ЛОРИСТА® Н

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Лориста® Н (Lorista® Н)

Состав:

действующие вещества: лозартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, стеарат магния, гипромеллоза, макрогол 4000, тальк, краситель хинолиновый желтый (Е 104), диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Лозартан и диуретики.

Код АТХ C09D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лозартан и гидрохлоротиазид

Доказано, что гипотензивное действие компонентов препарата является аддитивным, таким образом, применение компонентов препарата в сочетании в большей степени снижает артериальное давление, чем их прием по отдельности. Считается, что эффект является результатом совместного действия обоих компонентов. Кроме того, в результате диуретического эффекта гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина в плазме крови и выделение альдостерона, снижает концентрацию калия и повышает уровень ангиотензина II в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, благодаря подавлению эффектов альдостерона, может ослабить потери калия, связанные с применением диуретика.

Лозартан оказывает умеренное и преходящее урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид в незначительной степени повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиком.

Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 часов, а также сохраняется при длительном применении. В клинических исследованиях продолжительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся при непрерывной терапии. Несмотря на существенное снижение артериального давления, терапия препаратом клинически значимо не влияла на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях после 12 недель применения препарата было зарегистрировано снижение диастолического артериального давления в положении сидя в среднем на 13,2 мм рт. ст.

Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида эффективна для снижения артериального давления у мужчин и женщин, пациентов негроидной и европеоидной расы, пациентов среднего возраста (< 65 лет) и пожилого возраста (≥ 65 лет), а также эффективна на всех стадиях артериальной гипертензии.

Лозартан

Лозартан — это синтетический антагонист рецептора ангиотензина II (типа АТ1) для перорального применения. Ангиотензин II, мощное сосудосуживающее средство, является основным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ1, которые содержатся во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и проявляет несколько важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц.

Лозартан селективно блокирует рецептор АТ1. В условиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит — карбоксильная кислота (E-3174) — блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, важные для регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не влияет на действие ангиотензинпревращающего фермента (киназа II), который отвечает за расщепление брадикинина. Поэтому не отмечаются нежелательные реакции, связанные с повышенной концентрацией брадикинина. При введении лозартана подавляется негативное действие ангиотензина II на образование ренина, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это, антигипертензивная активность и снижение уровня альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективное блокирование рецептора ангиотензина II. После прекращения терапии лозартаном активность ренина в плазме крови и концентрация ангиотензина II в течение трех дней возвращаются к норме.

Лозартан и его основной активный метаболит обладают большей способностью к связыванию с рецептором АТ1, чем с рецептором АТ2. Активный метаболит, по расчетам объемного процента, в 10–40 раз эффективнее, чем лозартан.

В исследовании, специально разработанном для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля, о которой сообщали пациенты, получавшие лозартан или гидрохлоротиазид, была схожей и значительно ниже, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ. Также общий анализ данных 16 двойных слепых клинических исследований с участием 4131 пациента показал, что частота случаев развития кашля, о которых добровольно сообщали пациенты, получавшие лозартан, была схожей (3,1 %) с частотой у пациентов, получавших плацебо (2,6 %) или гидрохлоротиазид (4,1 %), в то время как этот показатель составлял 8,8 % у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией без сахарного диабета применение лозартана калия значительно снижает протеинурию, а также фракционную экскрецию альбумина и IgG. Лозартан поддерживает уровень клубочковой фильтрации и снижает фильтрационную фракцию. В целом лозартан вызывает снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно < 0,4 мг/дл), что сохраняется в процессе длительной терапии.

Лозартан не влияет на автономные рефлексы и не оказывает длительного влияния на уровень норадреналина в плазме крови.

У пациентов с недостаточностью левого желудочка применение лозартана в дозах 25 мг и 50 мг вызывало положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, характеризовавшиеся повышением сердечного индекса и снижением давления в легочных капиллярах, снижением системного сосудистого сопротивления, среднего артериального давления, а также снижением частоты сердечных сокращений и уровня альдостерона и норадреналина, циркулирующих в крови, соответственно. Проявления артериальной гипотензии у этой группы пациентов с сердечной недостаточностью были дозозависимыми.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам со слабой и умеренной эссенциальной гипертензией позволяло достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического артериального давления. Измерения артериального давления через 24 часа после приема препарата по сравнению с измерениями через 5–6 часов после приема показали, что снижение артериального давления сохраняется в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранен. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составляло 70–80 % от эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приема препарата.

Прекращение приема лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводило к внезапному повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Применение лозартана является одинаково эффективным у мужчин и женщин, у молодых пациентов (< 65 лет) и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией.

Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint — исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести артериальной гипертензии)

Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевого снижения артериального давления при артериальной гипертензии (исследование LIFE) было рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем с участием 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, у которых имела место гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ. Пациентов случайным образом распределяли в группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (<140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг) и, при необходимости, дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя артериального давления, кроме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов.

Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,8 года.

Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и летальности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, который измеряли по снижению общей частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов и инфаркта миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13 % (p = 0,021, 95 % доверительный интервал 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат преимущественно обусловлен снижением количества инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта снизился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001, 95 % доверительный интервал 0,63–0,89). Между группами лечения не отмечалось значительной разницы частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана, как монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа или диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на исходы со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических свойств, эти результаты также могут быть отнесены к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Следовательно, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Исследование алискирена у пациентов с диабетом II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) — исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт у группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьезные побочные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является диуретиком тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия диуретика тиазидного ряда до конца не изучен. Тиазиды влияют на почечный канальцевый механизм реабсорбции электролитов, тем самым непосредственно повышая экскрецию натрия и хлора в приблизительно одинаковых количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы, повышает активность ренина в плазме, повышает секрецию альдостерона с последующим ростом показателей калия в моче и потерей бикарбоната и снижением уровня калия в сыворотке. Возможно, за счет блокады ренин-альдостероновой системы сопутствующее назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II способствует обратимой потере калия, связанной с диуретиком тиазидного ряда.

После перорального приема усиление диуреза начинается в течение двух часов, достигает пика через 4 часа и продолжается в течение 6–12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется не более 24 часов.

Немеланомный рак кожи

С учетом имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между применением ГХТЗ и развитием НМРК. В популяции участников одного исследования было 71 533 случая БКК и 8 629 случаев ПКК, а в контрольной группе — 1 430 833 и 172 462 случая соответственно. Применение ГХТЗ в высоких дозах (> 50 000 мг кумулятивно) ассоциировалось со скорректированным ОШ 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) при БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) при ПКК. Четкая зависимость между кумулятивной дозой и ответом наблюдалась как при БКК, так и при ПКК. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной связи между раком губы (плоскоклеточный рак (ПКК)) и применением ГХТЗ: 633 случая рака губы соответствовали 63 067 случаям в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость между кумулятивной дозой и ответом была продемонстрирована с помощью скорректированного отношения шансов (ОШ), которое составляло 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6) с увеличением до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой кумулятивной дозе (~100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Лозартан

После перорального применения лозартан хорошо всасывается и подвергается первичному метаболизму с образованием одного активного карбоксильного метаболита и других фармакологически неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33 %. Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается приблизительно через 1 час и через 3–4 часа после приема соответственно. Прием пищи не вызывает клинически значимых отклонений фармакокинетического профиля.

Распределение

Лозартан

Более 99 % лозартана и его активного метаболита связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Объем распределения лозартана составляет 34 л. В исследовании на животных лозартан в незначительной степени или совсем не проникал через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, не проникает через гематоэнцефалический барьер; проникает в грудное молоко.

Биотрансформация

Лозартан

Приблизительно 14 % перорально или внутривенно введенной дозы лозартана метаболизируется в его активный метаболит. После перорального или внутривенного введения радиоактивно меченого (14C) лозартана калия радиоактивность плазмы крови обусловлена в основном лозартаном и его активным метаболитом. У 1 % обследованных лиц лозартан лишь незначительно превращается в активный метаболит.

Помимо активного метаболита, образуются неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, образованных путем гидроксилирования бутильной цепи, и второстепенный метаболит N-2 тетразол глюкуронид.

Выведение

Лозартан

Клиренс лозартана и его активного метаболита из плазмы крови составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Клиренс лозартана и его активного метаболита почками составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном введении с мочой выводится 4 % примененной дозы лозартана в неизмененном виде и 6 % — в виде активного метаболита.

Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейно изменяются при применении пероральных доз лозартана калия до 200 мг.

После перорального приема концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови уменьшаются полиэкспоненциально; период полувыведения составляет приблизительно 2 часа и 6–9 часов соответственно. При однократном применении 100 мг в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

И печеночная, и почечная экскреция играют роль в элиминации лозартана и его активных метаболитов. После приема пероральной дозы радиоактивно меченого (14C) лозартана приблизительно 35 % радиоактивности обнаруживается в моче, а 58 % — в кале.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По данным наблюдений продолжительностью не менее 24 часов, период полувыведения из плазмы крови гидрохлоротиазида составлял 5,6–14,8 часов. По крайней мере 61 % пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Характеристики у пациентов

Лозартан и гидрохлоротиазид

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значительно не отличаются от таких у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

После перорального применения пациентам с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести концентрации лозартана и его активных метаболитов в плазме крови были соответственно в 5 и в 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев.

В фармакокинетических исследованиях было показано, что у здоровых добровольцев мужского пола японского и неяпонского происхождения площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана не отличалась. Однако AUC метаболита карбоновой кислоты (E-3174) отличалась в двух группах, при этом его экспозиция у добровольцев японского происхождения превышала таковую у добровольцев неяпонского происхождения в 1,5 раза. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не могут быть выведены с помощью гемодиализа.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии в тех случаях, когда монотерапия лозартаном или монотерапия гидрохлоротиазидом является недостаточной.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к лозартану, производным сульфаниламидов (таким как гидрохлоротиазид) или к любым вспомогательным веществам.
• Беременность или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Анурия.
• Выраженная печеночная недостаточность, холестаз, обструктивные заболевания желчевыводящих путей.
• Терапевтически резистентная гипокалиемия или гиперкальциемия.
• Стойкая гипонатриемия.
• Симптоматическая гиперурикемия/подагра.
• Совместное применение с алискиреном при сахарном диабете или нарушении функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лозартан

Сообщалось о снижении уровня активного метаболита под влиянием рифампицина и флуконазола. Клинические последствия этих взаимодействий не оценивались.

Как и при применении других препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина II или их эффекты, совместный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида), добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, препаратов, содержащих триметоприм), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке. Совместное применение не рекомендуется.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, возможно снижение выведения лития. Поэтому при одновременном применении солей лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, селективные ингибиторы ЦОГ-2) и неселективные нестероидные противовоспалительные средства могут уменьшать антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II. Совместный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, а также к повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и тщательно контролировать функцию почек в начале совместной терапии и периодически после её начала.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек совместный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, подавляющих циклооксигеназу-2, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы.

Артериальная гипотензия как основное или побочное действие характерна для трициклических антидепрессантов, нейролептиков, баклофена, амифостины. Совместное применение этих препаратов может повысить риск развития артериальной гипотензии.

Исследования показали, что при двойной блокаде РААС при совместном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышается риск побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, по сравнению с применением одного агента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может уменьшить терапевтический эффект. Во время приема препарата следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении указанные ниже препараты могут взаимодействовать с диуретиками тиазидного ряда.

Алкоголь, барбитураты, наркотические средства или антидепрессанты

Может усиливаться ортостатическая гипотензия.

Антидиабетические средства (пероральные препараты и инсулин)

Применение тиазидов может влиять на толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость в изменении дозы антидиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза, вызванного возможной функциональной недостаточностью почек, связанной с применением гидрохлоротиазида.

Другие гипотензивные средства

Аддитивный эффект.

Смолы холестирамина и колестипола

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается при наличии смол ионообменного типа. Однократные дозы холестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта соответственно на 85 % и 43 %.

Кортикостероиды, АКТГ

Увеличивается потеря электролитов, особенно повышается риск гипокалиемии.

Прессорные амины (например, адреналин)

Возможно снижение реакции на прессорные амины. Степень этого снижения незначительна, поэтому применение этих средств не исключается.

Недеполяризующие скелетно-мышечные релаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление ответа на мышечные релаксанты.

Препараты лития

Диуретики уменьшают клиренс лития в почках и повышают риск литиевой интоксикации; совместное применение не рекомендуется.

Препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может возникнуть необходимость в изменении дозы препаратов, выводящих мочевую кислоту, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Может возникнуть потребность в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазидов может увеличивать вероятность реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден)

Повышение биодоступности диуретиков тиазидного ряда связано со снижением моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать почечное выведение цитотоксических средств и могут усиливать миелосупрессивное действие.

Салицилаты

При применении больших доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие салицилатов на центральную нервную систему.

Метилдопа

В отдельных случаях при совместном применении гидрохлоротиазида и метилдопы отмечали гемолитическую анемию.

Циклоспорин

При одновременном применении с циклоспоринами повышается риск развития гиперурикемии и осложнений, таких как подагра.

Сердечные гликозиды

Вызванная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия способствует развитию аритмий, вызванных сердечными гликозидами.

Лекарственные средства, на действие которых влияет нарушение уровня калия в сыворотке крови

Необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и проводить контроль ЭКГ при применении комбинированного препарата лозартан/гидрохлоротиазид с лекарственными средствами, действие которых зависит от уровня калия в плазме крови (такими как сердечные гликозиды и антиаритмические средства), а также с препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию (torsades de pointes), включая некоторые антиаритмические средства, поскольку гипокалиемия способствует формированию желудочковой тахикардии:

• антиаритмические препараты Iа класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие препараты (например, бепридила, цисаприд, дифеманил, внутривенно вводимый эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, внутривенно вводимый винкамин).

Соли кальция

Диуретики тиазидного ряда могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения экскреции. Если необходимо применять препараты, повышающие содержание кальция, следует регулярно контролировать уровень кальция в сыворотке крови и в соответствии с полученными результатами корректировать дозу этих препаратов.

Влияние на лабораторные показатели

Вследствие влияния на метаболизм кальция тиазиды могут изменять результаты функциональных тестов паращитовидной железы.

Карбамазепин

Риск симптоматической гипонатриемии. Необходим клинический контроль за пациентом и лабораторный контроль крови.

Контрастные вещества, содержащие йод

При вызванном диуретиками обезвоживании существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз препаратов, содержащих йод. Перед их введением у пациентов следует восстановить водно-электролитный баланс.

Амфотерицин B (парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, слабительные средства и глициризин (содержится в солодке)

Гидрохлоротиазид может усиливать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

Особенности применения.

Лозартан

Ангионевротический отек

Необходим тщательный контроль за пациентами, у которых в анамнезе был ангионевротический отек (отек лица, губ, горла и/или языка).

Артериальная гипотензия и дефицит объема циркулирующей жидкости

У пациентов с дефицитом объема циркулирующей жидкости и/или натрия в организме вследствие интенсивного применения диуретиков, ограничения потребления соли, диареи или рвоты может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы и после повышения дозы. При таких состояниях требуется коррекция до начала применения препарата или снижение начальной дозы.

Нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов с почечной недостаточностью, как у больных сахарным диабетом, так и без него, часто возникают нарушения электролитного баланса, требующие коррекции. В ходе клинических исследований у пациентов с диабетом II типа и нефропатией частота гиперкалиемии была выше в группе, получавшей лозартан, по сравнению с группой плацебо. Поэтому необходимо регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови и показатели клиренса креатинина. Особого внимания требуют пациенты с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин. Одновременное применение лозартана с калийсберегающими диуретиками, добавками, содержащими калий, заменителями соли с калием или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, препараты, содержащие триметоприм), не рекомендуется.

Нарушения функции печени

На основании фармакокинетических данных, свидетельствующих о значительном увеличении концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени необходимо снизить дозу препарата. Опыт терапевтического применения лозартана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому препарат противопоказан таким пациентам.

Нарушения функции почек

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность (в частности, у пациентов, у которых функция почек зависит от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например при тяжелой сердечной недостаточности или уже существующих нарушениях функции почек).

Как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сообщалось о повышении уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на лечение антигипертензивными препаратами, механизм действия которых заключается в подавлении ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому им не рекомендуется применять таблетки лозартана.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания

Как и при применении любых других антигипертензивных препаратов, быстрое снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, с нарушением функции почек или без него, при применении лозартана, как и при применении любых других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и (очень часто — острой) почечной недостаточности.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, следует проявлять особую осторожность у пациентов со стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение препарата следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Этнические особенности

Подобно ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, лозартан и другие антагонисты ангиотензина менее эффективны в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, вероятно, вследствие более высокой частоты низкого уровня ренина в популяции пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Беременность

Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается абсолютно необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее подтвержденный профиль безопасности при беременности. При подтверждении беременности лечение лозартаном следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

При одновременном применении алискирену и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ повышается риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность. В связи с двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) одновременное применение алискирену и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае острой необходимости проведения двойной блокады РААС необходимо тщательно контролировать функцию почек, уровень электролитов в крови и артериальное давление. Не следует одновременно применять антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ пациентам с сахарным диабетом.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и при применении других антигипертензивных средств, у некоторых пациентов при приеме препарата может развиваться симптоматическая гипотензия. За пациентами следует наблюдать на предмет клинических проявлений дисбаланса жидкости или электролитов (например, снижение объема жидкости, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия или гипокалиемия), которые могут возникнуть вследствие сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов через определенные интервалы времени следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови. При жаркой погоде у пациентов, склонных к отекам, может развиваться гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин. Во время терапии тиазидами может проявиться скрытый сахарный диабет.

Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой, а также вызывать незначительное и кратковременное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функций паращитовидных желез.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов также может быть связано с терапией диуретиками тиазидного ряда.

Терапия тиазидами может привести к гиперурикемии и/или подагре у некоторых пациентов. Поскольку лозартан уменьшает содержание мочевой кислоты в моче, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом уменьшает гиперурикемию, вызванную диуретиком.

Нарушения функции печени

Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку они могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а незначительные изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, проведенных на основе данных Датского национального регистра онкологических заболеваний, было выявлено повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ.

Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует информировать о риске развития НМРК, посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований и немедленно сообщать о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью снижения риска развития рака кожи пациентов следует ознакомить с возможными профилактическими мерами, такими как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи при таком воздействии. Необходимо как можно скорее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Применение ГХТЗ может также потребовать пересмотра у пациентов с НМРК в анамнезе (см. также раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная глаукома с закрытым углом

Сульфонамидные лекарственные средства или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение включает как можно скорее прекращение приема лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся наличие в анамнезе аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о крайне редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальных этапах симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, применение препарата Лориста® Н следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был случай ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другие состояния

У пациентов, получающих тиазиды, аллергические реакции могут возникать независимо от наличия в анамнезе аллергических состояний или бронхиальной астмы. Сообщалось о рецидивах или ухудшении течения системной красной волчанки у пациентов, получавших тиазиды.

Особая информация о некоторых вспомогательных веществах

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат противопоказан к применению у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности под воздействием ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны, однако нельзя исключать небольшое повышение риска. До настоящего времени нет никаких контролируемых эпидемиологических данных относительно риска, связанного с приемом антагонистов ангиотензина II, подобный риск возможен для этого класса препаратов. Если продолжение терапии антагонистом ангиотензина II не считается абсолютно необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее подтвержденный профиль безопасности при беременности. При подтверждении беременности лечение антагонистом ангиотензина II следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение антагонистов ангиотензина II во II и III триместрах беременности может вызывать фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион с гипоплазией легких, задержку окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

Если применение антагонистов ангиотензина II произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Новорожденных, матери которых принимали антагонисты ангиотензина II, следует тщательно контролировать на предмет возникновения артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре. Исследования на животных ограничены.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместрах беременности может нанести вред кровоснабжению между плацентой и плодом и вызвать у плода и новорожденного желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационных отеков, а также гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии из-за риска снижения объема плазмы крови и возникновения маточно-плацентарной гипоперфузии без благоприятного влияния на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением случаев, когда невозможно применение альтернативного лечения.

Кормление грудью

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII)

Не рекомендуется применять препарат из-за отсутствия достаточных данных о применении в период кормления грудью. Пациентку следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее подтвержденный профиль безопасности при кормлении грудью, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию. Препарат Лориста® Н не рекомендуется применять в период кормления грудью. При применении препарата Лориста® Н в период кормления грудью дозы должны быть как можно ниже.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось никаких исследований относительно влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при применении антигипертензивных препаратов возможно головокружение или утомление, особенно в начале лечения или при повышении дозы.

Способ применения и дозы.

Препарат Лориста® Н можно применять в сочетании с другими антигипертензивными средствами.

Таблетки препарата следует принимать целиком, запивая стаканом воды.

Применение препарата не зависит от приема пищи.

Комбинацию лозартана и гидрохлоротиазида не следует применять в качестве начальной терапии. По возможности рекомендуется титровать дозы компонентов препарата (лозартана и гидрохлоротиазида).

При недостаточной эффективности монотерапии компонентами препарата можно переходить непосредственно на комбинированный препарат.

Артериальная гипертензия

Обычная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов — 1 таблетка препарата Лориста® Н (50 мг/12,5 мг) 1 раз в сутки. Пациентам, у которых применение 1 таблетки препарата Лориста® Н не обеспечивает достаточного эффекта, дозу можно повысить до 2 таблеток 1 раз в сутки (утром).

Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 3–4 недель лечения. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2 таблетки препарата Лориста® Н 1 раз в сутки.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Лозартан и гидрохлоротиазид в таблетках не рекомендуется применять пациентам, находящимся на гемодиализе. Лозартан/гидрохлоротиазид в таблетках противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Применение у пациентов с уменьшением внутрипросветного объема циркулирующей жидкости

Дефицит объема жидкости и/или натрия следует корригировать до начала применения лозартана/гидрохлоротиазида в таблетках.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

Лозартан/гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Применение у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста, как правило, коррекция дозы не требуется.

Дети.

Опыт применения препарата для лечения детей отсутствует, поэтому лозартан/гидрохлоротиазид не следует применять у данной категории пациентов.

Передозировка.

Специфических данных о лечении передозировки препарата нет. Лечение передозировки симптоматическое и поддерживающее. Необходимо прекратить курс терапии препаратом и тщательно контролировать состояние пациента. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту и применить меры, направленные на устранение дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и артериальной гипотензии.

Лозартан

Данные о передозировке препарата у человека ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия, тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. При симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия.

Лозартан и его активный метаболит не удаляются при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного мочеотделения. При одновременном применении сердечных гликозидов гипокалиемия может способствовать усилению аритмий.

Гидрохлоротиазид удаляется при гемодиализе, однако степень его удаления не установлена.

Побочные реакции.

Побочные реакции, которые могут возникать во время лечения, классифицированы по группам в зависимости от частоты появления: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 — <1/10; нечасто: ≥1/1000 — <1/100; редко: ≥1/10000 — <1/1000; очень редко: <1/10000; неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

В исследованиях лозартана калия и гидрохлоротиазида не наблюдалось никаких побочных реакций, необычных для данной комбинации веществ. Побочные реакции ограничивались теми, которые ранее отмечались для лозартана калия и/или гидрохлоротиазида.

Во время исследований при артериальной гипертензии головокружение было единственным побочным эффектом, связанным с действующим веществом и наблюдавшимся более чем у 1 % пациентов (достоверно чаще, чем в группе плацебо).

Помимо этих реакций, существуют следующие побочные реакции:

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит.

Лабораторные показатели

Редко: гиперкалиемия, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении одного из отдельных компонентов препарата и которые могут быть потенциальными побочными эффектами препарата при применении комбинации лозартана калия/гидрохлоротиазида, следующие:

Лозартан

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, пурпура Шенлейна–Геноха, экхимоз, гемолиз.

Неизвестно: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; ангионевротический отек в анамнезе при применении лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ; крапивница).

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, подагра.

Со стороны психики

Часто: бессонница.

Нечасто: тревога, тревожное состояние, спутанность сознания, депрессия, ночные кошмары, нарушения сна, сонливость, нарушения памяти.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: раздражительность, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок.

Неизвестно: нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения

Нечасто: помутнение зрения, ощущение жжения/зуда в глазах, конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, стернодиния, стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).

Со стороны сосудов

Нечасто: васкулит.

Неизвестно: дозозависимые ортостатические эффекты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, изменения в околоносовых пазухах.

Нечасто: фарингальный дискомфорт, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия.

Нечасто: запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость.

Редко: кишечный ангионевротический отек.

Неизвестно: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Неизвестно: изменение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение, фоточувствительность, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечные судороги, боль в спине, боль в ногах, миалгия.

Нечасто: боль в руках, отек суставов, боль в коленях, костно-мышечные боли, боль в плечах, ощущение скованности в суставах, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мышечная слабость.

Неизвестно: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Нечасто: никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочных желез

Нечасто: снижение либидо, нарушение эрекции/импотенция.

Общие нарушения

Часто: астения, повышенная утомляемость, боль в груди.

Нечасто: отек лица, повышение температуры.

Неизвестно: гриппоподобные симптомы, недомогание.

Лабораторные показатели

Часто: гиперкалиемия, незначительное снижение уровня гематокрита и гемоглобина.

Нечасто: незначительное снижение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Очень редко: повышение ферментов печени и билирубина.

Гидрохлоротиазид

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Неизвестно: немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)¹.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики

Нечасто: бессонница, изменения настроения.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны органов зрения

Нечасто: временное помутнение зрения, ксантопсия.

Неизвестно: хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сосудов

Нечасто: некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких.

Очень редко: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: воспаление слюнных желез, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз.

Редко: синдром Стивенса–Джонсона; кожные реакции, напоминающие кожную форму системной красной волчанки; рецидив кожной формы красной волчанки.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие нарушения

Нечасто: повышение температуры тела, головокружение.

¹ Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной коробке.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2, или по 4, или по 6, или по 7 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.