МЕМАМЕД®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕМАМЕД® (MEMAMED)

Состав:

действующее вещество:
мемантин;

1 таблетка содержит мемантина гидрохлорида 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка:
гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 10 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатые, двояковыпуклые, желтого цвета, с риской для деления с обеих сторон, диаметром ядра 5,6х11,1 мм;

таблетки 20 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, желтого цвета, диаметром ядра 10,3 мм.

Таблетку можно разделить на две равные части.

Фармакотерапевтическая группа.
Психоаналептики. Другие средства для применения при деменции. Мемантин.

Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В развитии симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов со средним аффинитетом. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, что может привести к дисфункции нейронов.

Клинические исследования. Основное исследование монотерапии у пациентов со средней и тяжелой стадией болезни Альцгеймера (по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) оценка 3–14) включало в общей сложности 252 амбулаторных пациента. Положительное влияние терапии мемантином проявляется после 6 месяцев применения по сравнению с лечением плацебо (анализ наблюдавшихся случаев по опроснику клинициста на основе изменений по показателям CIBIC-plus (p = 0,025), по шкале ADCS-ADLsev (p = 0,003) и показателям SIB (p = 0,002)).

Основное исследование монотерапии мемантином при лечении болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести (общий балл MMSE по исходным показателям от 10 до 22) включало 403 пациента. Пациенты, принимавшие мемантин, показали статистически значимо лучший эффект, чем пациенты, получавшие плацебо, по первичным конечным показателям по шкале ADAS-cog (p = 0,003), по CIBIC-plus (p = 0,004) на 24-й неделе (по LOCF). В другом исследовании монотерапии при болезни Альцгеймера легкой и умеренной степени было рандомизировано в общей сложности 470 пациентов (общий балл MMSE по начальным показателям 11–23). В предварительно определенном первичном анализе статистическая значимость не была достигнута по конечной точке первичной эффективности на 24-й неделе.

Метаанализ пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени (общий балл MMSE < 20) из шести фаз III плацебо-контролируемых 6-месячных исследований (включая исследование монотерапии и исследование пациентов, принимавших стабильную дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы) показал статистически более значимый эффект лечения мемантином в отношении когнитивных, общих и функциональных сфер.

При выявлении у пациента сопутствующего ухудшения по всем трем сферам результаты демонстрировали статистически значимый эффект мемантину в предотвращении ухудшения; у пациентов группы плацебо ухудшение по всем трем сферам наблюдалось в два раза чаще, чем у пациентов, принимавших мемантин (21 % против 11 %, p < 0,0001).

Фармакокинетика.

Абсорбция.
Абсолютная биодоступность мемантину составляет приблизительно 100 %, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приема пищи на всасывание не выявлено.

Распределение.
Ежедневная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантину в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет 0,52. Объем распределения составляет приблизительно 10 л/кг. Приблизительно 45 % мемантину связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.
В организме человека приблизительно 80 % мемантину циркулирует в виде исходного вещества, основные метаболиты не обладают NMDA-антагонистическими свойствами. Участия цитохрома Р450 в метаболизме
in vitro
не выявлено. В исследовании при пероральном введении 14C-мемантину в среднем 84 % дозы было элиминировано в течение 20 дней, более 99 % дозы экскретировалось почками.

Элиминация.
Мемантин элиминируется моноэкспоненциально с периодом полувыведения t1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м², и часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции. Почки играют ключевую роль в фармакокинетике мемантину, включая также канальцевую реабсорбцию, которая, возможно, опосредована катионной транспортной системой.

Скорость почечной элиминации мемантину в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Щелочение мочи может происходить в результате глубоких изменений диеты, например, при переходе от рациона, богатого мясными продуктами, к вегетарианскому, или в результате интенсивного приема антацидных препаратов для желудка.

Линейность.
По данным исследований на добровольцах, фармакокинетика мемантину имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.
При дозе мемантину 20 мг в сутки его содержание в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) мемантину, составляющей 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от средней степени тяжести до тяжелых форм.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически связанными NMDA-антагонистами. То же самое может касаться кетамина и декстрометорфана. В одном опубликованном сообщении также указывалась возможная опасность сочетания мемантина и фенитоина.

Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное применение мемантина со спазмолитическими средствами — дантроленом или баклофеном — может изменять их эффекты, что может потребовать коррекции дозы.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.

При совместном применении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина пациентам, принимавшим варфарин. Хотя причинная связь не установлена, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО.

В ходе фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибенкламидом/метформином, донепезилом или галантамином выявлено не было.

Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфотрансферазы.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным эпилепсией, пациентам с эпизодами судорог в анамнезе, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Необходимо избегать одновременного применения препарата с такими N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонистами, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут быть более частыми или выраженными.

Некоторые факторы, приводящие к повышению рН мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за пациентом. К таким факторам относятся значительные изменения в диете, например, замена рациона, богатого мясными продуктами, на вегетарианский, или интенсивный приём антацидных препаратов для желудка. Кроме того, рН мочи может повышаться при тубулярном почечном ацидозе или тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных
Proteus bacteria
.

Во время большинства клинических исследований пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда, пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV стадия по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), а также пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией исключались из участия. Вследствие этого имеются лишь ограниченные соответствующие данные, и за пациентами с такими заболеваниями необходим тщательный контроль.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных о влиянии мемантина при его применении в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при уровнях воздействия мемантина, идентичных или несколько превышающих те, что применяются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, обусловленных чёткой и явной необходимостью.

Неизвестно, выводится ли мемантин с грудным молоком, однако это возможно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность.
Не наблюдалось никакого негативного влияния мемантина на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера от средней тяжести до тяжёлых форм обычно приводит к ухудшению способности управлять автомобилем и нарушению способности работать с другими механизмами. Также мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и управлять другими механизмами, поэтому амбулаторные пациенты должны соблюдать особую осторожность при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача. Начинать терапию следует только при наличии опекуна, который будет регулярно контролировать прием препарата пациентом. Препарат следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время. Таблетки можно применять вместе с пищей или независимо от приёма пищи.

Взрослые.
Максимальная суточная доза составляет 20 мг. С целью снижения риска возникновения нежелательных реакций поддерживающую дозу следует устанавливать постепенным увеличением дозировки на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (1–7 день): принимать ½ таблетки (5 мг в сутки) в течение недели;

2-я неделя (8–14 день): принимать 1 таблетку (10 мг в сутки) в течение недели;

3-я неделя (15–21 день): принимать 1½ таблетки (15 мг в сутки) в течение недели;

начиная с 4-й недели: принимать 20 мг в сутки (2 таблетки дозировкой 10 мг или 1 таблетка дозировкой 20 мг) каждый день.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг в сутки.

Продолжительность лечения определяет индивидуально врач, имеющий опыт диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Необходимо регулярно оценивать переносимость и дозировку мемантина, желательно в течение 3 месяцев с начала лечения. В дальнейшем клинический эффект мемантина и реакцию пациента на лечение следует регулярно оценивать в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока терапевтический эффект остаётся благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином, если исчезают признаки терапевтического эффекта или ухудшается переносимость лечения пациентом.

Пациенты пожилого возраста.
На основании результатов клинических исследований рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг в сутки, как указано выше.

Нарушения функции почек.
Пациентам с лёгкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) снижение дозы препарата не требуется. Пациентам со средними нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг. Дозу можно увеличить до 20 мг в сутки по стандартной схеме, если в течение не менее 7 дней лечения не наблюдалось нежелательных реакций. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг.

Нарушения функции печени.
Пациентам с лёгкими или средними нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Данные об использовании мемантина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют. Применение мемантина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени не рекомендуется.

Дети.
Препарат не применяют детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Опыт ограничен.

Симптомы.
Относительно значительные передозировки (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) либо сопровождались симптомами повышенной утомляемости, слабости и/или диареи, либо протекали бессимптомно. При передозировке до 140 мг или неустановленной дозе наблюдались симптомы поражения центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации, нарушения походки) и/или желудочно-кишечные расстройства (рвота и диарея).

В самом тяжёлом известном случае передозировки пациент после приёма внутрь общей дозы 2000 мг мемантина выжил, у него наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (кома в течение 10 дней, позже — диплопия и возбуждение). Пациенту проводили симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент полностью выздоровел без каких-либо постоянных последствий.

Ещё в одном случае значительной передозировки (400 мг мемантина внутрь) пациент также выжил и выздоровел. У него наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, оцепенение и состояние бессознательности.

Лечение.
Симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма, например промывание желудка, приём активированного угля, методы подкисления реакции мочи, форсированный диурез. При чрезмерной общей стимуляции центральной нервной системы симптоматические лечебные мероприятия следует применять с осторожностью.

Побочные реакции.

Общие данные о профиле безопасности.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с лёгкой и тяжёлой деменцией (1784 пациента принимали мемантин, а 1595 — плацебо) общая частота побочных реакций не отличалась от таковой при приёме плацебо, а нежелательные явления обычно имели лёгкую или среднюю степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися с более высокой частотой в группе пациентов, принимавших мемантин, по сравнению с группой плацебо, были головокружение (6,3 % против 5,6 % соответственно), головная боль (5,2 % против 3,9 %), запор (4,6 % против 2,6 %), сонливость (3,4 % против 2,2 %) и гипертоническая болезнь (4,1 % против 2,8 %).

Ниже в таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и при медицинском применении, классифицированные по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

1 Галлюцинации преимущественно наблюдали у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

2 Отдельные сообщения при медицинском применении.

Болезнь Альцгеймера связана с депрессией, суицидальными идеями и суицидом. Такие случаи известны при медицинском применении мемантина.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Медохеми ЛТД (Центральный Завод)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Медохеми Лимитед/Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. 1–10 ул. Константинуполес, Лимассол, 3011, Кипр/1–10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Промышленная зона Агиос-Афанасий, ул. Михаила Ираклея, 2, Агиос-Афанасий, Лимассол, 4101, Кипр/Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.