МАРДОЗИЯ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МАРДОЗИЯ (MARDOZIA)

Состав:

действующие вещества: дорзоламид, тимолол;

1 мл раствора содержит 20 мг дорзоламида (в виде дорзоламида гидрохлорида) и 5 мг тимолола (в виде тимолола малеата);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), бензалкония хлорид, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия цитрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий, бесцветный водный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоглаукомные препараты и миотики. Блокаторы бета-адренорецепторов. Тимолол, комбинации.

Код АТХ S01E D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав препарата входят два действующих вещества: дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат. Каждое из этих компонентов снижает повышенное внутриглазное давление путем уменьшения секреции внутриглазной жидкости, но по разным механизмам действия.

Дорзоламида гидрохлорид является мощным ингибитором карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы в ресничном теле глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости за счет замедления образования бикарбонат-ионов, что, в свою очередь, приводит к уменьшению транспорта натрия и жидкости.

Тимолола малеат является неселективным блокатором бета-адренергических рецепторов. Точный механизм действия тимолола, проявляющийся в снижении внутриглазного давления, до настоящего времени не установлен. Исследования с флуоресцеином и тонографические исследования свидетельствуют о том, что эффект тимолола обусловлен уменьшением секреции водянистой влаги. Кроме того, тимолол может усиливать отток влаги.

Совместное действие двух компонентов приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления по сравнению с применением каждого компонента в отдельности.

После местного применения препарат Мардозия снижает внутриглазное давление независимо от того, связано ли его повышение с глаукомой. Повышенное внутриглазное давление играет важную роль в патогенезе повреждения зрительного нерва и потери полей зрения при глаукоме.

Препарат снижает внутриглазное давление без развития характерных для миотических средств побочных эффектов, таких как ночная слепота, спазм аккомодации, сужение зрачка.

Фармакокинетика.

Дорзоламида гидрохлорид

При местном применении дорзоламид проникает в системное кровообращение. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая очень низкие концентрации свободного действующего вещества в плазме крови. В результате метаболизма дорзоламида образуется единственный N-дезэтилированный метаболит, который слабее, чем исходное соединение, ингибирует карбоангидразу II типа, но также ингибирует менее активный изофермент СА-I. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где преимущественно связывается с карбоангидразой I типа. Примерно 33 % дорзоламида связывается с белками плазмы крови. Дорзоламид выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболита. После прекращения применения дорзоламид выводится нелинейно из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению концентрации с последующей фазой медленного выведения с периодом полувыведения около 4 месяцев.

Тимолола малеат

После местного офтальмологического применения тимолол абсорбируется системно. Системная экспозиция тимолола определялась после местного применения офтальмологического 0,5 % раствора 2 раза в сутки. Максимальная концентрация в плазме крови после утренней дозы составляла 0,46 нг/мл, а после вечерней дозы — 0,35 нг/мл.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или псевдоэксфолиативной глаукомой, у которых монотерапия местными препаратами-блокаторами бета-адренорецепторов недостаточно эффективна.

Противопоказания.

Препарат Мардозия противопоказан пациентам:

• с реактивными заболеваниями дыхательных путей, включая бронхиальную астму или бронхиальную астму в анамнезе, или тяжелой хронической обструктивной болезнью легких;
• с синусовой брадикардией, синдромом слабости синусового узла, синоатриальной блокадой, атриовентрикулярной блокадой II или III степени, не контролируемой кардиостимулятором, выраженной сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком;
• с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина CrCl < 30 мл/мин) или гиперхлоремическим ацидозом;
• с повышенной чувствительностью к одному или обоим действующим веществам или к любому из компонентов препарата;
• в период беременности или лактации.

Указанные выше противопоказания основаны на информации об отдельных активных компонентах и не являются специфическими для комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований взаимодействия препарата Мардозия с другими лекарственными средствами не проводилось.

В клинических исследованиях препарат применяли одновременно с такими системными лекарственными средствами без признаков (без подтверждения) нежелательных взаимодействий: ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, и гормоны (например, эстроген, инсулин, тироксин).

Существует риск возникновения дополнительных эффектов, приводящих к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, если офтальмологический раствор бета-адреноблокаторов применяется одновременно с блокаторами кальциевых каналов для перорального применения, препаратами, способствующими истощению катехоламинов, или бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками, гуанетидином, наркотическими средствами и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Сообщалось о потенцировании системной бета-блокады (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (например, хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола.

Хотя препарат сам по себе (в виде монотерапии) оказывает незначительное влияние или не влияет на размер зрачка глаза, иногда сообщалось о мидриазе при одновременном применении офтальмологических препаратов-бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрина).

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.

Бета-адреноблокаторы для перорального применения могут провоцировать развитие рикошетной артериальной гипертензии при отмене клонидина.

Особенности применения.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем

Как и другие офтальмологические препараты местного действия, тимолол всасывается системно. Поскольку тимолол является бета-адреноблокатором, возможны побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, возникающие при системном применении таких препаратов. Частота возникновения системных побочных реакций после местного применения офтальмологических препаратов ниже, чем при их системном применении. См. раздел «Способ применения и дозы» относительно снижения системной абсорбции.

Нарушения со стороны сердца

Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, вазоспастическая стенокардия/стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией лечение бета-адреноблокаторами следует назначать с осторожностью и рассмотреть возможность применения других препаратов. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний и побочных реакций. Из-за негативного влияния на время проведения возбуждения бета-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью пациентам с блокадой сердца I степени.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Пациентов с тяжелыми нарушениями и заболеваниями периферической сосудистой системы (такими как тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) следует лечить с осторожностью.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о развитии реакций со стороны дыхательной системы, включая летальные случаи вследствие бронхоспазма, у пациентов с астмой после применения некоторых офтальмологических препаратов бета-адреноблокаторов.

Препарат Мардозия следует применять с осторожностью пациентам с легкой/умеренной формой хронической обструктивной болезни легких и только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушения функции печени

Применение этого лекарственного средства у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, поэтому его следует с осторожностью назначать таким пациентам.

Иммунологические реакции и реакции гиперчувствительности

Как и другие офтальмологические препараты местного действия, это лекарственное средство может всасываться системно.

Дорзоламид, как и сульфаниламиды, содержит сульфонамидную группу. Поэтому побочные реакции, наблюдаемые при системном применении сульфонамидных препаратов, могут возникать и при местном применении, включая такие тяжелые реакции, как синдром Стивенса−Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков серьезных реакций или реакций гиперчувствительности применение препарата следует прекратить.

При применении этого лекарственного средства наблюдались местные побочные реакции со стороны органа зрения, подобные реакциям при применении глазных капель дорзоламида гидрохлорида. При возникновении таких реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении применения этого лекарственного средства.

Пациенты с атопией или с тяжелыми анафилактическими реакциями на многочисленные аллергены в анамнезе, получающие бета-адреноблокаторы, могут быть более чувствительными к повторному воздействию таких аллергенов в случае анафилактических реакций и могут не поддаваться лечению обычной дозой адреналина.

Сопутствующая терапия

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться при применении тимолола у пациентов, которые уже получают системные бета-адреноблокаторы. У таких пациентов следует тщательно наблюдать за реакцией на лечение. Применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение дорзоламида и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Прекращение лечения

Как и при применении системных бета-адреноблокаторов, при необходимости отмены препарата у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) применение офтальмологических препаратов тимолола следует постепенно прекращать.

Дополнительные эффекты бета-адреноблокаторов

Гипогликемия/диабет

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов, склонных к спонтанной гипогликемии, или у пациентов с лабильным диабетом, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы также могут маскировать признаки гипертиреоза. Резкое прекращение применения бета-адреноблокаторов может привести к ухудшению симптоматики.

Лечение бета-адреноблокаторами может усугублять симптоматику при миастении гравис.

Заболевания роговицы

Офтальмологические препараты бета-адреноблокаторов могут вызывать сухость глаз. Пациентов с заболеваниями роговицы следует лечить с осторожностью.

Офтальмологические препараты бета-адреноблокаторов могут блокировать системное действие агонистов бета-адренорецепторов, например, адреналина. Анестезиолога необходимо информировать о том, что пациент принимает тимолол.

Дополнительные эффекты ингибиторов карбоангидразы

Лечение пероральными ингибиторами карбоангидразы связано с развитием мочекаменной болезни вследствие нарушений кислотно-щелочного баланса, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе. Хотя нарушений кислотно-щелочного баланса при применении этого лекарственного средства не наблюдалось, редко сообщалось о развитии мочекаменной болезни. Поскольку ингибитор карбоангидразы при местном применении всасывается системно, пациенты с мочекаменной болезнью в анамнезе могут иметь повышенный риск развития мочекаменной болезни при применении препарата Мардозия.

Другие особенности

Лечение пациентов с острой закрытоугольной глаукомой требует применения других терапевтических средств дополнительно к препаратам, снижающим внутриглазное давление. Применение этого лекарственного средства у пациентов с острой закрытоугольной глаукомой не изучалось.

При применении дорзоламида сообщалось о развитии отека роговицы и необратимой декомпенсации роговицы у пациентов с уже существующими хроническими поражениями роговицы и/или с внутренними офтальмологическими операциями в анамнезе. Высока вероятность развития отека роговицы у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мардозия таким пациентам.

О сообщалось о отслойке сосудистой оболочки глаза после проведения фильтрационных процедур с назначением водных супрессантов (например, тимолол, ацетазоламид).

Как и при применении других противоглаукомных препаратов, сообщалось о снижении чувствительности к офтальмологическим препаратам тимолола малеата после длительного лечения у некоторых пациентов. Однако в клинических исследованиях, в которых 164 пациента находились под медицинским наблюдением не менее трех лет, существенных различий средних показателей внутриглазного давления после начальной стабилизации давления не наблюдалось.

Применение контактных линз

Препарат Мардозия содержит консервант бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз. Перед закапыванием препарата следует снять контактные линзы и подождать не менее 15 минут перед тем, как снова надеть их. Известно, что бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не следует применять в период беременности.

Неизвестно, выделяется ли дорзоламид с грудным молоком. Тимолол выделяется с грудным молоком, поэтому в период лечения следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортным средством или работать с другими механизмами не проводилось. Возможные побочные реакции, такие как нечеткость зрения, могут негативно влиять на способность некоторых пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Закапывать по 1 капле препарата в конъюнктивальный мешок поражённого(-ых) глаза(глаз) дважды в сутки.

Если одновременно применяют другой местный офтальмологический препарат, интервал между закапыванием препарата Мардозия и другого лекарственного средства должен составлять не менее 10 минут.

При применении носослёзной окклюзии или закрытии век в течение 2 минут системная абсорбция уменьшается. Это может привести к снижению системных побочных эффектов и увеличению местной активности.

Пациенты должны вымыть руки перед применением препарата и избегать контакта наконечника капельницы с поверхностью глаза или веками. Для обеспечения правильной дозировки нельзя увеличивать отверстие наконечника капельницы.

Пациентам следует сообщить, что глазные растворы при ненадлежащем обращении могут подвергаться заражению распространёнными бактериями, которые, как известно, вызывают глазные инфекции. Применение заражённых растворов может привести к серьёзным поражениям глаза и последующей потере зрения.

Для уменьшения системной абсорбции с последующим снижением системного побочного действия и увеличением местной эффективности препарата после закапывания рекомендуется прижать носослёзный канал или закрыть веки на 2 минуты.

Дети.

Не применять.

Передозировка.

Нет данных о случаях случайной передозировки или преднамеренного проглатывания глазных капель, содержащих дорзоламид и тимолол.

Симптомы

Имеются сообщения о непреднамеренной передозировке офтальмологического раствора тимолола малеата, в результате которой могут развиваться системные эффекты, включая головокружение, головную боль, одышку, брадикардию, бронхоспазм и остановку сердца, подобные тем, что наблюдаются при передозировке бета-адреноблокаторов системного применения. Наиболее вероятными ожидаемыми симптомами при передозировке дорзоламида являются нарушения электролитного баланса, развитие ацидоза и возможное влияние на центральную нервную систему.

Существуют ограниченные данные о случаях случайной передозировки или преднамеренного проглатывания препаратов гидрохлорида дорзоламида. Сообщалось о сонливости после перорального приёма. При местном применении сообщалось о тошноте, головокружении, головной боли, слабости, необычных сновидениях и дисфагии (затруднённом глотании).

Лечение

Лечение симптоматическое и поддерживающее. Следует контролировать уровни электролитов в сыворотке крови (в частности, калия) и показатель pH крови. Исследования показали, что тимолол не полностью выводится при диализе.

Побочные реакции.

В клинических исследованиях применения комбинации дорзоламида/тимолола побочные реакции, которые наблюдались, соответствовали тем, о которых сообщалось ранее при применении гидрохлорида дорзоламида и/или малеата тимолола.

Как и другие офтальмологические препараты, применяемые местно, тимолол всасывается в системный кровоток. Это может вызывать нежелательное системное действие, подобное тому, что наблюдается при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота возникновения системных побочных реакций на препарат после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном введении.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований или в ходе послерегистрационного наблюдения за применением комбинации дорзоламида/тимолола или отдельных её компонентов, указаны ниже по классам системных органов.

Со стороны иммунной системы

Офтальмологические капли дорзоламида/тимолола: симптомы системных аллергических реакций, включая ангионевротический отек, крапивницу, зуд, сыпь, анафилактическую реакцию.

Офтальмологические капли малеата тимолола: симптомы аллергических реакций, включая ангионевротический отек, крапивницу, локализованную или генерализованную сыпь, анафилактическую реакцию, зуд**.

Со стороны обмена веществ и питания

Офтальмологические капли малеата тимолола: гипогликемия**.

Психические расстройства

Офтальмологические капли малеата тимолола: депрессия*, бессонница*, ночные кошмары*, нарушение памяти, галлюцинации**.

Со стороны нервной системы

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: головная боль*, головокружение*, парестезия* (нарушение чувствительности кожи).

Офтальмологические капли малеата тимолола: головная боль*, головокружение*, обморок*, парестезия*, усиление признаков и симптомов миастении gravis, снижение полового влечения (либидо)*, геморрагический инсульт*, церебральная ишемия.

Со стороны органа зрения

Офтальмологические капли дорзоламида/тимолола: жжение и покалывание, инъекция конъюнктивы, нечеткость зрения, эрозия роговицы, зуд в глазу, слезотечение.

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: воспаление век*, раздражение век*, иридоциклит*, раздражение глаз, включая покраснение*, боль в глазах*, шелушение кожи век*, временная миопия (исчезает после прекращения лечения), отек роговицы*, снижение внутриглазного давления*, отслойка сосудистой оболочки глаза (после фильтрационной хирургии), ощущение инородного тела в глазу*.

Офтальмологические капли малеата тимолола: симптомы раздражения глаз, включая блефарит*, кератит*, снижение чувствительности роговицы, сухость глаз*, нарушение зрения, включая изменения рефракции (в некоторых случаях — из-за отмены миотических средств)*, птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки глаза после фильтрационной хирургии*, зуд**, слезотечение**, покраснение**, нечеткость зрения**, эрозия роговицы**.

Со стороны органа слуха и равновесия

Офтальмологические капли малеата тимолола: шум в ушах*.

Со стороны сердца

Офтальмологические капли малеата тимолола: брадикардия*, боль в груди*, учащенное сердцебиение*, аритмия*, застойная сердечная недостаточность*, остановка сердца*, блокада сердца*, атриовентрикулярная блокада**, сердечная недостаточность**.

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: учащенное сердцебиение*, тахикардия *с частотой «неизвестно».

Со стороны сосудов

Офтальмологические капли малеата тимолола: гипотензия*, хромота, феномен Рейно*, ощущение холода в кистях и стопах*.

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: гипертензия *с частотой «неизвестно».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Офтальмологические капли дорзоламида/тимолола: синусит, одышка, дыхательная недостаточность, ринит, редко — бронхоспазм.

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: носовое кровотечение*, одышка*.

Офтальмологические капли малеата тимолола: затрудненное дыхание (одышка)*, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с уже существующим бронхоспастическим заболеванием)*, дыхательная недостаточность, кашель*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Офтальмологические капли дорзоламида/тимолола: дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: тошнота*, диспепсия*, раздражение горла, сухость во рту*.

Офтальмологические капли малеата тимолола: диарея, сухость во рту*, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений)**, боль в животе**, рвота**.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Офтальмологические капли дорзоламида/тимолола: контактный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: сыпь*.

Офтальмологические капли малеата тимолола: алопеция*, псориатическая сыпь или обострение псориаза*, кожная сыпь**.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Офтальмологические капли малеата тимолола: системная красная волчанка, миалгия**.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Офтальмологические капли дорзоламида/тимолола: уролитиаз.

Со стороны половых органов и молочных желез

Офтальмологические капли малеата тимолола: болезнь Пейрони*, снижение полового влечения (либидо), половая дисфункция**.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Офтальмологические капли гидрохлорида дорзоламида: астения/слабость*.

Офтальмологические капли малеата тимолола: астения/слабость*.

* Эти побочные реакции также наблюдались при применении офтальмологического раствора дорзоламида/тимолола в ходе послерегистрационного наблюдения.

** Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и которые, вероятно, могут возникать при применении препаратов дорзоламида/тимолола.

Срок годности. 3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке. Применять не более 28 дней после первого вскрытия флакона.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 мл раствора глазных капель в флаконах-капельницах, закрытых колпачками с контролем первого вскрытия. По 1 флакону-капельнице в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фарматен С.А./Pharmathen S.A.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Дервенакион 6, Паллини Аттика 15351, Греция/Dervenakion 6, Pallini Attiki 15351, Greece.