствором глюкозы или физиологическим раствором. Как правило, вводят препарат концентрацией 1–2 %.

Такие растворы метотрексата остаются стабильными при температуре 25 °C (комнатной температуре) в течение 24 часов независимо от того, хранится ли он в защищенном от света месте или нет. При более длительном времени инфузии следует заменить флакон для инфузии.

Препараты, содержащие метотрексат, и/или растворители, содержащие консерванты, нельзя вводить интратекально в высоких дозах!

Обязательным условием лечения этим препаратом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.

Лечение метотрексатом в дозах от 100 мг/м² ППТ, применяемых как отдельные дозы, следует проводить с последующим введением кальция фолината как препарата неотложной помощи.

Дозы свыше 100 мг/м² обычно вводят в виде внутривенной инфузии. Часть дозы можно вводить внутривенно в качестве начальной болюсной инъекции.

Общая продолжительность терапии определяется врачом.

Дети.

У детей и подростков метотрексат следует применять с особой осторожностью и в соответствии с соответствующими протоколами терапии.

Передозировка.

Послерегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после перорального, так и после внутривенного, внутримышечного или интратекального введения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном ежедневном пероральном приеме метотрексата вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз).

Симптомы передозировки. После перорального или внутривенного введения наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с подавлением кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальном исходе у пациентов вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

При передозировке после интратекального введения обычно возникают симптомы со стороны ЦНС, а именно головная боль, тошнота и рвота, судороги или припадки и острая токсическая энцефалопатия. В некоторых случаях симптомы не наблюдались. В других случаях передозировка после интратекального введения имела летальный исход; сообщалось о мозговой грыже и повышении давления спинномозговой жидкости, а также об острой токсической энцефалопатии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексата в дозе свыше 100 мг/м² ППТ терапию необходимо сопровождать введением кальция фолината.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

Лечение симптомов интоксикации при приеме метотрексата в низких дозах (отдельная доза <100 мг/м² ППТ), что можно объяснить дефицитом тетрагидрофолиевой кислоты.

Следует немедленно ввести 6–12 мг кальция фолината внутривенно или внутримышечно с последующим введением аналогичного количества кальция фолината несколько раз (не менее 4 раз) с интервалом 3–6 часов. Более подробную информацию об интенсивной терапии кальцием фолинатом при замедленном выведении метотрексата во время лечения метотрексатом в умеренно высоких и высоких дозах смотрите в специальной литературе.

Чем больше интервал времени между введением метотрексата и кальция фолината, тем ниже эффективность кальция фолината. Для определения оптимальной дозы и продолжительности введения кальция фолината следует контролировать сывороточные уровни метотрексата.

При значительной передозировке необходима гидратация и щелочение мочи для предотвращения выпадения в осадок метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация вызвана очень медленным выведением (следует обращать внимание на уровень метотрексата в сыворотке крови!), например, вследствие острой почечной недостаточности, следует провести гемодиализ и/или гемоперфузию. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»). Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата.

Случайная передозировка при интратекальном введении может потребовать проведения интенсивных системных мероприятий: системное, неинтратекальное! введение кальция фолината в высоких дозах, щелочной диурез и быстрый дренаж спинномозговой жидкости и вентрикулолюмбальная перфузия.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их выявлении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, перечисленных ниже, в очень редких случаях могут привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения — через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами выведения.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, утомление и недомогание. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

Значения частоты определены с использованием следующих условий: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай; нечасто – оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными; редко – сепсис (включая летальные исходы); очень редко – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, диссеминированное поражение вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), пневмония, вызванная вирусом Pneumocystis jirovecii. Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – злокачественные новообразования; очень редко – синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – лейкопения, тромбоцитопения; часто – анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз; редко – мегалобластная анемия; очень редко – апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок, пропасница, иммуносупрессия; очень редко – гипогаммаглобулинемия.

Нарушения обмена веществ и питания: нечасто – сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто – депрессия; редко – колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – утомление, сонливость, парестезии; нечасто – судороги, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (при парентеральном применении), гемипарез, спутанность сознания; редко – парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (после люмбального применения); очень редко – необычное черепное сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.

Внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит; редко – нарушение зрения (затуманенность зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопия неустановленной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца: очень редко – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда.

Со стороны сосудистой системы: нечасто – васкулит, аллергический васкулит; редко – артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – легочный фиброз, плеврит; редко – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редко – хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астматоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение (сообщается при применении метотрексата при ревматических и связанных показаниях).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата); нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – рвота кровью; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – гепатотоксичность, жировые перерождения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – острый гепатит; очень редко – обострение хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: очень часто – алопеция; часто – экзантема, эритема, зуд, фоточувствительность, язвы на коже; нечасто – тяжелые токсические проявления: герпетическая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран; редко – акне, язвы кожи, синяки, эритема, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко – фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия; частота неизвестна – кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – артралгия/миалгия, остеопороз; редко – перелом в связи с напряжением; частота неизвестна – остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным расстройствам), мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурія; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; очень редко – гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто – врожденные пороки плода; редко – аборт; очень редко – летальный исход для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные язвы и воспаление; редко – преходящая олигоспермия; очень редко – нарушение овогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла, расстройства цикла, гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто – истощение, недомогание; нечасто – пирексия, при внутримышечном введении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения; очень редко – озноб.

Побочные реакции при интратекальном применении метотрексата

Токсичность для ЦНС, возможная после интратекального применения метотрексата, может проявляться по-разному:

• острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), который проявляется головной болью, дорсалгией, ригидностью затылочных мышц и пропасницей;
• подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом/параплегией (с участием одного или нескольких корешков спинного нерва);
• хроническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, деменцией, судорогами и комой. Это поражение ЦНС может прогрессировать и привести к летальному исходу.

Имеются подтверждения того, что сопутствующее черепное облучение и интратекальное применение метотрексата увеличивают частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует тщательно обследовать пациента на возможные признаки нейротоксичности (раздражение оболочек мозга, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых возникала мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексата

При внутримышечном применении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Срок годности.

В оригинальной упаковке – 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Известна несовместимость с сильными окислителями и кислотами. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1 мл (10 мг), по 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

(ответственный за выпуск серии)

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

или

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия