ЛЕЙКОВОРИН-МИЛІ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕЙКОВОРИН-МИЛИ (LEUCOVORIN-MILI)

Состав:

действующее вещество: фолинат кальция;

1 мл содержит фолината кальция 10,8 мг, что соответствует 10 мг фолиевой кислоты*;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

* - лейковорин кальция, соответствующий лейковорину.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: раствор желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ: V03A F03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кальция фолинат — одно из нескольких активных, химически восстановленных производных фолиевой кислоты. Он эффективен как антидот при применении препаратов, действующих как антагонисты фолиевой кислоты. Введение кальция фолината может противодействовать терапевтическим и токсическим эффектам антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, которые действуют путем ингибирования дигидрофолатредуктазы.

Напротив, кальция фолинат может усиливать терапевтические и токсические эффекты фторпиримидинов, применяемых при лечении рака, таких как 5-фторурацил. Одновременное введение кальция фолината, вероятно, не изменяет фармакокинетику 5-фторурацила в плазме крови. 5-фторурацил метаболизируется до фтордезоксиуридила, который связывается с ферментом тимидилатсинтазой (фермент, важный для репарации и репликации ДНК) и ингибирует его.

Кальция фолинат легко превращается в другой восстановленный фолат — 5,10-метилен-тетрагидрофолат, который стабилизирует связывание фтордезоксиуридила с тимидилатсинтазой и тем самым усиливает ингибирование этого фермента.

Фармакокинетика

Фармакокинетику после внутривенного, внутримышечного и перорального применения 25 мг кальция фолината изучали у добровольцев-мужчин. После внутривенного введения общий восстановленный фолат в сыворотке крови (определяемый с помощью анализа Lactobacillus casei) достиг среднего пика 1259 нг/мл (диапазон от 897 до 1625). Среднее время достижения пика составило 10 минут. Это начальное повышение общего восстановленного фолата было обусловлено в основном исходным соединением 5-формил-ТГФ (определяемым с помощью анализа Streptococcus faecalis), который поднялся до 1206 нг/мл через 10 минут. Далее произошло резкое снижение исходного соединения, совпавшее с появлением активного метаболита 5-метил-ТГФ, который стал преобладающей циркулирующей формой препарата. Средний пик 5-метил-ТГФ составил 258 нг/мл и наблюдался через 1,3 часа. Конечный период полувыведения для общего восстановленного фолата составил 6,2 часа. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для l-лейковорина, d-лейковорина и 5-метилтетрагидрофолата составила 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 и 129 ± 12 (мг·мин/л ± стандартное отклонение). При применении более высокой дозы d,l-лейковорина (200 мг/м²) были получены аналогичные результаты. d-изомер сохранялся в плазме крови в концентрациях, значительно превышающих концентрации l-изомера.

Показания

В качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в высоких дозах при остеосаркоме.

Снижение токсичности при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Лечение мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты при невозможности перорального приема фолиевой кислоты.

Лейковорин-Мили также показан для применения в комбинации с 5-фторурацилом для продления выживания при паллиативном лечении пациентов с запущенным колоректальным раком. Лейковорин не следует смешивать в одном инфузионном растворе с 5-фторурацилом, поскольку может образоваться осадок.

Противопоказания

Злокачественная анемия и другие формы мегалобластных анемий, обусловленные дефицитом витамина В12. Возможна гематологическая ремиссия, однако неврологические проявления продолжают прогрессировать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фолиевая кислота в высоких дозах может ослаблять противосудорожное действие фенобарбитала, фенитоина и примидона, а также увеличивать частоту приступов эпилепсии у предрасположенных детей.

Предварительные исследования на животных и людях показали, что небольшие количества системно введенного лейковорина проникают в спинномозговую жидкость преимущественно в виде 5-метилтетрагидрофолата и у людей остаются на 1–3 порядка ниже, чем обычные концентрации метотрексата после интраплеврального введения. Однако высокие дозы лейковорина могут снижать эффективность метотрексата при его интратекальном введении.

Лекарственное средство Лейковорин-Мили может усиливать токсические эффекты 5-фторурацила, что требует коррекции дозы последнего (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты лечение Лейковорином-Мили следует начинать как можно раньше, поскольку эффективность антидотного действия препарата при назначении в поздние сроки после передозировки снижается.

При лечении случайной передозировки антагонистов фолиевой кислоты путем внутрите-кального введения не следует вводить лейковорин внутрите-кально.

ЛЕЙКОВОРИН МОЖЕТ БЫТЬ ОПАСНЫМ ДЛЯ ЖИЗНИ ИЛИ СМЕРТЕЛЬНЫМ ПРИ ВНУТРИТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ.

Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови имеет важное значение для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения лейковорином. Замедление элиминации метотрексата может быть связано с задержкой жидкости (отеки, асцит, плеврит), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией во время лечения. В таких случаях показано более длительное применение Лейковорина-Мили в высоких дозах. При назначении препарата Лейковорин-Мили в дозах, превышающих рекомендованные для перорального приема, препарат следует вводить внутривенно.

Из-за содержания кальция в растворе лейковорина не следует вводить более 160 мг лейковорина внутривенно в минуту (16 мл раствора 10 мг/мл или 8 мл раствора 20 мг/мл в минуту).

Лейковорин усиливает токсичность 5-фторурацила. При одновременном применении этих препаратов в паллиативной терапии распространенного колоректального рака дозировка 5-фторурацила должна быть ниже, чем обычно. Хотя токсичность, наблюдаемая у пациентов, получающих комбинацию лейковорина и 5-фторурацила, качественно схожа с той, что наблюдается у пациентов, получающих только 5-фторурацил, желудочно-кишечная токсичность (особенно стоматит и диарея) встречается чаще и может быть более тяжелой и продолжительной у пациентов, получающих эту комбинацию.

В первом контролируемом исследовании Mayo/NCCTG токсичность, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, привела к тому, что 7 % пациентов нуждались в госпитализации при лечении 5-фторурацилом отдельно или 5-фторурацилом в комбинации с 200 мг/м² лейковорина и 20 % — при лечении 5-фторурацилом в комбинации с 20 мг/м² лейковорина. Во втором исследовании Mayo/NCCTG госпитализация, связанная с токсичностью терапии, также чаще возникала у пациентов, получавших низкодозовую комбинацию лейковорин/5-фторурацил, по сравнению с пациентами, получавшими высокодозовую комбинацию — 11 % против 3 %. Лечение лейковорином и 5-фторурацилом не следует начинать или продолжать у пациентов, имеющих симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, до полного исчезновения этих симптомов.

Пациентов с диареей необходимо тщательно наблюдать до полного исчезновения диареи, поскольку может быстро развиться клиническое ухудшение состояния, приводящее к летальному исходу. В дополнительном исследовании с использованием более высоких еженедельных доз 5-фторурацила и лейковорина было установлено, что пожилые и/или ослабленные пациенты имеют повышенный риск развития тяжелой желудочно-кишечной токсичности.

Судороги и/или потеря сознания редко наблюдались у онкологических пациентов, получавших лейковорин, обычно в связи с введением фторпиримидина, и чаще всего у пациентов с метастазами в ЦНС или другими факторами предрасположенности, однако причинно-следственная связь не установлена.

Совместное применение лейковорина с триметопримом-сульфаметоксазолом для острого лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов с ВИЧ-инфекцией было связано с увеличением частоты неэффективного лечения и заболеваемости в плацебо-контролируемом исследовании.

Этот лекарственный препарат содержит 3,14 мг натрия на миллилитр раствора, что следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Парентеральное введение предпочтительнее перорального, если существует вероятность рвоты и неадекватного всасывания лейковорина. Лейковорин не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, такую как нефротоксичность, возникающая вследствие отложения препарата и/или его метаболитов в почках.

Поскольку лейковорин усиливает токсичность фторурацила, комбинированную терапию лейковорином/5-фторурацилом для лечения распространенного колоректального рака следует применять только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых или ослабленных пациентов с колоректальным раком, поскольку эти пациенты могут иметь повышенный риск тяжелой токсичности.

Лабораторные анализы

Пациентам, получающим лечение комбинацией лейковорин/5-фторурацил, следует проводить общий анализ крови с дифференциальным подсчетом и определением тромбоцитов перед каждым курсом лечения. В течение первых двух циклов общий анализ крови с дифференциальным подсчетом и определением тромбоцитов следует повторять еженедельно, а затем один раз в каждом цикле в период ожидаемого наинизшего уровня лейкоцитов. Электролитный и печеночные пробы необходимо проводить перед каждым лечением в течение первых трех циклов, а затем перед каждым последующим циклом. Модификацию дозы 5-фторурацила следует проводить (см. таблицу 1) в зависимости от наиболее тяжелой токсичности:

Таблица 1

Модификация дозы 5-фторурацила

Если токсичность не возникает, дозу 5-фторурацила можно увеличить на 10 %. Лечение следует отложить до тех пор, пока количество лейкоцитов не достигнет 4000/мм³, а тромбоцитов — 130000/мм³. Если показатели крови не достигают этих уровней в течение двух недель, лечение следует прекратить. Пациентов необходимо обследовать перед каждым курсом лечения, а при необходимости проводить соответствующее рентгенологическое обследование. Лечение следует прекратить, если имеются четкие признаки прогрессирования опухоли.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Адекватных исследований репродуктивной функции животных с лейковорином не проводилось.

Также неизвестно, может ли лейковорин нанести вред плоду при применении у беременных женщин или может ли он влиять на репродуктивную функцию. Лейковорин следует назначать беременным женщинам только в случае крайней необходимости.

Период кормления грудью

В настоящее время нет данных о том, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при применении лейковорина матерям, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Сведений о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами не имеется.

Способ применения и дозы

Распространенный колоректальный рак

Рекомендуется один из двух следующих режимов лечения:

1. Лейковорин вводят в дозе 200 мг/м² путем медленной внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут, после чего внутривенно вводят 5-фторурацил в дозе 370 мг/м².
2. Лейковорин вводят в дозе 20 мг/м² путем внутривенной инъекции, а затем внутривенно вводят 5-фторурацил в дозе 425 мг/м².

5-фторурацил и лейковорин следует вводить отдельно, чтобы избежать образования осадка.

Лечение повторяют ежедневно в течение пяти дней. Этот пятидневный курс лечения можно повторять с интервалом в 4 недели (28 дней) в течение 2 курсов, а затем повторять с интервалом в 4–5 недель (28–35 дней), при условии, что пациент полностью восстановился от токсических эффектов предыдущего курса лечения.

В последующих курсах лечения дозировку 5-фторурацила следует корректировать в зависимости от переносимости пациентом предыдущего курса. Суточную дозу 5-фторурацила необходимо уменьшить на 20 % для пациентов, у которых наблюдалась умеренная гематологическая или желудочно-кишечная токсичность во время предыдущего курса лечения, и на 30 % для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая токсичность (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов, у которых не наблюдалась токсичность во время предыдущего курса лечения, дозу 5-фторурацила можно увеличить на 10 %. Дозы лейковорина не корректируют с учетом токсичности.

Снижение токсичности при передозировке и интоксикации метотрексатом

Доза и схема применения кальция фолината напрямую зависят от дозы и способа применения метотрексата — от 12 до 15 г/м², вводимого внутривенно в течение 4 часов (схема применения кальция фолината устанавливается в соответствии с протоколом лечения метотрексатом).

В целом первую дозу кальция фолината 15 мг (примерно 10 мг/м²) следует вводить в течение 12–24 часов (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата.

Такую же дозу вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. При наличии желудочно-кишечной токсичности, тошноты или рвоты лейковорин следует вводить парентерально. Не вводить лейковорин интратекально.

Уровень креатинина и метотрексата в сыворотке крови необходимо определять не менее одного раза в день.

Введение лейковорина, гидратацию и подщелачивание мочи (pH 7,0 или выше) следует продолжать до тех пор, пока уровень метотрексата не станет ниже 5 × 10⁻⁶ М (0,05 микромоляр). У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно, разовьется обратимая почечная недостаточность. Помимо соответствующей терапии лейковорином, этим пациентам необходима постоянная гидратация и подщелачивание мочи, а также тщательный мониторинг состояния жидкости и электролитов до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится ниже 0,05 микромоля, а почечная недостаточность не исчезнет.

У некоторых пациентов после введения метотрексата могут наблюдаться нарушения выведения метотрексата или функции почек, которые являются значительными, но менее тяжелыми, чем нарушения, описанные в таблице выше. Эти нарушения могут быть связаны с выраженной клинической токсичностью, а могут и не быть. Если наблюдается значительная клиническая токсичность, спасательную терапию лейковорином следует продолжить еще на 24 часа (всего 14 доз в течение 84 часов) в последующих курсах терапии. Всегда следует пересматривать возможность приема пациентом других лекарственных средств, взаимодействующих с метотрексатом (например, препаратов, которые могут мешать выведению метотрексата или связыванию с сывороточным альбумином), когда наблюдаются лабораторные нарушения или клиническая токсичность.

Нарушение выведения метотрексата или непреднамеренная передозировка

Спасательную терапию лейковорином следует начинать как можно скорее после непреднамеренной передозировки и в течение 24 часов после введения метотрексата, если наблюдается задержка выведения (см. раздел «Особенности применения»). Лейковорин 10 мг/м² следует вводить в/м, в/в или перорально каждые 6 часов, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10⁻⁸ М. При наличии желудочно-кишечной токсичности, тошноты или рвоты лейковорин следует вводить парентерально. Не вводить лейковорин интратекально.

Уровень креатинина в сыворотке крови и метотрексата следует определять с интервалом в 24 часа. Если 24-часовой уровень креатинина в сыворотке крови увеличился на 50 % по сравнению с исходным уровнем или если 24-часовой уровень метотрексата превышает 5 × 10⁻⁶ М или 48-часовой уровень превышает 9 × 10⁻⁷ М, дозу лейковорина следует увеличить до 100 мг/м² внутривенно каждые 3 часа, пока уровень метотрексата не станет ниже 10⁻⁸ М.

Одновременно следует применять гидратацию (3 л/сутки) и подщелачивание мочи раствором бикарбоната натрия. Дозу бикарбоната необходимо корректировать для поддержания pH мочи на уровне 7,0 или выше.

Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты

Дозировка до 1 мг/сут. Нет доказательств того, что дозы свыше 1 мг/сут более эффективны, чем дозы 1 мг; кроме того, потеря фолатов с мочой становится приблизительно логарифмической, когда введенное количество превышает 1 мг.

Из-за содержания кальция в растворе лейковорина не следует вводить внутривенно более 160 мг лейковорина в минуту (16 мл раствора 10 мг/мл или 8 мл раствора 20 мг/мл в минуту).

Парентеральные лекарственные средства следует визуально проверять на наличие твердых частиц и изменения цвета перед введением, если это позволяют раствор и контейнер.

Лейковорин не следует смешивать в одной инфузии с 5-фторурацилом, поскольку это может привести к образованию осадка.

Дети

Кальция фолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

Избыточное количество кальция фолината может свести на нет результат химиотерапии антагонистами фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

После перорального и парентерального применения лейковорина сообщалось об аллергической сенсибилизации, включая анафилактоидные реакции и крапивницу. О случаях анафилактических реакций, включая шок, не сообщалось. Других побочных реакций, связанных с применением лейковорина, не отмечалось.

В таблице 2 обобщены значимые побочные реакции, возникшие у 316 пациентов, получавших комбинацию лейковорина / 5-фторурацила, по сравнению с 70 пациентами, получавшими только 5-фторурацил для лечения распространённого колоректального рака. Эти данные получены из крупного многоцентрового проспективного исследования Mayo/NCCTG, оценивавшего эффективность и безопасность комбинированного режима.

Таблица 2

Процент пациентов, получавших лечение лейковорином / фторурацилом при распространённом колоректальном раке

Высокая ДЛ = Лейковорин 200 мг/м2, низкая ДЛ = Лейковорин 20 мг/м2.

Любой = процент пациентов, сообщающих о токсичности любой степени тяжести.

Степень 3+ = процент пациентов, сообщающих о токсичности степени 3 и выше.

Дозу лейковорина следует скорректировать или продолжить терапию лейковорином в соответствии с нижеприведенными рекомендациями (см. таблицу 3).

Таблица 3

Рекомендации по дозировке и применению лейковорина

НЕ ВВОДИТЬ ЛЕЙКОВОРИН ИНТРАТЕКАЛЬНО

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 мл (50 мг), или 10 мл (100 мг), или 30 мл (300 мг) в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Венус Ремедис Лимитед /Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фейз-І (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия /

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявитель

Мили Хелскер Лимитед /Mili Healthcare Limited.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.