ЛЕТРОЗОЛ ДЖЕНЕФАРМ

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕТРОЗОЛ ДЖЕНЕФАРМ (LETROZOLE GENEPHARM)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния;

оболочка таблетки: диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172); макрогол 4000; оксид железа красный (Е 172); тальк; гипромеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы.

Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов), противоопухолевое средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли.
У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через
48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстронсульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше у многих пациенток концентрации эстрона и эстронсульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов поддерживалось на протяжении всего лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не зафиксировано. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было зафиксировано изменений концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было зафиксировано изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по площади под кривой «концентрация — время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания оцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченного летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играет лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче в течение 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Виртуальный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают ту равновесную концентрацию, которую можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после применения однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальным уровнем летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Также данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или нарушения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина
≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и периода полувыведения (t1/2) на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Следовательно, препарат Летрозол Дженефарм следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение метастатических форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственной), у которых произошел рецидив или прогрессирование заболевания после предыдущей терапии антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.

• Беременность, период грудного вскармливания.

• Репродуктивный возраст пациентки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, воздействующие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. По-видимому, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данный момент клинический опыт применения препарата Летрозол Дженефарм в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенами или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препарата Летрозол Дженефарм (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основе исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Летрозол Дженефарм, а также частота возникновения побочных реакций, не увеличивались, если данный лекарственный препарат применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (например, фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, часто применяемый в качестве сопутствующего препарата для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол Дженефарм и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные относительно применения препарата Летрозол Дженефарм для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам необходимо тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы от лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии гиперхолестеринемия была отмечена у 52,3 % пациентов, получавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, получавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) гиперхолестеринемия 3–4 степени наблюдалась у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 × ВГН), в 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) AUC и t1/2 летрозола примерно в два раза выше, чем у здоровых людей. Эти пациенты требуют более тщательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Летрозол Дженефарм является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе, а также у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения. При адъювантной терапии также следует рассмотреть возможность применения последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен на 3 года) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом Летрозол Дженефарм необходимо определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Препарат Летрозол Дженефарм следует применять только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия

Тендинит и разрыв сухожилия наблюдаются редко. Необходимо тщательно обследовать пациенток и принимать соответствующие меры (например, иммобилизация) при поражении сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препарата Летрозол Дженефарм на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, получавших препарат Летрозол Дженефарм в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, у которых оно отмечалось. У двух пациентов, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациентов из исследования из-за изменений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, был редким.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол Дженефарм с тамоксифеном, другими антиэстрогенами или содержащими эстрогены лекарственными средствами, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол Дженефарм не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летрозол Дженефарм следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются пострегистрационные сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали препарат Летрозол Дженефарм.

С учетом сообщений о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Летрозол Дженефарм, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность

На основании опыта применения препарата у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (расщепление губ, промежуточные наружные половые органы), известно, что препарат Летрозол Дженефарм может вызывать врожденные пороки развития при его применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол Дженефарм противопоказан к применению во время беременности.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя.

Препарат Летрозол Дженефарм противопоказан к применению во время лактации.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Летрозол Дженефарм на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летрозола Дженефарм составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол Дженефарм должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. Пациенткам с метастазами терапию препаратом Летрозол Дженефарм следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассматривать возможность применения последовательной схемы терапии (лечение летрозолом в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении терапию препаратом Летрозол Дженефарм следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Летрозол Дженефарм и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Дети. Препарат не применяется для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения препарата Летрозол Дженефарм у детей и подростков в возрасте до 17 лет не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. У пациенток с поражением печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные у пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени ограничены. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летрозол Дженефарм принимать перорально независимо от приема пищи.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не применяется детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозолом.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности

Частоту побочных реакций для препарата Летрозол Дженефарм в основном определяли на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Побочные реакции наблюдались почти у 1/3 пациенток, получавших препарат Летрозол Дженефарм при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы получали как летрозол, так и тамоксифен, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (летрозол и плацебо, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев). В целом наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабую или умеренно выраженную тяжесть и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным побочным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Летрозол Дженефарм, относятся такие состояния со стороны костно-мышечной системы, как остеопороз и/или переломы костей, а также состояния со стороны сердечно-сосудистой системы (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические события). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство побочных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих побочных реакций приведены в таблице 1.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения, при этом сначала перечисляются наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто – (≥ 1/10); часто – (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко – (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

(1) Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых побочных реакциях сообщалось с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратом Летрозол по сравнению с монотерапией тамоксифеном: побочные реакции, частота которых существенно различалась

Примечание. «Во время лечения» включает 30 дней после применения последней дозы. «В любое время» включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная терапия в сравнении с монотерапией препарата Летрозол Дженефарм: побочные реакции, частота которых существенно отличалась

* Существенно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Летрозол Дженефарм.

** Существенно больше, чем в группе монотерапии препаратом Летрозол Дженефарм.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о следующих побочных реакциях препарата Летрозол Дженефарм и тамоксифена соответственно (при медиане продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения / транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщалось о следующих побочных реакциях для препарата Летрозол Дженефарм (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Побочные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные о безопасности в отношении опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток в группе лечения препаратом Летрозол Дженефарм (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Летрозол Дженефарм по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска при применении препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через систему фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Дженефарм С.А., Греция.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18-й км шоссе Марафон, Паллини Аттика, 15351, Греция.