МЕТАДОН-ЗН

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТАДОН-ЗН (METHADONE-ZN)

Состав:

действующее вещество: methadone;

1 мл раствора содержит метадона гидрохлорид 1 мг или 5 мг;

вспомогательные вещества: натрия бензоат (Е 211); сахароза (цукроза); глицерин; кислота лимонная, моногидрат (Е 330); ароматизатор «Клубника» (содержит этилацетат, пропиленгликоль); вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или желтоватая, либо желтовато-коричневая вязкая жидкость с характерным запахом клубники.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при опиоидной зависимости. Код АТХ N07B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метадон — синтетическое средство с седативным и анальгезирующим действием, схожим с действием морфина. Метадон, связываясь с опиоидными рецепторами, конкурентно вытесняет короткодействующие наркотические средства (морфин, героин и т.д.). Метадон действует преимущественно на центральную нервную систему и органы, имеющие гладкую мускулатуру. Метадон оказывает анальгезирующее и седативное действие, а также проявляет детоксикационный или поддерживающий эффект при опиоидной зависимости. Признаки анальгезии проявляются через 30–60 минут после приёма.

Метадон вызывает синдром отмены, схожий с тем, который возникает при применении морфина, однако он характеризуется более постепенным началом приступов, умеренно более продолжительным действием и менее тяжёлыми симптомами.

Фармакокинетика.

Метадон быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте в течение 30 минут после перорального применения, достигая максимальной концентрации в крови через 3–4 часа.

Приблизительно 85 % метадона, присутствующего в плазме, связано с белками, из которых 44 % — с альбумином, 17 % — с глобулинами.

Метадон метаболизируется преимущественно в печени с участием CYP3A4: начальные метаболиты выводятся с мочой и желчью вместе с небольшим количеством исходного лекарственного средства. У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, выраженный средний период полувыведения составляет приблизительно 15 часов после одной дозы, тогда как при постоянном применении выраженный период полувыведения составляет 22 часа. Индивидуальные колебания значительны и могут составлять от 10 до 80 часов, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Равновесная концентрация метадона может достигаться через 2–9 дней.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для детоксикации при лечении опиатной зависимости (героиновая зависимость и зависимость от других морфиноподобных наркотиков), а также для поддерживающей терапии больных опиатной наркоманией;
• болевой синдром (от умеренного до сильного, который не купируется ненаркотическими анальгетиками).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ; наличие противопоказаний к применению опиоидов, например, угнетение дыхания (при отсутствии необходимого реанимационного оборудования); период обострения бронхиальной астмы, накопление в крови избытка СО₂, обструктивные заболевания дыхательных путей; наличие или подозрение на кишечную непроходимость; язвенный колит; диарея, ассоциированная с псевдомембранозным колитом, вызванным цефалоспоринами, линкомицином, клиндамицином, пенициллинами; диарея, развившаяся вследствие отравления (до тех пор, пока токсические вещества не будут выведены из желудочно-кишечного тракта), внутричерепная гипертензия, черепно-мозговая травма; тяжелая печеночная и почечная недостаточность, спазм желчевыводящих и мочевыводящих путей, наркотическая зависимость от слабых опиатов (петидин, кодеин), зависимость от неопиоидных лекарственных средств; острый алкоголизм; применение одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (включая моклобемид) и в течение 2 недель после их отмены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические виды взаимодействия

Метадон — это субстрат Р-гликопротеина, поэтому все препараты, ингибирующие его действие (хинидин, верапамил), могут повышать концентрацию метадона.

Метадон метаболизируется изоферментом СYP3A4.

Индукторы этого изофермента (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, зверобой, невирапин, рифампицин) могут стимулировать метаболизм метадона в печени. Совместное применение Метадона-ЗН с индукторами изофермента СYP3A4 может привести к развитию синдрома отмены. В связи с тем, что имелись сообщения о таких случаях взаимодействия, при симптомах отмены необходимо увеличить дозу метадона. При прекращении терапии с применением индукторов изофермента СYP3A4 дозировку метадона следует снижать.

Ингибиторы СYP3A4 (канабиноид (в т.ч. канабидиол), кларитромицин, делавирдин, эритромицин, флуконазол, грейпфрутовый сок, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (сертралин, флуоксамин), итраконазол, кетоконазол, нефазодон) могут вызвать повышение концентрации метадона в плазме крови.

Экскреция метадона уменьшается при параллельном назначении ингибиторов СYP3A4, таких как некоторые средства против ВИЧ-инфекции, макролиды, циметидин, противогрибковые препараты (поскольку метадон метаболизируется изоферментом СYP3A4).

Метадон снижает площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) диданозина и ставудина, уменьшая биодоступность этих лекарств. Кроме того, метадон может замедлять всасывание и повышать метаболизм после первого приема вышеуказанных препаратов.

Метадон увеличивает плазменную концентрацию зидовудина как при пероральном, так и при внутривенном применении, а также повышает AUC зидовудина при пероральном применении в большей степени, чем при внутривенном. Такие эффекты обусловлены ингибированием процесса образования связи глюкуроновой кислоты и зидовудина, что уменьшило почечный клиренс. Во время проведения лечения с применением метадона следует проводить мониторинг возможной токсичности зидовудина при его приеме пациентами, при которой следует уменьшить дозу зидовудина. У пациентов, одновременно принимающих эти два препарата, могут развиться типичные симптомы синдрома отмены (сильная головная боль, боль в мышцах, утомляемость и раздражительность). Антиретровирусные протеазные ингибиторы могут ингибировать метаболизм метадона. Наиболее значимые реакции наблюдаются при приеме ритонавира; при одновременном применении ритонавира/лопинавира с метадоном отмечается снижение концентрации метадона в плазме крови. Однако синдром отмены при этом наблюдается не всегда. Тем не менее применение этих препаратов в сочетании с метадоном требует осторожности. В то же время возможна взаимодействие с абакавиром, которое, как правило, не требует коррекции дозы.

Невирапин может снижать концентрацию метадона за счет повышения метаболизма последнего в печени. При одновременном применении метадона и невирапина описано развитие синдрома отмены. Если невирапин назначен больным, получающим Метадон-ЗН, необходимо тщательное наблюдение для выявления синдрома отмены; при необходимости следует скорректировать дозу метадона.

Эфавиренц стимулирует метаболизм метадона через цитохром Р4503А4. Через три недели лечения с применением эфавиренца средние показатели максимальной концентрации метадона и AUC были снижены на 48 % и 57 % соответственно. Предполагается, что добавление эфавиренца к терапии с применением метадона может привести к развитию синдрома отмены, который обычно начинается после двухнедельной терапии эфавиренцем и может продолжаться до 28 дней. В связи с этим может возникнуть необходимость скорректировать дозировку.

Метадон — это слабое основание. Подкислители мочи (хлорид аммония) могут повысить почечный клиренс метадона. В этих случаях следует увеличить дозу метадона.

Повторное пероральное применение вориконазола приводит к повышению максимальной концентрации в плазме крови и AUC для фармакологически активного энантиомера метадона (R-метадон) у больных, получающих поддерживающие дозы метадона (30–100 мг 1 раз в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови может приводить к развитию токсических явлений, связанных с удлинением интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Другие препараты. Применение меперидина в терапевтических дозах больным, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, может приводить к тяжелым побочным реакциям. Хотя после приема метадона такие реакции не наблюдались, при необходимости применения метадона больным, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, необходимо провести пробу на чувствительность, при которой в течение нескольких часов пациенту дают малые дозы препарата, постепенно их увеличивая и регистрируя при этом состояние больного.

При одновременном применении с метадоном повышается содержание дезипрамина в плазме крови.

Фармакодинамические виды взаимодействия

Опиоидные антагонисты (налоксон и налтрексон) оказывают фармакологическое действие, противоположное действию метадона. Эти лекарства могут блокировать действие метадона и вызвать синдром отмены.

Агонисты/антагонисты (буторфанол, налбуфин, пентазоцин) могут частично блокировать обезболивание, угнетение дыхания и расстройства центральной нервной системы (ЦНС) в связи с применением метадона. Если их применять одновременно, они могут вызвать и усилить неврологический, респираторный и гипотензивный эффекты. Аддитивный или антагонистический эффекты зависят от дозировки метадона и чаще встречаются при применении низких и средних доз метадона. Эти лекарства могут вызвать синдром отмены у пациентов, проходящих курс длительной терапии.

У больных, которые одновременно лечатся метадоном и препаратами, ухудшающими сердечную проводимость или электролитный баланс, могут возникнуть нарушения сердечной деятельности. В таких случаях необходимо проводить контроль электрокардиограммы.

Параллельное применение метадона и средств от диареи (дифеноксилат и лоперамид) может вызвать сильный запор и усилить депрессивное действие на ЦНС. Опиоидные обезболивающие средства в сочетании с антихолинергическими препаратами могут стать причиной сильного запора или, при длительном применении, парализовать работу тонкой кишки. Октреотид, синтетический аналог соматостатина, может уменьшить обезболивающий эффект метадона и морфина, поэтому при уменьшении или полной потере контроля над болью необходимо учитывать действие октреотида.

Домперидон и метоклопрамид могут увеличивать скорость выведения метадона, а не степень его всасывания. Что касается влияния метадона на желудочно-кишечный тракт, то он может оказывать антагонистическое действие по отношению к домперидону/метоклопрамиду.

Применение Метадона-ЗН вместе с агенеразой приводит к снижению максимальной концентрации в плазме крови и AUC R-метадона на 25% и 13% соответственно. При одновременном применении Метадона-ЗН и агенеразы необходимо тщательное наблюдение за больными, чтобы не допустить снижения фактической дозы Метадона-ЗН, особенно если одновременно применяют и ритонавир. Применение Метадона-ЗН и агенеразы приводит к снижению показателей AUC, максимальной и минимальной концентрации агенеразы на 30%, 27% и 25% соответственно.

При одновременном применении виракцепта с Метадоном-ЗН отмечены изменения содержания метадона в плазме крови. Может быть необходимым повышение дозы Метадона-ЗН.

При одновременном применении Метадона-ЗН с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы рескриптором может быть необходимым снижение дозы Метадона-ЗН.

Особую осторожность следует проявлять при применении агентов, которые могут увеличивать продолжительность интервала QT, при совместном применении их с метадоном. Такими агентами могут быть антиаритмические препараты классов I и III, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов. Осторожность следует проявлять также при совместном применении с метадоном препаратов, нарушающих электролитный баланс, что также может способствовать удлинению интервала QT (гипомагниемия, гипокалиемия). К таким агентам относятся диуретики, слабительные и некоторые минералокортикоиды.

Метадон уменьшает всасывание мексилетина.

Метадон-ЗН следует применять с осторожностью больным, которым одновременно назначены другие наркотические анальгетики, средства общей анестезии, фенотиазины, другие транквилизаторы, седативные и снотворные препараты, трициклические антидепрессанты и другие препараты, угнетающие деятельность ЦНС, а также при употреблении алкоголя, поскольку такое сочетание может привести к угнетению дыхания, артериальной гипотензии, глубокому седативному эффекту и даже коме. Одновременное применение опиоидов и габапентиноидов (габапентин и прегабалин) повышает риск передозировки опиоидов, угнетения дыхания и смерти.

При одновременном применении ципрофлоксацина и метадона возможен развитие седативного состояния, спутанности сознания, угнетения дыхания.

Метадон может влиять на результаты проведения теста на беременность.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами. Серотонинергический синдром может возникать при одновременном применении метадона с петидином, ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) и серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИСЗСН) и трициклические антидепрессанты. Симптомы серотонинергического синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

Особенности применения.

Если после прекращения применения препарата необходимо возобновить его прием, начальная доза должна быть низкой, а повышение дозы следует проводить медленно, чтобы избежать серьезных токсических явлений и угнетения дыхания.

Лекарственное средство предназначено только для перорального применения. Оральный раствор нельзя применять для инъекций.

При резком переходе с других опиатов на метадон существует значительный риск угнетения дыхания, поэтому переход на применение метадона следует проводить с осторожностью.

При применении метадона возможна зависимость морфинового типа. Многократное применение метадона может привести к развитию психологической и физической зависимости, а также к развитию толерантности. Поэтому при назначении и применении метадона следует проявлять ту же осторожность, что и при назначении и применении морфина.

Неполная перекрестная толерантность между метадоном и другими опиатами.

При толерантности к другим опиатам возможна частичная толерантность к метадону, особенно у пациентов, нечувствительных к другим агонистам μ-опиоидных рецепторов. В случае такой толерантности сложно определить дозу метадона. Известны летальные случаи при переходе на метадон после длительного применения других опиоидных антагонистов.

Высокая степень опиоидной толерантности не исключает возможности токсических явлений при применении препарата.

Взаимодействие с алкоголем и наркотиками. Метадон оказывает аддитивное действие при применении вместе с алкоголем, другими опиатными наркотиками, угнетающими центральную нервную систему. Метадон следует применять с осторожностью в меньших дозах пациентам, одновременно получающим другие наркотические анальгетики. Известны летальные случаи при применении метадона лицами, злоупотребляющими бензодиазепинами.

Взаимодействие с другими депрессантами центральной нервной системы.

При одновременном применении с общими анестетиками, фенотиазинами, другими гипноседативными препаратами успокаивающего действия, трициклическими антидепрессантами, а также другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность центральной нервной системы, включая алкоголь, возможны депрессия, глубокое беспокойство или кома.

Тревожные состояния. Поскольку метадон, применяемый лицами, имеющими к нему толерантность, в постоянных поддерживающих дозах не является транквилизатором, у пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном, развиваются тревожные состояния в ответ на стресс и жизненные проблемы. Метадон не действует против страха, поэтому симптомы беспокойства, тревожности, возникающие во время курса лечения, не следует лечить за счет увеличения дозы метадона. Врач не должен путать эти симптомы с абстинентными симптомами и не должен пытаться лечить такие состояния путем повышения дозы метадона. Действие метадона при проведении поддерживающей терапии ограничено контролем опиоидных симптомов и не распространяется на снятие тревожных состояний.

Травмы головы и повышенное внутричерепное давление. При травмах головы угнетение дыхания и повышение давления спинномозговой жидкости, которые могут быть вызваны метадоном, проявляются значительно сильнее. Та же опасность существует и при других внутричерепных патологиях или при повышенном внутричерепном давлении, наблюдавшемся у пациентов ранее. Побочные эффекты опиатов могут маскировать неврологические симптомы у пациентов с черепно-мозговыми повреждениями. Метадон противопоказан пациентам с повышенным внутричерепным давлением и пациентам с черепно-мозговой травмой.

Бронхиальная астма и другие нарушения дыхания. Главная опасность при применении метадона заключается в возможном угнетении дыхания. Эта проблема имеет особое значение для пациентов пожилого возраста, ослабленных лиц, а также при гипоксии или гиперкапнии, когда даже умеренные терапевтические дозы препарата могут значительно уменьшить легочную вентиляцию. Поэтому метадон противопоказан пациентам с гиперкапнией, при бронхиальной астме в стадии обострения, обструктивных заболеваниях легких, угнетении дыхания (при отсутствии необходимого реанимационного оборудования). Назначать с особой осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоксией или сниженным дыхательным резервом, при бронхиальной астме в стадии ремиссии, выраженном избыточном весе, синдроме апноэ во сне, микседеме, кифосколиозе, угнетении деятельности центральной нервной системы, коме. У таких пациентов даже обычные терапевтические дозы метадона могут вызвать угнетение дыхательного центра при одновременном повышении сопротивления дыхательных путей, что может привести к остановке дыхания. В таких случаях рекомендовано применять неопиоидные анальгетики, а в случае их недостаточной эффективности — применение метадона возможно только при обеспечении надлежащего наблюдения за пациентом.

Расстройства дыхания во сне. Опиоиды могут вызывать расстройства дыхания во сне, включая центральное апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию во сне. Прием опиоидов повышает риск развития ЦАС, что является дозозависимым. Для пациентов с ЦАС следует рассмотреть возможность уменьшения общей дозы опиоидов.

Острые абдоминальные состояния. Применение метадона или других наркотических средств может помешать установлению правильного диагноза или назначению надлежащего курса лечения пациентам с симптомами «острого» живота.

Гипотензивный эффект. Применение метадона может привести к выраженной артериальной гипотензии у лиц, у которых нарушена способность поддерживать артериальное давление из-за снижения объема крови, или при одновременном применении таких препаратов, как фенотиазины или некоторые анестетики. С особой осторожностью применять пациентам с артериальной гипотензией.

Применение в амбулаторных условиях. Применение метадона может нарушать умственные и физические способности, необходимые для деятельности, связанной с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием). Метадон, как и другие опиоиды, может вызывать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.

Применение при острой боли. В случае физической травмы, при послеоперационных болях или в других случаях острой боли у пациентов, получающих поддерживающие дозы метадона, эти малые дозы не будут эффективными для анальгезии. В таких случаях необходимо назначить анальгетики, включая опиаты, показанные для купирования аналогичного болевого синдрома у других пациентов. Поскольку метадон индуцирует толерантность к опиатам, могут потребоваться более высокие дозы этих препаратов.

Риск рецидива у наркозависимых, получающих поддерживающую терапию метадоном. Резкое прекращение приема опиатов может привести к развитию синдрома отмены. При этом возникает риск возвращения к нелегальному употреблению наркотиков, что следует учитывать при оценке соотношения риск/польза при назначении поддерживающей метадоновой терапии.

Расстройства употребления опиоидов (злоупотребление и зависимость). Метадон является опиоидным анальгетиком и сам по себе вызывает сильную зависимость. Он имеет длительный период полувыведения и поэтому может накапливаться. Одноразовая доза для облегчения симптомов, принимаемая несколько раз в день, приводит к кумулятивному эффекту и возможному летальному исходу. Как и при применении других опиоидов, при повторном приеме метадона может развиться толерантность, физическая и/или психическая зависимость. Толерантность проявляется в том, что для поддержания определенного эффекта, например анальгетического, требуются все большие дозы опиатов. Физическая зависимость проявляется в виде синдрома отмены после резкого прекращения приема препарата или при применении его антагониста. И толерантность, и физическая зависимость возможны при длительной терапии опиоидными препаратами.

Повторный прием лекарственного средства для купирования боли может привести к расстройствам, связанным с употреблением опиоидов (РВО). Более высокая доза и более длительная продолжительность лечения опиоидами могут увеличить риск развития РВО.

Перед началом и во время лечения следует обсудить с пациентом цели лечения и схему его прекращения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом и во время лечения также следует информировать пациента о рисках и признаках РВО. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления таких признаков.

Злоупотребление или преднамеренное неправильное применение лекарственного средства может привести к передозировке и/или смерти.

Риск развития РВО повышен у пациентов с наличием в анамнезе (личном или семейном — у родителей или братьев и сестер) расстройств, связанных с приемом психоактивных веществ (включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя), у тех, кто в настоящее время употребляет табачные изделия, и у пациентов с другими психическими расстройствами (такими как тяжелая депрессия, тревога и расстройства личности).

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков наркозависимого поведения (например, просьбы о более раннем назначении), что предполагает пересмотр сопутствующего лечения опиоидами и психоактивными лекарственными средствами (в частности, бензодиазепинами). Пациентам с признаками и симптомами РВО необходима консультация нарколога.

При резком прекращении терапии метадоном у физически зависимых пациентов может развиться абстинентный синдром. И абстинентный синдром, и синдром отмены характеризуются такими признаками: беспокойство, повышенное слезотечение, ринорея, потливость, ощущение холода, зевота, миалгия, мидриаз. Могут развиваться и другие симптомы: раздражительность, боль в спине, боль в суставах, слабость, спазмы в животе, бессонница, тошнота, анорексия, рвота, диарея, повышение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение частоты дыхания.

Как правило, при длительном применении метадона резкое прекращение приема препарата не рекомендуется.

Особенности применения пациентам отдельных категорий.

С осторожностью и с низкой начальной дозой применять пациентам пожилого возраста, ослабленным больным, пациентам с нарушениями функции печени или почек; при гипотиреозе, болезни Аддисона, гиперплазии предстательной железы, стриктуре уретры, гипопитуитаризме, шоке, с осторожностью применять пациентам с судорогами; воспалительными или обструктивными заболеваниями кишечника, пациентам с длительным/тяжелым запором, миастенией, пациентам с врожденными пороками сердца, некомпенсированным диабетом, олигемией, гематопорфирией, частыми астматическими приступами, нарушениями деятельности органов дыхания, пациентам с легочным сердцем, с осторожностью применять препарат пациентам с ишемической болезнью сердца; с наличием внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе. Особой осторожности следует придерживаться в отношении пациентов с феохромоцитомой; сообщалось об усилении симптомов артериальной гипертензии в результате приема с диаморфином.

Следует также иметь в виду, что применение метадона может привести к угнетению дыхания.

Метадон следует назначать в первую очередь тем пациентам, у которых преимущества опиоидной анальгезии превышают известный потенциальный риск, связанный с применением этого препарата (нарушения сердечной проводимости, угнетение дыхания, изменение психического статуса, постуральная гипотензия).

Применение пациентам пожилого возраста. Необходимо тщательно подбирать дозу препарата, начиная с относительно низких доз, с учетом того, что у многих лиц пожилого возраста возможны те или иные нарушения функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Данных о безопасности применения метадона при наличии почечной недостаточности нет.

Применение пациентам с нарушениями функции печени. Данных о применении метадона пациентам с нарушениями функции печени недостаточно. Однако следует иметь в виду, что метадон метаболизируется в печени. Поэтому при нарушениях функции печени существует риск накопления метадона.

Влияние на сердечную проводимость. Метадон является ингибитором калиевых каналов сердца и удлиняет интервал QT. При применении метадона отмечались случаи тяжелой аритмии (мерцание и трепетание желудочков). Чаще всего такие случаи отмечались при применении высоких доз метадона (более 200 мг в сутки). В большинстве случаев такие осложнения возникали при приеме доз, применяемых для купирования боли, хотя известны случаи, когда осложнения развивались при применении поддерживающей терапии опиоидным наркоманам.

В случаях повышенного риска увеличения продолжительности интервала QT метадон следует применять с особой осторожностью (при гипертрофии сердца, при сопутствующем применении диуретиков, при гипокалиемии и гипомагниемии). Применение метадона пациентам с нарушениями проводимости в анамнезе или с риском нарушения ритма возможно только при тщательном мониторинге состояния таких пациентов. В некоторых случаях увеличение продолжительности интервала QT при применении метадона наблюдалось и у пациентов, у которых в анамнезе нарушений функционирования сердца не отмечалось, особенно при применении высоких доз препарата. При увеличении продолжительности интервала QT в процессе применения метадона необходимо попытаться устранить известные факторы риска, в частности обратить внимание на сопутствующие препараты, которые могут влиять на сердечную деятельность, на препараты, которые могут изменить электролитный баланс, а также препараты, которые могут ингибировать метаболизм метадона. Назначая метадон для купирования боли, необходимо учитывать риск удлинения интервала QT и нарушения сердечного ритма. Такой риск следует сопоставить с возможными преимуществами лечения для устранения болевого синдрома, а также учесть наличие альтернативных средств терапии. С осторожностью применять пациентам с факторами риска развития удлиненного интервала QT: наличие в анамнезе удлиненного интервала QT, прогрессирующие заболевания сердца, ишемическая болезнь сердца, заболевания печени, одновременное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.

Лечение метадоном с целью анальгезии при острых или хронических болях следует начинать только в том случае, если потенциальный благоприятный анальгетический или паллиативный эффект превышает риск опасных для жизни осложнений, возможных при применении высоких доз этого препарата.

При применении метадона необходим индивидуальный подход при сопоставлении возможной пользы от лечения и риска с учетом как анамнеза, так и данных клинического обследования пациента. В случае выявления факторов риска необходим тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая анализ продолжительности интервала QT и возникновения аритмий.

Недостаточность надпочечников. Опиоидные анальгетики могут вызывать обратимую недостаточность надпочечников, требующую контроля и заместительной терапии глюкокортикостероидами. Симптомами надпочечниковой недостаточности могут быть, в частности, тошнота, рвота, потеря аппетита, утомление, слабость, головокружение или низкое артериальное давление.

Снижение уровня половых гормонов и повышение уровня пролактина. Длительное применение опиоидных анальгетиков может быть связано со снижением уровня половых гормонов и повышением уровня пролактина. Симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею.

Гипогликемия. Гипогликемия наблюдается при передозировке или увеличении дозы метадона.
Рекомендуется регулярный контроль уровня сахара в крови во время увеличения дозы
(см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит 8 г сахарозы на дозу 20 мл. С осторожностью применять пациентам с сахарным диабетом. Может быть вредным для зубов. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Лекарственное средство содержит 10 г глицерина на дозу 100 мл. Может вызвать головную боль, раздражение ЖКТ и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Метадон проникает в слюну, грудное молоко, амниотическую жидкость и плазму пуповинной крови.

Беременность. Метадон можно применять в период беременности только в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У беременных значительно ниже концентрация метадона в плазме крови, снижено время полувыведения и повышен клиренс метадона по сравнению с состоянием после родов, поэтому применение препарата в период беременности может привести к синдрому отмены у некоторых пациенток. Может потребоваться повышение дозы или сокращение интервала между приемами доз, или разделение дозы на несколько приемов.

При назначении метадона беременную необходимо информировать о возможных последствиях применения препарата как для нее самой, так и для ребенка. Применение метадона беременным следует проводить под медицинским наблюдением.

Новорожденные, родившиеся у женщин, применявших опиаты за четыре недели до родов, потенциально могут быть зависимыми от этих препаратов. Поэтому необходимо наблюдать за такими детьми не менее двух недель для выявления возможных симптомов синдрома отмены (раздражительность, судороги, отсутствие аппетита, диарея, пронзительный плач).

Роды и рождение. Как и применение любых опиоидов, применение метадона незадолго до родов, особенно в высоких дозах, может привести к угнетению дыхания новорожденного, поэтому метадон не рекомендуется для анальгезии в акушерстве. Наркотики со смешанными свойствами агонистов и антагонистов не следует применять для обезболивания при родах пациенткам, длительно применяющим метадон, поскольку применение этих препаратов может спровоцировать острый синдром отмены.

Кормление грудью. Метадон проникает в грудное молоко, поэтому этот препарат не рекомендуется назначать в период кормления грудью. Учитывая риск серьезных неблагоприятных реакций у новорожденных и пользу лечения препаратом для матери, рекомендуется отказаться либо от грудного вскармливания, либо от приема метадона.

Метадон выделяется в грудное молоко при низких плазменных уровнях. Принимая решение рекомендовать грудное вскармливание, необходимо проконсультироваться с другими врачами и учитывать, применяет ли женщина стабильную поддерживающую дозу метадона, а также учитывать любое дальнейшее употребление запрещенных веществ.

Если было рекомендовано грудное вскармливание, доза метадона должна быть как можно меньше. Женщины, кормящие грудью, должны быть проинформированы и внимательно наблюдать за новорожденным на предмет появления признаков седации и затруднения дыхания и немедленно обратиться за медицинской помощью, если эти признаки проявляются. Хотя количество метадона, выделяемого с грудным молоком, недостаточно для полного подавления симптомов отмены у детей, которых кормят грудью, оно может ослабить выраженность неонатального абстинентного синдрома. Матерям, принимающим метадон, рекомендуется постепенно прекращать грудное вскармливание для предотвращения развития абстинентного синдрома у новорожденных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение метадона может нарушать умственные и физические способности, необходимые для деятельности, связанной с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием).

Способ применения и дозы.

Метадон-ЗН применять перорально.

Метадон-ЗН следует применять только в специализированных медицинских учреждениях, назначать его должен специалист, имеющий опыт лечения пациентов с наркозависимостью. Пациенты, которым назначен препарат, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

При длительном применении лекарственного средства пациенты нуждаются также в соответствующей психологической и социальной поддержке.

Непосредственно перед применением Метадон-ЗН разводят в 100 мл жидкости, что исключает его инъекционное применение.

Лечение наркотической зависимости.

Что касается лечения опиатной зависимости, этот лекарственный препарат предназначен для ежедневного приема в соответствии с медицинским заключением, изложенным в протоколе лечения. Продолжительность одного лечебного цикла детоксикации не превышает 21 день, следующий цикл не следует начинать ранее чем через 4 недели после завершения предыдущего. Нижеуказанные схемы дозирования рекомендованы, однако они могут изменяться в зависимости от клинической оценки. На начальном этапе однократной дозы 20–30 мг метадона, как правило, будет достаточно для уменьшения проявлений симптомов отмены. Более высокую дозу метадона можно назначить, если симптомы отмены не устранены или если они возникают вновь. Если пациенты физически зависимы от больших доз, может возникнуть необходимость увеличения дозы. Как правило, адекватная доза составляет 40 мг ежедневно однократно или в несколько приемов. Стабилизация может продолжаться 2–3 дня, затем количество метадона постепенно уменьшают. Частоту приема метадона при снижении его количества определяют индивидуально для каждого пациента. Ежедневное уменьшение суточной дозы на 10 % обычно хорошо переносится пациентами, которые лечатся в стационаре. Для амбулаторных пациентов может потребоваться более длительный период снижения дозы. Если метадон назначают на период, превышающий три недели, такая процедура уже считается не детоксикацией или лечением острого синдрома отмены, а поддерживающей терапией, даже если целью является окончательная полная отмена.

Что касается пациентов, у которых установлена стойкая привычка к опиоидным наркотикам, к ним можно применять поддерживающее лечение, если предыдущие многосторонние вмешательства не дали положительных результатов.

Такое лечение также можно назначать пациентам, если доказано, что они имеют привычку к приему опиоидных наркотиков, или если речь идет о ВИЧ-инфицированных пациентах при угрожающих иммунных состояниях или больных СПИДом, если врач считает, что другая программа лечения является менее перспективной с точки зрения отказа от употребления опиоидных наркотиков. При надлежащем выполнении заместительная терапия также способна устранить так называемую «ломку», которая заключается в вынужденном поиске героина и доминирует, поскольку наркозависимый пациент всеми силами стремится добыть этот наркотик.

Нет необходимости проводить проверки с использованием системного теста налоксоном пациентов с сильной героиновой зависимостью, о которой известно в лечебном центре, однако, очевидно, главной является проверка с целью определения наличия морфина в биологических жидкостях. Анализ мочи является обязательным во время лечения с применением метадона для контроля наличия наркотических препаратов и психотропных веществ в соответствии с назначениями врача. Также необходимо проверить наличие избыточного количества алкоголя. Если в моче обнаружат опиоидные вещества, этот случай подлежит обязательной переоценке.

В каждом отдельном случае дозирование определяет врач, чтобы предотвратить потребность в героине, учитывая психофизическое состояние и соответствующие патологические изменения у пациента.

Поддерживающая терапия направлена на устранение угнетения дыхания или других эффектов острой интоксикации.

Если взрослый пациент принимал значительные дозы героина вплоть до дня поступления в лечебное учреждение, начальная доза препарата может составлять 20 мг, а через 4 или 8 часов — еще 20 мг или 40 мг Метадона-ЗН однократно. Если же до начала лечения степень толерантности к опиатам невелика, начальная доза может быть вдвое меньше. При возникновении любых сомнений начальную дозу лучше уменьшить. При появлении симптомов абстиненции пациенту можно дать еще 10 мг препарата. В дальнейшем дозу необходимо подбирать индивидуально в пределах до 80 мг в сутки с учетом переносимости и потребности. В большинстве случаев для взрослых достаточной является доза ниже 80 мг в сутки.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 120 мг в сутки.

Для беременных женщин с опиатной зависимостью поддерживающие дозы метадона должны быть как можно ниже, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены (обычно ниже 80 мг в сутки). На поздних сроках может потребоваться повышение дозы на 10–20 мг или разделение дозы на два приема.

Болевой синдром.

Перед началом применения метадона следует согласовать со пациентом стратегию лечения, включая ее продолжительность и цели, в соответствии с протоколом лечения боли. Во время терапии врачу следует поддерживать частый контакт с пациентом, чтобы оценить необходимость продолжения лечения, рассмотреть вопрос о прекращении лечения и при необходимости скорректировать дозы. Когда пациент больше не нуждается в терапии метадоном, можно рекомендовать постепенно снижать дозу, чтобы предотвратить возникновение симптомов отмены (см. раздел «Особенности применения»). При отсутствии адекватного контроля боли следует рассмотреть возможность развития толерантности и прогрессирования основного заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Дозу метадона необходимо тщательно подбирать в зависимости от выраженности болевых ощущений и реакции пациента на препарат. Начинать лечение и титрование дозы метадона безопаснее всего с малой начальной дозы с постепенной коррекцией дозы.

Как правило, для снятия сильной боли метадон не следует применять пациентам, которые не принимали других опиоидных препаратов.

Обычно взрослым назначают препарат перорально в дозе 2,5–10 мг каждые 4 часа в течение первых 3–5 дней, дозу медленно титруют до достижения соответствующего эффекта, далее применяют фиксированную дозу препарата каждые 8–12 часов в зависимости от состояния пациента и его реакции на лечение.

Пациентам пожилого возраста препарат следует применять 1 раз в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения метадона у детей не изучались.

Передозировка.

При значительной передозировке метадона происходит угнетение дыхания (снижение частоты дыхания и/или уменьшение дыхательного объема, дыхание Чейна–Стокса, цианоз), наблюдается чрезмерная сонливость, прогрессирующая до развития ступорозного или коматозного состояния, отмечается сужение зрачков, мидриаз может сменять миоз, отмечается мышечная слабость, холодная и влажная липкая кожа, иногда развивается брадикардия и артериальная гипотензия. Были сообщения о гипогликемии. Токсическая лейкоэнцефалопатия наблюдалась при передозировке метадоном. У детей при передозировке наблюдались сонливость, вялость, сужение зрачков, одышка. При значительной передозировке, особенно при внутреннем приеме, возможна остановка дыхания, циркуляторный коллапс или шок, а также остановка сердца и летальный исход.

Лечение

Прежде всего необходимо обеспечить надлежащий ритм дыхания, поступление свежего воздуха, надлежащую поддерживаемую вентиляцию, проведение ЭКГ-контроля. Если пациент тяжело переносит симптомы передозировки, особенно ребенок, который случайно принял большую дозу метадона, можно применять эффективные наркотические антагонисты, которые противодействуют дыхательной недостаточности, потенциально способной привести к летальному исходу.

Врач всегда должен помнить, что метадон — это депрессант длительного действия (от 36 до 48 часов), тогда как антагонисты, применяемые для лечения последствий передозировки, действуют в течение более короткого времени (от 1 до 3 часов). Поэтому пациент должен находиться под постоянным наблюдением для предотвращения развития повторной дыхательной недостаточности, а при необходимости пациент должен пройти повторный курс лечения с применением антагонистов наркотиков. Не показано применение других респираторных стимуляторов, если диагноз поставлен точно, а угнетение дыхания вызвано исключительно передозировкой метадона.

При отсутствии клинически выраженной значительной дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности не следует назначать лекарства-антагонисты. Антагонисты наркотиков, которые назначают для внутривенных инъекций (налоксон, налорфин и левалорфан), являются основными лечебными препаратами для устранения симптомов интоксикации.

Эти лечебные препараты следует назначать повторно, пока состояние пациента не станет удовлетворительным. При применении налоксона риск того, что антагонист наркотиков в дальнейшем вызовет угнетение дыхания, ниже.

При необходимости применяют кислород, жидкости для внутривенного введения, сосудосуживающие средства, а также другие поддерживающие средства.

При наличии физической зависимости от опиатов применение антагониста опиатов может способствовать развитию острого синдрома отмены, выраженность которого зависит от степени физической зависимости и дозы применяемого антагониста. Применение антагонистов при выраженной дыхательной недостаточности у физически зависимых пациентов следует проводить крайне осторожно, причем при титровании назначают дозы антагониста, меньшие, чем обычно принятые (10–20 % от рекомендованной дозы).

Применение антагонистов опиатов в обычных дозах у пациентов с физической зависимостью от опиатов может спровоцировать острый синдром отмены. Без особой необходимости не следует применять антагонисты опиатов физически зависимым лицам.

Подкисление мочи повысит экскрецию метадона.

Метадон не выводится путем перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Отмена героина. На начальной стадии поддерживающей терапии с применением метадона пациенты прекращают получать героин, в результате чего возникают типичные признаки синдрома отмены. Их необходимо отличать от побочных эффектов, связанных с применением метадона. Наиболее характерные признаки синдрома отмены (как героина, так и других опиатов): повышенное слезотечение, ринорея, чихание, зевота, усиленное потоотделение, повышение температуры, «гусиная кожа», ощущение жара и холода, сменяющих друг друга, тревожность, раздражительность, слабость, депрессия, расширение зрачков, тремор, тахикардия, боли в животе, болезненные ощущения в теле, непроизвольные подергивания, анорексия, тошнота, диарея, спазмы кишечника, снижение массы тела.

Начальная доза. Необходимо уделить особое внимание индивидуальному подбору начальной дозы. Слишком высокие дозы в начальный период могут вызвать побочные явления.

Основная опасность при применении метадона заключается в угнетении дыхания и артериальной гипотензии. При применении метадона возможна остановка сердца, остановка дыхания, шок. Зарегистрированы летальные случаи.

Наиболее часто наблюдаются следующие побочные реакции: головокружение, тревожность, ощущение пустоты в голове, седативный эффект, тошнота, рвота, усиленное потоотделение, ортостатическая гипотензия. В таких случаях возможно снижение дозы метадона.

Некоторые из этих эффектов, чаще всего у амбулаторных пациентов, можно уменьшить, если уложить пациента горизонтально.

Другие побочные реакции, регистрируемые при применении метадона:

Общие реакции: астения, слабость, приливы, развитие толерантности, гипотермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, экстрасистолия, тахикардия, ощущение сердцебиения, мерцание и трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия типа torsades de pointes (особенно при приеме высоких доз метадона), кардиомиопатия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, флебит, синкопе, инверсия зубца Т.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, анорексия, спазмы желчевыводящих путей, желчного пузыря, дискинезия желчевыводящих путей, запор, сухость во рту (ксеростомия), глоссит.

Со стороны нервной системы: головная боль, возбуждение, спутанность сознания, судорожные припадки, нарушение ориентации, дисфория, эйфория, бессонница, нарушения зрения, помутнение зрения, миоз, сухость глаз, вертиго, галлюцинации, возбудимость, зависимость.

Со стороны крови: у опиатных наркоманов с хроническим гепатитом описана временная тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма: отечность, задержка жидкости, отек нижних конечностей, гипокалиемия, гипомагниемия, гипогликемия, потеря или увеличение массы тела.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, усугубление течения бронхиальной астмы; сухость в носу, угнетение дыхания (особенно при приеме высоких доз метадона), синдром центрального апноэ сна.

Со стороны кожи: крапивница, высыпания на коже, геморрагическая крапивница; экзема, зуд, отек.

Со стороны мочеполовой системы: антидиуретический эффект; дисменорея, аменорея; задержка мочи; проблемы, связанные с выделением мочи; снижение либидо и потенции, импотенция, повышение уровня пролактина при длительном применении, галакторея.

Применение у пациентов с нарушением функции печени: при длительной поддерживающей метадоновой терапии отмечается постепенное ослабление побочных явлений в течение нескольких недель, хотя при этом сохраняются такие побочные эффекты, как усиленное потоотделение и запор.

Метадон является агонистом опиатных рецепторов, поэтому при применении препарата может развиться зависимость такого же типа, как и при применении морфина.

При применении метадона возможны реакции гиперчувствительности, включая шок, одышку.

Синдром отмены: тревожность, повышенное слезотечение, ринорея, чихание, потливость, ощущение холода, тремор/дрожь, «гусиная кожа», зевота, миалгия, мидриаз, раздражительность, боль во всем теле, спине, суставах, слабость, боли в животе, нарушения сна, бессонница, тошнота, анорексия, рвота, диарея, повышение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение частоты дыхания, повышение температуры тела.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

После вскрытия флакона хранить не более 28 суток.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 200 мл или по 1000 мл в флаконах вместе с соответствующим количеством дозирующих устройств.

По 200 мл или по 1000 мл в флаконах с дозирующим устройством в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с ограниченной ответственностью «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народа».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61002, Харьковская обл., город Харьков, улица Куликовская, дом 41.